Kombinationstherapien zur Behandlung der AMD

der exsudativen AMD zielen im Wesentlichen auf nur einen Aspekt dieser multifaktoriellen Erkrankung.

▬Eine Kombination verschiedener Behandlungsverfahren der exsudativen AMD zielt auf mehrere Komponenten des CNV-Prozesses und hat damit das Potenzial für eine gleichwertige, vielleicht sogar verbesserte Wirksamkeit bei reduzierter Behandlungsfrequenz.

16.1Einleitung

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Erblindungsursache von Menschen über 50 Jahren in der westlichen Welt [1–3]. Die häufigste Ursache für einen gravierenden Verlust der Sehkraft bei AMD ist wiederum die Entstehung einer choroidalen Neovaskularisation (CNV), also die Ausbildung einer sog. exsudativen AMD (Synonyme: feuchte AMD, neovaskuläre AMD). Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung wird mit einem Anstieg der weltweiten Prävalenz der exsudativen AMD gerechnet [4]. Glücklicherweise gab es in jüngerer Zeit viele Fortschritte in der Behandlung der exsudativen AMD, wie z. B. die Einführung medikamentöser Therapien gegen CNV, die die Möglichkeiten zur Bekämpfung dieser verheerenden Erkrankung verbessert haben.

CNV bei AMD ist für 75% der Fälle schweren Seh- 16 kraftverlustes verantwortlich [5]. Die Pathogenese der CNV ist Gegenstand weitreichender Forschung und Diskussion. Es scheint, dass eine CNV durch vielfältige Prozesse entsteht, an denen kumulativer oxidativer Stress ebenso beteiligt ist wie eine Entzündung der Choriokapillaris, eine Dysbalance zwischen pround antiangiogenen Chemokinen, Ischämie und eine pathologisch erhöhte Permeabilität der Choriokapillaris [6–10]. Die pathogenen Prozesse, die zur Entstehung, Aufrechterhaltung und zum Wachstum einer CNV führen, bieten mehrere potenzielle Angriffspunkte für eine Therapie. Die therapeutischen Ansätze lassen sich im Wesentlichen in drei

der AMD würde auch die Entwicklung anderer Gebiete der Medizin widerspiegeln, in denen Kombinationstherapien bereits erfolgreich eingesetzt werden, wie z. B. in der Onkologie [11–15], bei der Therapie des humanen Immundefizienz-Virus [16, 17] oder bei Bluthochdruck [18, 19].

16.2Überblick über die aktuell verfügbaren Therapien

Kortikosteroide, wie Triamcinolon und Dexamethason, gehörten zu den ersten medikamentösen Therapien, die für die Behandlung der CNV geprüft wurden. Zusätzlich zu ihren antientzündlichen Effekten haben Kortikosteroide antifibrotische und antiangiogene Eigenschaften und wirken hemmend auf die Permeabilität [20, 21]. Die positive Wirkung der Steroide beinhaltet eine Stabilisierung der Blut-Retina-Schranke, die Resorption von Exsudaten und eine Herunterregulation von Entzündungsreizen. Des Weiteren sind Kortikosteroide durch direkte und indirekte angiostatische Effekte starke Neovaskularisationshemmer und es konnte gezeigt werden, dass sie die neovaskuläre Kaskade unmittelbar durch die Suppression des Levels an VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) hemmen [22, 23]. Aufgrund ihrer Nebenwirkungen (vorzeitige Kataraktentstehung, Intraokulardrucksteigerungen) und der Einführung neuer effektiverer Therapien werden Kortikosteroide mittlerweile nur noch selten als Monotherapie der exsudativen AMD eingesetzt [20]. Dennoch rechtfertigt die biologische Wirkung weitere Untersuchungen, insbesondere in Kombination mit anderen Therapieformen.

Die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin (Visudyne, Novartis, Basel, Schweiz) hat einen vollständig anderen Wirkmechanismus. Es handelt sich um eine gefäßverschließende Therapie, bei der sich das Medikament in der CNV anreichert, gefolgt von einer Aktivierung des Verteporfins durch Laserlicht [24]. Die Photoaktivierung des Verteporfins erzeugt freie Sauerstoffradikale, die lokalisierte endotheliale Zellveränderungen und Gefäßverschluss in der CNV verursachen,

