Chirurgische Therapie

Kernaussagen

▬Der Begriff »Makulaplastik« ist eine Zukunftsvision.

▬Chirurgische Therapie bedeutet bisher den autologen Ersatz erkrankten durch funktionierendes retinales Pigmentepithel samt Aderhaut.

▬Die Makulatranslokation und die Relokation des freien Pigmentepithel-Aderhaut-Transplantat werden aktuell nebeneinander praktiziert.

nalen Pigmentepithels und der Aderhaut bedeuten. Der allerdings ist Voraussetzung, um den Funktionszustand der Makula zumindest zu erhalten. Ohne Pigmentepithel ist der Abbau des Makulagewebes nicht aufzuhalten. Dies ist als Ergebnis des »Submacular Surgery Trial« [4] allgemein akzeptiert. Im »Submacular Surgery Trial« hatte man lediglich chorioidale Neovaskularisationen unter der Makula extrahiert. Eine Visusverbesserung oder wenigstens ein Aufhalten des Sehverfalls gelang nicht. Im Grun-

18.1Makulaplastik

Der Begriff »Makulaplastik« geht auf Del Priore [1] zurück. »Makulaplastik« signalisiert einen Wiederaufbau der atrophischen Makula. Tatsächlich befinden sich 9/10 der in Deutschland von altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) Betroffenen im Endstadium der Erkrankung (450.000 Patienten) [2]. Das bedeutet, die Makula, und hier insbesondere die Photorezeptoren, sind atrophiert. Da Netzhautgewebe – wie das gesamte Zentralnervensystem – nicht regeneriert, bedarf die Wiederherstellung der Makulafunktion des Ersatzes nicht nur des retinalen Pigmentepithels (RPE), sondern insbesondere auch der Photorezeptoren. Allerdings sind bisherige Versuche mit fetalen homologen Netzhautvolltransplantaten daran gescheitert, dass die Nervenzellen keine Synapsen mit der Spenderhornhaut ausbilden und im subretinalen Raum allmählich atrophieren. Stammzellen wiederum entwickeln sich unter der atrophierten Makula nicht zu Photorezeptoren. Deshalb bemüht man sich aktuell, Stammzellen bereits in vitro zu mehr oder weniger reifen Photorezeptoren heranzuzüchten, und erst in dem differenzierten Stadium in den subretinalen Raum zu verbringen. Auf diese Weise sollen sie ihre Differenzierung beibehalten, überleben und mit dem ortsständigen atrophierten Gewebe Synapsen ausbilden. Eine erste erfolg-

18 reiche Photorezeptorentransplantation ist im Tierversuch geglückt [3]. Allerdings war die aufnehmende Netzhaut nicht degeneriert und selber noch unreif.

Bis es gelingt, eine atrophierte Makula neuronal wieder aufzubauen, sind wir darauf angewiesen, im Frühstadium der Erkrankung zu operieren. »Makulaplastik« kann deshalb aktuell nur den Ersatz des erkrankten reti-

18.2Makulatranslokation

Unter Makulatranslokation versteht man die Verlagerung der Makula auf weniger erkranktes RPE. Dazu muss die gesamte Netzhaut vom Pigmentepithel abgehoben und von der Ora serrata abgetrennt werden. Durch Drehung um den Sehnervenkopf gewinnt man gerade so viel Bewegungsfreiheit, dass man die Makula etwa in die ehemalige Position der temporalen Gefäßstraßen verlagern kann [5]. Die räumliche Ordnung der Retina (Retinotopik) bleibt nach der Verlagerung unverändert bestehen. Der Patient sieht folglich ein höhenversetztes, gekipptes und mehr oder weniger torquiertes Bild der Umwelt.

