406 Kapitel 16 · Sichelzellretinopathie

Die Sichelzellerkrankung ist eine Hämoglobinopathie, die durch eine heriditäre Mutation der ß-Kette des Hämoglobins verursacht wird. Patienten bilden abnormes Hämoglobin S, das die Erythrozyten steifer werden lässt und eine Sichelbildung als Reaktion auf eine Hypoxie verursacht. Patienten, die homozygot für das HbS sind, haben eine HbSS-Erkrankung mit der schlechtesten Prognose bezüglich der allgemeinen Gesundheit. Heterozygote Patienten für Hämoglobin C haben eine HbSC, heterozygote für HbS mit einem normalen HbA sind als HbAS Merkmalsträger

Die Sichelzellerkrankung kann mit anderen Anomalitäten in der Synthese der α-Ketten von Hämoglobin verbunden sein, die sich in der sogenannten Thalassämie äußert.

Das Hauptmerkmal der Sichelzellerkrankung ist die Vasookklusion, primär durch abnorme Erythrozyen, aber auch durch sekundäre Veränderungen des Endothels und der Leukozyten.

16.1Einleitung

Sichelzellhämoglobinopathien teilen als gemeinsames Charakteristikum eine abnorme Globinkette, die zu einer Sichelbildung von Erythrozyten mit folgender Obstuktion der Mikrozirkulation führt. Die klinischen Manifestationen der Sichelzellanämie umfassen eine chronische Hämolyse, eine erhöhte Infektionsanfälligkeit und rezidivierende vasookklusive Ereignisse, die schließlich zu einem ischämischen Organschaden, einer verminderten Lebensqualität und frühem Tod der Patienten führen.

Die Vasookklusion durch Sichelzellen betrifft jedes Gefäßsystem des Auges. Die retinale Funktion ist am stärksten betroffen, ist sie doch am anfälligsten einer Sauerstoffdeprivation gegenüber. Bereits eine temporäre Vasookklusion, die länger anhält als 1,5 bis 2 Stunden, kann eine permanente Infarzierung der Netzhaut bedeuten.

Die Hauptpathologie sind dabei vasookklusive Ver- 16 änderungen. Die klinischen Folgeerscheinungen werden in Analogie zur diabetischen Retinopathie in nicht-pro- liferative und proliferative Stadien der Retinopathie ein-

geteilt.

Schätzungen der Prävalenz einer Erblindung durch die Sichelzellretinopathie basieren auf Querschnittsuntersuchungen, die über die Prävalenz, jedoch nicht die Inzidenz von Erblindungen berichten. Ursachen der Erblindung reichen von einer Optikusatrophie als Folge der Sichelzellerkrankung zu einer kortikalen Blindheit als Folge eines schweren zirkulatorischen Schocks. Die Hauptursachen für einen schweren Visusverlust bleiben jedoch die Glaskörperblutung, die traktive Netzhautablösung und epiretinale Membranen sowie Vorderabschnittsischämien, die zusammen 82% der Blindheit ausmachen. Der schwere Visusverlust ist in der Regel auf HbSC-Pati-

enten als Folge einer proliferativen Sichelzellretinopathie beschränkt. Die geschätzte Prävalenz bei der HbSC für einen Visusverluste auf Fingerzählen oder weniger auf einem Auge beträgt 9,5%, auf Handbewegungen oder weniger 7,4%. Eine bilaterale Blindheit ist selten und gleichmäßig verteilt zwischen HbSS (kortikale Blindheit, Optikusatrophie) und HbSC (PSR).

16.2Pathogenese der Sichelzellretinopathie

Eine Punktmutation im β-Globin-Gen führt zur Synthese von HbS, welches in Abwesenheit von Sauerstoff zur Ausbildung von sichelförmigen Erythrozyten führt.

▬Komplikationen der Sichelzellerkrankung sind eine Folge der vasookklusiven Erkrankung

▬Dicht gepackte rote Blutzellen werden gefolgt von Plättchenthromben, Fibrin und Leukozytenansammlungen.

▬Die Vorgänge sind denen der diabetischen Retinopathie ähnlich: es kommt es zu einer Aktivierung von Endothelzellen und einer folgenden Expression von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin und P-Selectin.

▬Beteiligung inflammatorischer Zytokine (TNFa, Il1-ß).