16.2 · Überblick über die aktuell verfügbaren Therapien

dabei aber eine Beschädigung der darüber liegenden Retina auf ein Minimum beschränken [25, 26]. Obwohl der primäre Wirkmechanismus der PDT auf dem Verschluss neuer Gefäße beruht, hat die Behandlung auch Nebenwirkungen. So konnte gezeigt werden, dass die PDT proinflammatorisch wirkt, die Ausschüttung von Zytokinen beeinflusst und angiogene Signale verändert; so induziert sie offenbar eine höhere Expression von VEGF, VEGFR-3 und PEDF [27–28]. Die Therapie mit Verteporfin ist für die Behandlung von Patienten mit subfovealen Läsionen, die aus einer überwiegend klassischen CNV (unabhängig von der Läsionsgröße) besteht zugelassen, sowie bei Patienten mit kleinen Läsionen (≤4 Papillenflächen), die eine okkulte CNV mit keinen oder minimalen klassischen Anteilen haben und Anzeichen einer kürzlichen Progression der Erkrankung zeigen [29–32].

Die antiangiogene Monotherapie ist eine weitere Möglichkeit zur Bekämpfung der exsudativen AMD, und es konnte gezeigt werden, dass sie eine Hemmung der Zellproliferation, eine Hemmung der Aussprossung neuer Blutgefäße sowie eine Reduktion vaskulärer Leckagen bewirkt [4]. Des Weiteren gibt es Hinweise, dass eine VEGF-Blockade zu einer Rückbildung von bereits bestehenden Gefäßneubildungen führen kann, wenn es bei diesen Gefäßen noch zu keiner Perizytenrekrutierung und Gefäßreifung gekommen ist [33].

Zu den derzeit erhältlichen antiangiogenen Substanzen gehören Pegaptanib (Macugen, Eyetech, New York, NY), Ranibizumab (Lucentis, Genentech, South San Francisco, CA) und Bevacizumab (Avastin, Genentech, South San Francisco, CA). Pegaptanib ist ein pegyliertes Aptamer, das selektiv an die VEGF165-Isoform bindet (und an keine weitere VEGF-Isoform) und nachweislich das Risiko eines Sehverlustes durch eine CNV bei Patienten mit AMD verringert [34, 35].

Ranibizumab ist ein affinitätsgereiftes, humanisiertes Fab-Fragment eines monoklonalen VEGF-Antikörpers der Maus, das an alle VEGF-Isoformen bindet (»totale VEGF-Blockade«) und eine Hemmung der vaskulären Permeabilität und Angiogenese bewirkt [36]. Intravitreales Ranibizumab (IVR) zeigte in Phase-3-Zulassungsstu- dien eine Stabilisierung oder Verbesserung der Sehschärfe bei über 90% der Patienten sowie eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe bei über 30% der Patienten während es ein gutes Sicherheitsprofil aufweist und wurde im Juni 2006 von der FDA zur Behandlung der exsudativen AMD zugelassen [37–39].

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler VEGF-Antikörper, der, wie Ranibizumab, an alle VEGFIsoformen bindet und von der FDA für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms, des Mammakarzinoms, des Lungenkarzinoms und des Nierenzellkarzinoms zugelas-

sen wurde [40, 41]. Obwohl keine Darreichungsform für den speziellen Gebrauch am Auge entwickelt wurde, berichten mehrere unkontrollierte Fallstudien von ähnlichen Verbesserungen der Sehschärfe wie bei IVF, wenn Bevacizumab off-label als intravitreale Injektion bei exsudativer AMD verabreicht wird [42–46]. Zahlreiche andere antiangiogene Substanzen werden derzeit für die Therapie der CNV bei exsudativer AMD geprüft [47–52].

Mehrere Studien zeigten eine Empfindlichkeit proliferierender Endothelzellen gegenüber einer Strahlentherapie [53, 54]. Da CNV Läsionen aus rasch proliferierenden pathologischen Endothelzellen bestehen, wurde aufgrund der bekannten Strahlensensibilität dieser Zellen auch die Strahlentherapie zur Behandlung der exsudativen AMD untersucht [55]. Eine Bestrahlung könnte proliferierende Endothelzellen selektiv schädigen, während ein Schaden der gesunden retinalen Blutgefäße weitgehend vermieden wird [56]. Ein weiterer Vorteil der Strahlentherapie ist die geringere Anzahl der Behandlungen gegenüber den zuvor beschriebenen Methoden. Dies kann ein wesentlicher Vorteil für Patienten mit Transportproblemen sein, wie sie bei älteren Menschen, Menschen mit Behinderung oder auch bei Menschen aus ländlichen Wohngegenden auftreten können [57].