Der Netzhautchirurg ist im Rahmen der Chirurgie der proliferativen Vitreoretinopathie (PVR) vertraut mit vollständigen Netzhautablösungen und deren Behandlung mittels u. a. 360°-Retinotomie. Er kennt auch den Leidensdruck der Patienten mit Doppelbildwahrnehmung, wenn es nicht gelingt, die Makula exakt auf den ursprünglichen Ort wieder anzulegen. Umso erstaunter reagierte die Fachwelt, als Robert Machemer 1998 vorschlug, die Makula absichtlich zu verlagern, um dem erkrankten RPE-Areal auszuweichen [6]. Der Lohn war, dass es erstmals gelang, die Degeneration der Makula aufzuhalten, in besonderen Fällen (submakuläre Blutungen) sogar eine Sehverbesserung zu erzielen. Es gibt inzwischen Verläufe mit stabilem Lesevisus über mehr als 10 Jahre!

Neu dazulernen mussten die Netzhautchirurgen, wie man Netzhaut möglichst atraumatisch ablöst (Dunkeladaptation, Kalziumdepletion, submakuläre BSS-Injek- tion). Nur wenige Netzhautchirurgen (in Europa mehr als in den USA) nahmen die Mühsal auf sich und entwickelten die Operationstechnik weiter. Sie kombinieren die Verlagerung der Makula mit Ansatzverlagerung der

18.3 · Einzelzellsuspensionen

Augenmuskeln, um eine kompensatorische Gegenrotation des Augapfels zu erzielen. So bleibt die Lage der Makula im Raum mehr oder weniger erhalten, während Aderhaut und Sklera unter der Netzhaut wegrotiert werden. Nicht vollständig kompensieren kann man die Torquierung des Bildeindruckes. Die enormen Anstrengungen der Operateure, wie Folgebereitschaft der Patienten reflektieren den hohen Leidensdruck durch Makuladegeneration. Der Erhalt der Makulafunktion wird erkauft mit dem Verlust des beidäugigen Sehens und beeinträchtigter Orientierung im Raum. Typischerweise orientieren sich die Patienten mit dem schlechter sehenden (nicht operierten) Auge im Raum (Gehen, Greifen), während sie mit dem operierten Auge lesen. 10% der Patienten haben trotz aller Anstrengungen dauerhaft Doppelbilder ( Tab. 18.1). Es können nur funktionell »einzige Augen« behandelt werden.

Die Makulatranslokation eignet sich nicht zur Behandlung der trockenen AMD, weil bei trockener AMD ausreichend intaktes Pigmentepithel oft erst außerhalb der temporalen Gefäßarkade zu finden ist. Die wenigen

Tab. 18.1 Gegenüberstellung der Vorund Nachteile der Makulatranslokation im Vergleich zum freien Transplantat (Patch)

Versuche, Patienten mit trockener AMD durch Makulatranslokation zu helfen, waren vergeblich. Es bildet sich unter der verlagerten Makula erneut eine Pigmentblattatrophie aus [7]. Trotzdem ist die Makulatranslokation ein bedeutender Fortschritt in der Therapie der AMD gewesen. Sie belegt, die Bedeutung des Pigmentepithels für die Prognose der AMD. Die funktionellen Ergebnisse erlaubten in Einzelfällen Lesesehschärfe über viele Jahre, so dass einige Operateure noch heute an dem Verfahren festhalten.

18.3Einzelzellsuspensionen

Etwa zeitgleich mit der Erprobung der Makulatranslokation wurde erstmals versucht, isolierte Pigmentepithelzellen suspendiert in einer Nährlösung zu verpflanzen (Einzelzellsuspension). Der Eingriff bedeutet nur eine geringfügige Erweiterung der ja bereits etablierten Technik der submakulären Membranextraktion. Da die Makula dabei nicht verlagert wird und die Netzhaut nur am hinteren Augenpol hochgespült werden muss, ist die chirurgische Komplikationsrate ungleich geringer im Vergleich zur Makulatranslokation [8]. Die chirurgische Komplikationsrate liegt etwa in der Größenordnung der submakulären Membranextraktion oder der Puckerchirurgie. Als Zelltypen stehen RPE und Irispigmentepithel (IPE) zur Verfügung. Es konnte vorab gezeigt werden, dass das IPE Funktionen des RPE übernehmen kann.

