Photodynamische Therapie in der Augenheilkunde

Therapeutische Anwendungen der PDT

Trotz zahlreicher Fortschritte in der Diagnostik und Therapie gibt es Erkrankungen, für die keine guten Therapiekonzepte bestehen, insbesondere da sie selten auftreten. Aufgrund von Ähnlichkeiten in der Pathogenese lassen sich jedoch Behandlungskonzepte von häufigen auf seltene Erkrankungen übertragen. Dies gilt auch für Netzhauterkrankungen, die mit choroidalen Neovaskularisationen einhergehen oder vasoproliferative Tumoren der Netzhaut und Aderhaut. Eine Therapiemöglichkeit ist die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin. Damit lassen sich sowohl destruktiv und invasiv wachsende neovaskuläre Gefäße als auch Tumorgefäße symptomatisch behandeln.

Behandlungsprinzip

Die pathologischen Gefäße sind die therapeutische Zielstruktur der PDT. Das Prinzip der Behandlung besteht in der Inaktivierung von Neovaskularisa-

tionen und Tumorgefäßen, um damit das Gefäßwachstum und die Extravasation von Flüssigkeit in die Netzhaut zu verhindern.

Die photodynamische Therapie (PDT) wurde ursprünglich entwickelt zur Therapie von Tumoren. Die PDT ist seit 9 Jahren in der Augenheilkunde etabliert. Sie wurde 1999 in der Schweiz und 2000 in USA, Kanada und Europa zugelassen. Der intravenös applizierte, lichtaktivierbare Farbstoff reichert sich in den pathologischen Gefäßen an. Nach Bestrahlung mit einem Laser bestimmter Wellenlänge kommt es in dem bestrahlten Areal zu einem umschriebenen Gefäßschaden mit Inaktivierung der pathologisch durchlässigen Gefäße.

Zugelassene Indikationen der PDT

Die PDT mit Verteporfin ist in Deutschland zugelassen für altersbezogene Makuladegeneration mit klassischer oder überwiegend klassischer subfovealer Neovaskularisation und sekundäre choroidale Neovaskularisation bei pathologischer Myopie. Die PDT kann aber auch außerhalb der zugelassenen

Indikationen angewandt werden, z.B. bei anderen 1 neovaskulären Erkrankungen der Netzhaut und

Aderhaut.

Wirkungsweise der PDT mit Verteporfin

Für die PDT in der Augenheilkunde wird der Photosensibilisator Verteporfin (Visudyne®, Novartis Ophthalmics, Nürnberg) verwandt. Verteporfin ist ein photosensibilierender Farbstoff der zweiten Generation und das erste Medikament, das in der Augenheilkunde die Zulassung für die Behandlung der neovaskulären AMD und später für die pathologische Myopie erhalten. Verteporfin ist ein Benzoporphyrinderivat in Form eines lyophilisierten Moleküls. Es ist ein sehr potenter Photosensibilisator. Es akkumuliert abhängig von der Konzentration an Lipoproteinen in Gefäßendothelzellen [6]. Die maximale Absorption liegt bei einer langen Wellenlänge, so dass der Laser Blut und Flüssigkeit gut durchdringen kann. Verteporfin besitzt eine Plasmahalbwertszeit von 4–7 Stunden und wird innerhalb von 24–48 Stunden über die Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden. Nach der Infusion bildet Verteporfin Komplexe mit Low-density-Lipoproteinen (LDL) [6]. Es wird im Plasma zu 90% durch LDL transportiert und reichert sich selektiv in neovaskulären Geweben an, die reich an LDL-Rezeptoren sind, da sie schnell proliferierende Zellen besitzen. Durch die Bestrahlung kommt es zur Bildung von hochreaktiven freien Radikalen und Singulettsauerstoff. Diese reagieren mit den Proteinen und Lipiden in der Zellmembran und durch Oxidation kommt es zur Schädigung der Endothelzellmembran [7].