Zur Anwendung der Strahlentherapie kommen verschiedene Techniken in Frage:

▬Externe Strahlentherapie (sog. Teletherapie)

▬Bestrahlung mit Protonen

▬Kontakt-Brachytherapie

▬Epiretinale Radiotherapie

Eine Bestrahlung kann unerwünschte Nebenwirkungen an der Retina, dem Nervus opticus, der Linse und dem Tränenapparat bewirken [58–60]. Ältere Patienten mit vaskulären Einschränkungen, insbesondere in der Durchblutung der Retina und des Sehnervs, sind möglicherweise anfälliger für Strahlenschäden [59]. Eine Minimierung unerwünschter Nebenwirkungen an gesunden Strukturen des Auges wird von zentraler Bedeutung sein, wenn sich die Strahlentherapie als sichere und effektive Therapie der exsudativen AMD erweisen soll. Insgesamt zeigten sowohl die externe Strahlentherapie als auch die Protonenbestrahlung und die Kontakt-Brachytherapie nur einen begrenzten Erfolg in der klinischen Anwendung [57, 61–87]. Eine Bewertung dieser Strahlentherapieverfahren als mögliche adjuvante Therapie oder als Alternative für Patienten, die für derzeit überlegene Monotherapien (z. B. VEGF-Antikörpertherapien) nicht in Frage kommen oder diese ablehnen, steht jedoch noch aus.

Die externe Strahlentherapie war bis jetzt nicht erfolgreich, da eine schlechte Zielsteuerung zu einem größeren Volumen bestrahlten retinalen Gewebes führte als

handlungen nötig sind, um die Wirkung zu erhalten [37, 38, 100]. Betrachtet man die Häufigkeit von Injektionen, ist es wichtig zu bedenken, dass jede intravitreale Behandlung ein Risiko für die Entwicklung einer Endophthalmitis, einer Uveitis, einer Katarakt, eines Netzhautrisses und einer Netzhautablösung birgt, nicht zu vergessen die damit verbundene physische, emotionale und finanzielle Belastung [37, 38, 100]. Die derzeitigen Behandlungsleitlinien mit intravitrealer VEGF-Antikörperinjektion haben keinen definierten Endpunkt; somit ist unklar, wie lange diese Therapien fortgeführt werden müssen.

Des Weiteren ist ein fortdauernder Effekt auf die Sehkraft ungewiss, sobald die Therapie unterbrochen wird. Darüber hinaus ist VEGF ein wichtiges neuroprotektives Molekül innerhalb des Auges und wird nicht nur von pathologischem neovaskulären Gewebe gebildet. Daher könnte eine Reduktion der Anzahl der VEGF-Antikör- perinjektionen das Risiko einer Störung der physiologischen, durch VEGF vermittelten Prozesse verringern [101–104].Aufgrund der hohen Frequenz intravitrealer Injektionen gemäß den aktuellen Anti-VEGF-Thera- pieleitlinien ist es letztlich schwierig, die Langzeitcompliance der Patienten vorherzusagen [105].

16.4Argumente für eine Kombinationstherapie zur Behandlung der exsudativen AMD

Es gibt Hinweise, dass Anti-VEGF-Substanzen an Wirksamkeit verlieren, wenn die Gefäßneubildungen reifen, insbesondere sobald die Gefäße von Perizyten eingehüllt werden. Diese Perizyten wirken möglicherweise wie eine Pufferschicht der Neovaskularisation gegen die VEGFAntikörper und sezernieren eventuell sogar selbst VEGF. Daher hat die Anti-VEGF-Therapie möglicherweise nur einen eingeschränkten Effekt auf die bereits weiter entwickelten Gefäßneubildungen, wie sie in den späteren Stadien der exsudativen AMD beobachtet werden [106–108].

Da Verteporfin die vaskuläre Komponente der CNV trifft, indem es Gefäße innerhalb der CNV Läsion verschließt, könnte eine Kombination des gefäßverschließenden Effekts der PDT mit einer Anti-VEGF-Therapie, die das Wachstum und die Permeabilität von Gefäßneubildungen reduziert, zu einer anhaltenden Verminderung der Leckage führen und damit weniger Wiederholungstherapien ermöglichen. Umgekehrt haben Studien gezeigt, dass PDT möglicherweise die physiologische Choriokapillaris beeinträchtigt, die die pathologische CNVLäsion umgibt, und damit indirekt eine Heraufregulation von VEGF und mittelbar eine weitere Stimulation des

CNV-Wachstums hervorrufen könnte [27, 32]. Durch eine Kombination von Anti-VEGF-Substanzen, die auf die angiogene Komponente zielen, mit einer PDT, die den vaskulären Anteil trifft, könnte der Circulus vitiosus der PDT-induzierten VEGF-Up-Regulation unterbrochen, dadurch Verbesserungen der Therapieergebnisse erreicht und möglicherweise ein Dosisschema mit niedrigerer Frequenz für Anti-VEGF-Substanzen entwickelt werden.