▬»Black sunbursts« repräsentieren hyperplastisches retinales Pigmentepithel (RPE).

▬VEGF und PEDF sind bei proliferativen Formen beteiligt.

16.2.1Normales Hämoglobin und Sichelhämoglobin

Das wichtigste Protein roter Blutzellen ist Hämoglobin, das aus 4 Globinketten, jede um ein Hämmolekül geformt, besteht. Hämoglobin überträgt Sauerstoff aus der Lunge ins Gewebe und CO2 aus den Geweben in die Lunge. Die Hauptform des Hämoglobins beim Erwachsenen ist HbA (±97%), das aus je zwei α- und zwei β-Globinketten besteht (α2β2). Andere Hämoglobine sind HbA2 (2 bis 3,5%; α2δ2) und HbF (<2%; α2γ2). Während der intrauterinen Entwicklung werden verschiedene Globine synthetisiert (α, β, γ, δ, ε und ζ), wobei der prädominante Hämoglobintyp während des fetalen Lebens HbF ist. In den ersten 12 Wochen nach der Geburt vermindert sich HbF% schnell und HbA und HbA2 spielen die Hauptrolle.

Das Gen für β-Globin liegt auf 11p15.5. Eine einzelne Punktmutation im 6. Kodon führt zur Substitution

16.2 · Pathogenese der Sichelzellretinopathie

von Glutaminsäure gegen Valin und resultiert in einem abnormen Globin βS. Dies resultiert in der Bildung von Sichelhämoglobin oder HbS (α2βS2). Bei Deoxygenierung führt βS zu hydrophoben Interaktionen mit angrenzenden βS-Globinen, was zur Polymerisation von HbS führt. Als Folge bekommen die normalerweise formbaren Erythrozyten eine rigide, sichelförmige Kurvatur mit einem folgenden Membranschaden der Erythrozyten und einer Hämolyse.

Die Vererbung von zwei βS-Genen führt zu einer homozygoten Sichelzellerkrankung der HbSS. Andere Genotypen, die zu einer Sichelzellretinopathie führen, sind heterozygote Patienten, bei denen das βS-Gen zusammen mit abnormen ß-Genen oder mit Mutationen assoziiert ist, die mit einer reduzierten Synthese von β-Globingenen (β-Thalassämie) verbunden sind. Bei der HbC führt die Mutation des β-Gen zu einer Substitution von Glutaminsäure durch Lysin. Die HbCS ist die häufigste heterozygote Form gefolgt von der HbS-β-Thalassämie. Patienten, die nur eine βS-Mutation haben, sind Merkmalsträger (HbAS), die gewöhnlich asymptomatisch bleiben. Die Erkrankung ist rezessiv im Hinblick auf die klinischen Manifestationen, jedoch ist die Ausbildung von Sichelzellen dominant. Sie ist in desoxigeniertem Blut von Individuen mit HbAS nachzuweisen.

Der Überlebensvorteil von Merkmalsträgern der Sichelzellerkrankung im Hinblick auf Infektionen mit Plasmodium falciparum kann den Zusammenhang zwischen Malariaverteilung und lokaler Ausbreitung des Sichelzellgenes erklären, wie auch die balancierten Polymorphismen des βS Gens in der afrikanischen Population. In einigen Teilen Afrikas sind 45% der Bevölkerung heterozygot für das βS-Gen. Das βS-Gen kommt ebenfalls in der Karibik, dem mediterranen Bereich, in Saudi Arabien und Teilen Indiens vor.

16.2.2 Ursachen der HbS-Polymerisation

Das pathophysiologische Kennzeichen der Sichelzellerkrankung ist die intrazelluläre Polymerisation von HbS unter hypoxischen Bedingungen. Ein Abfall des pH (der die Affinität von Hämoglobin für Sauerstoff reduziert) verstärkt die HbS-Polymerisation ebenso wie ein Anstieg der Temperatur. Mit steigender Konzentration von HbS in den Erythrozyten nimmt die Polymerisation zu ( Abb. 16.1).