Leider sind die funktionellen Ergebnisse mit IPE als Einzelzellsuspension nicht signifikant besser als nach Membranextraktion ohne Pigmentepithelersatz. Auch autologes RPE als Einzelzellsuspension erbrachte keine wesentlich besseren Resultate. Der wahrscheinlichste Grund für den Misserfolg ist, dass RPE wie IPE zum Überleben und Funktionieren eine geeignete Unterlage benötigen, an die sie sich anheften können. Die Verhältnisse unter der erkrankten Makula bieten aber keine oder nur unzureichende Möglichkeiten der Zellanheftung. Einmal wird die Bruch-Membran (Basalmembran) mit der chorioidalen Neovaskularisation häufig mit entfernt. Zum anderen stehen Altersveränderungen der Bruch-Membran der Zelladhäsion entgegen.

Vor diesem Hintergrund tritt die Frage nach dem geeignetsten Zelltyp in den Hintergrund gegenüber der Frage nach dem geeignetsten Substrat zum Anheften und Überleben der Zellen. Trotzdem wird weiter nach geeignetem RPE-Ersatz gesucht, der nun außerhalb des Auges gezüchtet und dann ggf. als Zellverbund auf einer künstlichen Basalmembran nach submakulär verbracht wird. Diese Versuche befinden sich zurzeit noch im vorklinischen Erprobungsstadium.

18.4Pigmentepithel-Aderhaut- Translokation (Patch)

Das freie Transplantat von Pigmentepithel und Aderhaut umgeht das Problem der Anheftung von Zellen. Die Zellen werden erst gar nicht abgelöst, sondern mit der Bruch-Membran und der Aderhaut zusammen verlagert [9]. Glücklicherweise kann das Transplantat am neuen Ort in kurzer Zeit wieder an die ortständige Aderhautgefäße anknüpfen. Barbara Parolini (2010) [10] hat mittels ICGAngiographie schon nach 4 Wochen Transplantatperfusion nachweisen können. Die Gefäßverbindungen gelingen über den freien Transplantatrand. Der zweite glückliche Umstand ist, dass das Pigmentepithel im Allgemeinen nicht fibrotisch überwuchert wird. Freie Fibroblasten sind sowohl in der Aderhaut des Transplantates wie im aufnehmenden Aderhautbett reichlich vorhanden. Allerdings werden fibrotische Abkapselungen dann beobachtet, wenn die Pigmentepithelfläche des Transplantates klein ist, oder wenn Wundheilung durch Blut (Nachblutung) stimuliert wird.

Bisher ist nur autolog transplantiert worden. Der Vorteil ist, dass Immunreaktionen vermieden werden. Die Gewebsplatte wird im Glaskörperraum gewonnen und muss nicht durch Sklerotomien von außen in das Auge eingebracht werden. Der Nachteil besteht darin, dass die Zellen gealtert sind. Ein Therapieerfolg ist nur dann zu erwarten, wenn das periphere RPE den metabolischen Anforderungen unter der Makula gewachsen ist. Insofern beginnt ein Wettlauf zwischen der Lebenserwartung des Patienten und den Altersveränderungen im Transplantat. Die bisherigen Langzeiterfahrungen über mehr als 7 Jahre, lassen allerdings erwarten, dass autologes peripheres RPE ausreichend lange unter der Makula funktional ist, so dass sich aus den bisherigen Erfahrungen nicht unbedingt die Notwendigkeit erschließt, homologe jüngere RPE-Zellen von außen in das Auge zu bringen. Zumal man dann neue Nachteile in Kauf nehmen muss, wie z. B. die technische Schwierigkeit der Einbringung des Transplantates in das Auge und die Gefahr der Immunreaktion. Die funktionellen Langzeitergebnisse, wie sie Jan van Meurs berichtet, sind vergleichbar mit denjenigen der Makulatranslokation. Ein stabiler Lesevisus über mehr als 5 Jahre konnte erreicht werden. Viele weitere Vorteile lassen es heutzutage opportun erscheinen, die Makulatranslokation zugunsten des freien Transplantates