Unmittelbar nach der PDT-Behandlung geht diese mit einer Entzündungsreaktion einher. Eine Kombination der PDT mit antiinflammatorischen Substanzen wie Triamcinolon oder Dexamethason könnte den durch die Entzündungsreaktion verursachten Schaden verringern. Morphologische Untersuchungen mittels OCT zeigten eine Zunahme des Makulaödems direkt im Anschluss an die PDT; des Weiteren wurden Entzündungszellen (wie Monozyten, Makrophagen, Blutplättchen, Mastzellen und Leukozyten) innerhalb der behandelten Bereiche nach PDT beobachtet [109, 110]. Diese Entzündungszellen setzen eine Vielzahl angiogener Faktoren wie VEGF frei, aber auch Zytokine und vasoaktive Mediatoren. Daher wurden Kortikosteroide in Kombination mit einer PDT appliziert und verringerten möglicherweise diese Entzündungsreaktion [20].

16.5Klinische Ergebnisse zur Kombinationstherapie der exsudativen AMD

16.5.1Verteporfin-PDT in Kombination mit Triamcinolon

Verschiedene Studien untersuchten die Kombination von PDT und intravitrealem Triamcinolon (IVTA) bei Patienten mit AMD-bedingter CNV. Spaide et al. waren die ersten, die von einer Kombination von PDT und IVTA sowohl bei Patienten berichteten, die zuvor noch keine PDT erhalten hatten, als auch bei Patienten, die bereits zuvor PDT-Behandlungen bekommen hatten [111, 112]. 12 Monate nach der Kombinationstherapie zeigten erstmals behandelte Patienten (n=13) eine mittlere Verbesserung von +2,5 Zeilen (+13 Buchstaben), während die Patienten, die bereits zuvor eine PDT erhalten hatten (n=13), nur eine mittlere Verbesserung von +0,44 Zeilen (+2 Buchstaben) aufwiesen [112]. Die Verbesserungen der Sehschärfe waren mit einem Sistieren der FluoreszeinLeckage in der Angiographie assoziiert [111]. Die Anzahl der erforderlichen Behandlungen betrug im ersten Jahr 1,24 in der erstmals mit PDT behandelten Gruppe und 1,2 bei den Patienten, die bereits zuvor eine PDT erhalten hatten [112]. Die in dieser Studie berichtete Frequenz

der Wiederholungsbehandlungen war deutlich niedriger als die im ersten Jahr der TAP-Studie (3,4) [113] und der VIP-Studie (3,4) [31], obgleich zu beachten ist, dass die Ergebnisse dieser Studien aufgrund unterschiedlicher Einschlusskriterien und Fallzahlberechnungen nicht direkt mit den Zulassungsstudien zu vergleichen sind. Ein Anstieg des Augeninnendrucks trat bei etwas mehr als einem Drittel der Patienten (10 von 26, 39%) auf und war in allen Fällen durch eine topische Medikation beherrschbar [112]. Obwohl IVTA mit einem erhöhten Augeninnendruck und einer Kataraktprogression einhergeht, wird es dennoch als im Allgemeinen gut verträgliche Möglichkeit betrachtet, solange die Patienten hinsichtlich einer Erhöhung des Augeninnendrucks überwacht und therapiert werden [114].

Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in einer retrospektiven Studie von Fallberichten über 14 Patienten, die eine PDT und IVTA [115] erhalten hatten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten hatten 7% der Patienten mindestens 30 Buchstaben hinzugewonnen und 50% wiesen eine stabile Sehschärfe auf (Verlust oder Gewinn von weniger als 15 Buchstaben) [115]. Eine weitere retrospektive Analyse von Patienten mit einer subfovealen CNV, die mit PDT und IVTA behandelt worden waren, zeigte eine Verbesserung der Sehschärfe um mindestens 3 Zeilen in 21% von 19 betroffenen Augen, die bereits zuvor eine PDT erhalten hatten, und eine Verschlechterung um mindestens 3 Zeilen bei 26% der untersuchten Augen [116]. Bei Augen, die zuvor noch keine PDT erhalten hatten, verbesserte sich die Sehschärfe um mindestens 3 Zeilen bei 6% von 16 Fällen und verschlechterte sich um mindestens 3 Zeilen bei 31%. Diese Ergebnisse wurden durch andere retrospektive Studien und kleine, unkontrollierte Studien bestätigt [117–120]. In kleinen Pilotstudien ergab sich zudem ein Hinweis darauf, dass der Zusatz von Triamcinolon zur PDT Vorteile bezüglich der Sehschärfe bei Augen mit einer minimal klassischen subfovealen CNV, und bei juxtafovealen und extrafovealen Läsionen haben könnte [121, 122].