Ein wichtiger weiterer Einflussfaktor ist die Anwesenheit von HbF oder HbA2, die die HbS-Polymerisation stärker beeinträchtigen als HbC und HbA. HbSS-Patien- ten haben kein HbA-, jedoch eine HbS-Anteil von über 85%, einen normalen prozentualen Anteil an HbA2 und einen erhöhten Anteil HbF. Patienten mit HbAS haben

Abb. 16.1 Blutausstrich eines 20-jährigen HbSS-Patienten, der gesichelte Erythrozyten mit der Natriumbisulfitmethode zeigt. (Aus van Meurs et al. 2007)

einen HbS-Anteil von etwa 40%. Bei HbSC-Patienten liegt der HbS-Anteil 10-15% höher und die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) ist durch den HbC induzierten Kalium und Wasserverlust der Erythrozyten erhöht. Dies erklärt, warum Patienten mit HbSC schwer betroffen sein können.

Klinische Korrelationen wurden in Jamaika von Serjeant und Mitarbeitern erarbeitet. Bei 261 HbSS-Patien- ten, von denen 29 eine PSR entwickelten, zeigten Hayes, dass die retinalen Gefäßverschlüsse eng mit einer niedrigen Konzentration des Gesamthämoglobins und des fetalen Hämoglobins sowie vermehrten Retikulozyten vergesellschaftet waren. Eine Korrelation zu den klinischen Parametern wie Daktylitis, Pneumonie, Sichelzellkrisen, Gastroenteritis bestand nicht. Bei HbSC-Patienten mit PSR ist das mittlere zelluläre Hämoglobin signifikant erhöht, HbF erniedrigt. Die Viskosität und die Erythrozytenfiltration hingegen unterscheiden sich nicht zwischen Patienten mit oder ohne PSR. HbSS-Patienten mit PSR zeigten einen höheren Hb und ein niedrigeres HbF bei Männern, sowie eine höhere mittlere Hämoglobinkonzentration bei Frauen.

Faktoren, die die Sichelbildung innerhalb der Zelle

erhöhen, sind die mittlere Hämoglobinkonzentration und ein niedriger HbF. Eine insgesamt erhöhte Anzahl an Erythrozyten wie bei der HbSC führt häufiger zur PSR.

16.2.3 Kombinationen mit Thalassämie

Die Kombination von HbS und β0-Thalassämie (keine β-Globinsynthese durch das betroffene Thalassämieal-

lel), zeigt eine normale β-Globinproduktion und kein HbA. Diese Patienten zeigen einen HbS-Anteil, der vergleichbar ist mit dem von HbSS-Patienten (>85%). Die Vererbung von HbS mit β+-Thalassämie (reduzierte β-Globinsynthese durch das betroffene Thalassämieallel) führt zu variablen Anteilen von HbA (1-25%) und damit auch einem variablen Anteil von HbS. Kombinationen von HbSS mit einer α-Thalassämie führt zu einer geringen Erhöhnung von HbA2 einhergehend mit einer Reduktion von HbS. Bei Patienten mit einer HbS- β-Thalassämie und einer HbSS mit einer α-Thalassämie sind das mittlere korpuskuläre Volumen und das mittlere korpuskuläre Hämoglobin reduziert, wodurch sich die HbS-Polymerisationsrate im Vergleich zu den HbSS-Pa- tienten reduziert.

16.2.4 Pathogenese der Vasookklusion

Die Vasookklusion verursacht den Hauptteil des klinischen Bildes der Sichelzellerkrankung. Bei der Freisetzung von Sauerstoff ins Gewebe polymerisiert das Sichelzellhämoglobin und führt zu einer Verformung der Zellen.

Bei Reoxygenierung »entsicheln die Zellen« wieder, sind jedoch zur Regeneration mit zunehmenden Sichelzyklen immer weniger in der Lage und bilden schließlich irreversibel gesichelte Erythrozyten. Dies geschieht in der Regel nicht in der Mikrozirkulation. Die Anzahl der irreversibel gesichelten Zellen steht nur in Zusammenhang mit der hämolytischen Komponente der Erkrankung.

Interessanterweise trägt auch die Re-Perfusion der ischämischen Bereiche zum Gewebsschaden bei.