Mit der PDT wird gezielt das Gefäßendothel der neovaskulären Membran durch eine phototoxische Reaktion geschädigt. Es kommt durch eine Entzündungsreaktion zur Endothelzellschwellung, Okklusion der choroidalen Neovaskularisation und zu einer Aufhebung oder Reduzierung der pathologischen Gefäßleckage. Die PDT führt also zu einer Inaktivierung der neovaskulären Membran [7]. Teilweise kommt es zu einer Thrombosierung in den Gefäßkanälen. Die darüber liegende Netzhautund die größeren Aderhautgefäße werden nicht geschädigt. Reparaturmechanismen an den

neovaskulären Gefäßen führen zu einer Stabilisierung der Barrierefunktion und damit zu einer Rückbildung der Leckage. Auch das umliegende retinale Gewebe wird nicht geschädigt. Normale Netzhautgefäße haben eine intakte Blut-Netzhaut- Schranke und unterliegen daher keinem phototoxischen Effekt. Der große Vorteil der PDT im Vergleich zu einem thermischen Laser liegt darin, dass es zu einer selektiven Photothrombose in neovaskulären Gefäßen kommt, ohne dass die neurosensorische Netzhaut geschädigt wird [2–5, 7].

Durchführung der PDT

Die PDT stellt ein zweistufiges Behandlungsverfahren dar. Zuerst wird ein photosensibilisierender Farbstoff injiziert und in einem zweiten Schritt der Farbstoff mit einem Laser aktiviert. Der Farbstoff reichert sich selektiv im neovaskulären Gewebe an. Dadurch kann vermieden werden, dass gesundes Gewebe geschädigt wird. Der Farbstoff oder der Laser allein haben keinen therapeutischen Effekt. Das Verfahren ist nur wirksam in Kombination von Farbstoff und nichtthermischem Laser.

Vor der Indikationsstellung zur PDT muss eine Fluoreszeinangiographie durchgeführt werden (s. folgende Übersicht). Diese dient sowohl zur genauen Sicherung der Diagnose, aber auch zur Festlegung des größten linearen Durchmessers der Läsion und damit auch des Durchmessers des Laserspots. Man muss bei der Interpretation der Fluoreszeinangiographie vor allem auch auf okkulte Teile der Läsion achten und begleitende Blutungen sollten in das Läsionsareal eingerechnet werden.

Voraussetzungen für die PDT-Anwendung

▬PDT-Ermächtigung

▬Fluoreszeinangiographie

▬Spezieller PDT-Dioden-Laser

▬Ausführliche Patientenaufklärung

▬Regelmäßige Nachkokontrollen

Verteporfin ist als Trockenpulver in einer Ampullenflasche erhältlich. Es muss vor Lichtexposition geschützt werden, da Licht den Farbstoff aktiviert.

Zunächst wird in einer Dosis von 6 mg/m2 Körperoberfläche der photosensibilisierende Farbstoff Verteporfin in eine Kubitalvene innerhalb von 10 Minuten (3 ml/Minute) verabreicht ( Abb. 1.1) [8]. Visudyne wird dazu in einer Infusionslösung (Aqua ad Injektabile) aufgelöst, die entsprechende, vorher berechnete Menge aus der Ampulle entnommen und mit 5% Dextrose-Injektionslösung auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt. Dies darf nicht in direktem hellem Licht erfolgen, da sonst der Farbstoff sofort aktiviert werden würde. Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden. Die Lösung darf nicht mit Haut oder Augen äußerlich in Berührung kommen (zum Anrichten Handschuhe tragen). Sollte dies versehentlich geschehen, muss der Farbstoff sofort mit einem feuchten Tuch abgewischt werden.

15 Minuten nach Beginn der Infusion hat sich Visudyne in der neovaskulären Membran angereichert. Daraufhin wird mit einem Laser der Wellenlänge 689 nm (nicht thermisches rotes Licht) unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases das vorher festgelegte Areal bestrahlt. Der Vergrößerungsfaktor des Kontaktglases, das zur PDT-Be- handlung benützt wird, muss am Gerät eingestellt werden, um eine Überoder Unterdosierung der Bestrahlung zu vermeiden. Der Laserspot wird bei der Behandlung der AMD im Durchmesser 1000 μm größer gewählt als der größte lineare Durchmesser der Läsion ( Abb. 1.2) [8], um si-

cherzustellen, dass die gesamte Läsion ausreichend behandelt wird. Es muss ein nasaler Abstand zur Papille von 200 μm eingehalten werden, um eine ischämische Optikoneuropathie als mögliche Nebenwirkung zu verhindern. Der Laser besitzt einen Helium-Neon-Zielstrahl in der gleichen Größe wie der therapeutische Laserstrahl. Die Laserexposition beträgt 83 Sekunden, die Lichtdosis 50 J/ cm2 mit einer Leistung von 600 mW/cm2 (s. Übersicht). Dies führt zu einer Endothelzellschädigung und Thrombose in den Neovaskularisationsmembranen ( Abb. 1.3).