18 aufzugeben ( Tab. 18.1). Die Patch-Methode ist auch auf »erste Augen« anwendbar. Es gibt keine Doppelbilder. Das PVR-Risiko allerdings konnte nicht signifikant verringert werden.

Jan van Meurs hat die Technik der Patch-Operation weiterentwickelt und die Funktionalität des freien Transplantates in großen Fallserien belegt. Seine Technik ist

komplikationsarm, indem sie wenig verschieden von der submakulären Membranextraktion ist. Er verzichtet auf eine periphere Retinotomie über 180° und auf das Ablösen der temporalen Netzhaut, und implantiert das Transplantat durch dieselbe paramakuläre Retinotomie, durch die er zuvor die submakuläre CNV extrahiert hat [11].

Trotz auf der Hand liegender Vorteile der PatchMethode gegenüber der Makulatranslokation hat sich das Verfahren selbst bei erfahrenen Netzhautglaskörperchirurgen (noch) nicht allgemein durchgesetzt. Der wesentliche Grund ist, dass die meisten Chirurgen bisher den Zugang zum Subretinalraum über eine periphere 180°-Retinotomie wählen und schlechte funktionelle Ergebnisse registrieren. Das Einschieben des Patches durch die paramakuläre Retinotomie, wie van Meurs es praktiziert, ist komplex. Der Zugang zum submakulären Raum ist begrenzt. Man kann z. B. keine Blutstillung unter der Makula durchführen. Blutungen aus der Aderhaut kommen aber gelegentlich vor, sei es bei der CNV-Extraktion, sei es im Rahmen vorbestehender massiver subretinaler Blutungen, sei es als postoperative Nachblutung. Eine ausgiebige Diathermie unter der Makula wäre zur Vermeidung von Nachblutungen wünschenswert, zumal viele Patienten dieser Altersgruppe gerinnungshemmende Medikamente einnehmen. Schließlich ist es bei massiven submakulären Blutungen unvermeidbar, das Patch-Ver- fahren mit einer peripheren 180°-Retinotomie und Umklappen der Netzhaut zu kombinieren, weil man massive Blutungen bis in die Netzhautperipherie sonst nicht von unter der Netzhaut entfernen kann.

Der Autor praktiziert beide Verfahren und bestätigt, dass die funktionellen Ergebnisse des freien Transplantates mit 180°-Retinotomie hinter den Erwartungen zurückbleiben, im Vergleich zu den Erfolgen, die wir von dem paramakulären Zugang gewohnt sind. Warum das so ist, ist Gegenstand aktueller Spekulation. Ein Unterschied zwischen den beiden Methoden ist die Anwendung von flüssigem Perfluorkarbon (PFCL). Die umgeklappte Netzhaut wird mit PFCL immobilisiert. Das PFCL kommt in Kontakt mit den Photorezeptoren. Zwar wird die schwere Flüssigkeit wieder abgesaugt, wir wissen aber, dass ein dünner PFCL-Film (Coating) auf der Netzhaut – in diesem Fall der Photorezeptorenschicht

– zurück bleibt. Von subretinal verbliebenem PFCL wissen wir in anderem Zusammenhang, dass es die Netzhaut schädigt. Die eventuelle retinotoxische Wirkung von PFCL auf Photorezeptoren wird aktuell untersucht (Robert McLaren, London, persönliche Kommunikation). Bisher können wir auf das PFCL nicht verzichten, weil das Verschieben des Transplantates von peripher nach zentral ohne den Druck der schweren Flüssigkeit nicht kontrollierbar ist.