Eine Dichte-Separation von Sichel-Erythrozyten zeigt dass diese Zellen eine heterogene Population von Erythrozyten sind, die von dichten irreversibel »gesichelten« Zellen zu weniger dichten, jungen Retikulozyten reicht. Auch

16 wenn die dichten gesichtelten Zellen mit den vasookklusiven Ereignissen der Sichelzellretinopathie in Verbindung gebracht werden, zeigt sich zunehmend, dass die Pathophysiologie der Gefäßokklusion mehr als nur eine simple mechanische Obstuktion ist. Neben den Erythrozyten finden sich Fibrin und Plättchenthromben und Leukozyten. Die Leukozyten und die wenig dichten Retikulozyten exprimieren Adhäsionsmoleküle, die eine abnorme Adhäsion an das Gefäßendothel vermitteln. Retikulozyten exprimieren Integrin α4β1 (VLA-4), das Zellen erlaubt über »vascular cell adhesion molecule-1« (VCAM-1) an aktivierte Endothelzellen zu binden. Sichel-Retikulozyten exprimieren darüber hinaus CD36 und »intracellular adhesion molecule-1« (ICAM-1), VCAM-1, E-Selectin und P-Selectin. Im Netzhautgewebe von Sichelzellpatienten findet sich eine erhöhte Anzahl an neurophilen Granu-

lozyten (PMNs), passend zum Anstieg in ICAM-1 und P-Selectin, die für ein Rollen der Neutrophilen und später deren fester Adhäsion an das Endothel verantwortlich sind. Sichelzellretikulozyten und Leukozyten verursachen durch ihre Adhärenz an das Gefäßendothel eine mikrovaskuläre Stase, die wiederum die Transitzeit der roten Blutkörperchen erhöht und damit deren weitere Polymerisierung von Hämoglobin S fördert.

Die dicht gepackten irreversibel gesichelten Zellen adhärieren auf Grund ihrer fehlenden Adhäsionsmoleküle und der auf Grund der Rigidität fehlenden Kontaktflächen nicht gut an Endothelzellen, können aber ein Gefäß, in dem Retikulozyten und Leukozyten adhärieren, verschließen.

Andere Untersuchungen haben die Rolle von inflammatorischen Zytokinen untersucht wie »tumor-ne- crosis factor α« (TNFα) und Interleukin-1-β (IL1-ß), die über eine Aktivierung von Neutrophilen und Adhäsionsmolekülen die Adhäsion an das Gefäßendothel verstärken. Diese Zytokine werden z.B. unter Gewebshypoxie verstärkt freigesetzt. Andere Untersucher haben ein Ungleichgewicht im fibrinolytischen System mit einer verstärkten Ablagerung von Fibrin und gestiegenen Thrombinaktivität als Ursache für die Gefäßokklusion untersucht. Die Zytokinaktivierung des Gefäßendothels spielt wohl die kritische Rolle in der Gefäßadhäsion und der Initiierung der Gerinnungskaskade. Auch der Hämatokrit spielt eine Rolle in der Gefäßokklusion über eine Beeinflussung der Blutviskosität.

Dies könnte eine Erklärung für die unterschiedlichen systemischen Manifestationen der verschiedenen Sichelhämoglobinopathien sein. HbSCund HbSThalPatienten haben einen substantiell höheren Hämatokrit als HbSS-Patienten und damit eine höhere Viskosität mit einer stärkeren Vasookklusion. Auch wenn HbSS-Pati- enten eine größere Anzahl an zirkulierenden gesichelten Erythrozyten haben, kann sie ihr insgesamt niedrigerer Hämatokrit von der Vasookklusion kleinerer Gefäße der Netzhaut bewahren.

Die sehr dichten HbSS-Erythrozyten werden sehr leicht in den retinalen Kapillaren und präkapillären Arteriolen unter hypoxischen Bedingungen gefangen, während die HbSC-Zellen, die eine normale oder hohe Dichte haben, eine nur geringe Retention in den retinalen Kapillaren aufweisen – unabhängig von der Sauerstoffkonzentration. Die Retention von HbSC-Zellen erfolgt nach Stimulation des Gefäßendothels mit dem Zytokin TNFα. Vielleicht ist die Vasookklusion bei der HbSCErkrankung stärker von extraerythrozytären Faktoren abhängig, von einer Aktivierung des Endothels, und einer Expression von Adhäsionsmolekülen.

Eine alternative Theorie besagt, dass die Gefäßokklusionen bei der HbSS-Erkrankung so vollständig sind, dass