Abb. 1.2. 15 Minuten nach Beginn der Infusion wird mit einem Diodenlaser der Wellenlänge 689 nm der Farbstoff nichtthermisch aktiviert

Abb. 1.1. Verteporfin wird mit einer Dauer von 10 Minuten in eine Armvene infundiert

Abb. 1.3. Es kommt zu einer Thrombose in den neovaskulären Gefäßen und zur Gefäßobliteration

1Technische Daten der Photodynamischen Therapie (PDT) nach der TAPund VIPStudie [8, 10]

▬Verteporfin (Visudyne®), Dosierung 6 mg/m2 Körperoberfläche

▬Infusionsdauer 10 Minuten, Bestrahlung 15 Minuten nach Beginn der Infusion

▬Absorptionsmaximum 689 nm

▬Applikationszeit 83 Sekunden

▬Lichtdosis 50 J/cm2

▬Lichtintensität 600 mW/cm2

▬Laserspotgröße: 1000 μm im Durchmesser größer als größter linearer Duchmesser der Läsion

Nach der PDT sollte der Patient für etwa 48 Stunden eine spezielle Lichtschutzbrille tragen und direkte Sonnenexposition vermeiden, da die Photosensibilität bis zu 48 Stunden anhält. Daher sollte der Patient auch 48 Stunden lang nach einer PDT nicht ophthalmologisch nachuntersucht werden. Der Patient bekommt ein spezielles PDT-Arm- band, das die Daten zur Behandlung enthält, falls ein Notfall auftreten sollte.

Kontraindikationen und Komplikationen

Kontraindikationen für die PDT sind Porphyrie, schwere Leberfunktionsstörung oder eine Allergie gegen Verteporfin.

Seltene Komplikationen sind Blutungen, Sehstörungen, Visusverlust oder bei 2% der Patienten Rückenschmerzen während der Infusion, die nach Ende der Infusion nur noch wenige Minuten anhalten.

Die korrekte Lage der Infusionsnadel ist sorgfältig zu überprüfen, da eine Verteporfin-Extravasation zu starken Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen und eventuell Nekrosen führen kann. Bei Extravasation muss die Infusion sofort gestoppt werden.

Modifikationen der PDT

Die PDT ist eine sichere und effektive Behandlungsmethode bei verschiedenen Augenerkran-

kungen, die mit Netzhautödem infolge von neovaskulären Gefäßen und vasoproliferativen oder malignen Tumoren des Auges einhergehen. So konnte nachgewiesen werden, dass es durch den selektiven Gefäßverschluss nach PDT zu einer Resorption von Flüssigkeit und einer Gefäßthrombose in vasoproliferativen und neovaskulärem Gewebe kam. Dieser vasookklusive Mechanismus ist die Rationale für die Anwendung der PDT bei anderen Indikationen als der AMD.

Derzeit wird die PDT in der Regel auch bei anderen Netzhauterkrankungen nach den Parametern durchgeführt, die in der TAPund VIPStudie zur AMD bzw. zu pathologischer Myopie [1, 8–10] angegeben sind. Für die Behandlung von Neovaskularisationen in Folge anderer Erkrankungen werden diese Parameter jedoch manchmal modifiziert. Die Modifikation der technischen Parameter sollte aber gut überlegt sein und es sollte möglichst nur ein Parameter verändert werden (z. B. halbe Dosis von 3 mg/m2). Der maximale Durchmesser des Laserspots beträgt 7300 μm. Bei größeren Läsionen wird manchmal ein sog. Paintbrush-Verfahren angewandt. Dabei bewegt man den Laserstrahl während der Behandlung über die gesamte Läsion hin und her. In der Regel genügt es jedoch bei vielen Erkrankungen, den am meisten betroffenen Teil der Läsion und insbesondere subfoveal gelegene Anteile zu behandeln. Müssen beide Augen behandelt werden, so kann das zweite Auge sofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge ebenfalls für 83 Sekunden bestrahlt werden. Dies sollte jedoch nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion erfolgen. Die Patienten sollten alle 3 Monate nachkontrolliert und die Behandlung dann gegebenenfalls wiederholt werden.

Phase-III-Studien in AMD und pathologischer Myopie

In zwei klinischen Phase-III-Studien wurden insgesamt 609 Patienten mit der klassischen Form der subfovealen CNV bei AMD behandelt.

Die 2-Jahres-Ergebnisse zeigten bei Patienten mit klassischer oder überwiegend klassischer CNV subfovealer mit einem Ausgangsvisus von