Eine prospektive Studie an 48 Augen ergab, dass eine kombinierte PDT mit IVTA nach 12 Monaten hinsichtlich einer Stabilisierung der Sehschärfe (<3 logMAR Verlust an Sehschärfe) wirksamer war als die PDT-Mono- therapie mit Verteporfin [123]. Im Gegensatz dazu ergab eine retrospektive interventionelle Fallstudie an 60 Augen von Patienten mit exsudativer AMD, die eine kombinierte Verteporfin-PDT mit IVTA erhalten hatten, dass nur 23 (38,3%) von 60 Augen ein stabiles Ergebnis nach 12 Monaten (Verlust oder Zugewinn von weniger als 3 Zeilen) und 34 (56,7%) von 60 einen Verlust ≥3 Zeilen aufwiesen [124]. Drei Patienten (5%) zeigten eine Verbesserung von ≥3 Zeilen. Läsionstyp, Alter des Patienten und die

Größe der Läsion hatten keinen Einfluss auf das Ergebnis, jedoch hatte der Ausgangsvisus einen statistisch signifikanten Effekt. Ein Drittel (20 von 60) aller untersuchten Augen zeigten einen therapiebedürftigen Anstieg des Augeninnendrucks. In keinem Fall kam es zu einer Endophthalmitis, 13 Patienten (21,6%) entwickelten jedoch eine zunehmende Katarakt, die eine Operation erforderte. Diese Studie kam zu dem Schluss, dass eine kombinierte Therapie einen deutlichen Abfall der Sehschärfe [VA] nicht verhindern konnte. Der hauptsächliche Vorteil der Kombinationstherapie lag in der geringeren Anzahl der Verteporfin-Behandlungen [124].

Eine weitere prospektive randomisierte Studie erfolgte an 61 Patienten mit vorwiegend klassischer subfovealer CNV bei AMD, die randomisiert entweder eine PDT (n=30) oder eine PDT gefolgt von etwa 11 mg konzentriertem IVTA erhielten (n=31), sowie eine Wiederholung der Behandlung alle 3 Monate, wenn sich eine Leckage in der Fluoreszein-Angiographie zeigte [125]. Nach 12 Monaten ergab sich eine signifikant bessere Sehschärfe (mittlere logMAR-Veränderung der Sehschärfe zum Ausgangsvisus) in der Gruppe der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten hatten. 74% der Patienten, die mit einer kombinierten Therapie behandelt worden waren im Vergleich zu 61% der Patienten, die nur eine Verteporfin-Therapie erhalten hatten, verloren weniger als 15 Buchstaben an Sehschärfe. Der Rückgang der Läsionsgröße und der fovealen Netzhautdicke war in der Gruppe mit Kombinationstherapie signifikant größer als in derjenigen, die nur Verteporfin erhalten hatte. Die Anzahl der Wiederholungsbehandlungen war in der Gruppe mit Kombinationstherapie signifikant niedriger. In Zusammenhang mit IVTA stehende unerwünschte Nebenwirkungen beinhalteten die Entstehung eines Glaukoms (25,8%) und eine Kataraktprogression (32%). So kam diese Studie zu dem Schluss, dass eine kombinierte PDTund IVTA-Therapie wirksamer zu sein scheint als eine PDT alleine, um eine vorwiegend klassische subfoveale CNV bei AMD zu therapieren [125].

In einer weiteren prospektiven, vergleichenden, nicht 16 randomisierten, interventionellen Fallstudie wurden 30 Augen von 30 konsekutiven Patienten mit einer subfovealen CNV bei AMD mit einer PDT gefolgt von einer intravitrealen Injektion mit 19,4±2,1 mg konzentriertem Triamcinolon behandelt [126]. 15 Augen hatten zuvor noch keine Behandlung erfahren (Gruppe 1), und 15 waren bereits zuvor mit einer alleinigen PDT behandelt worden (Gruppe 2). 15 Augen von 15 Patienten, die nur eine PDT erhielten, fungierten als Kontrollgruppe. Die 2-Jahres-Nachbeobachtung ergab, dass sich die Sehschärfe im Vergleich zum Ausgangsvisus in Gruppe 1 nicht signifikant verändert hatte; in Gruppe 2 zeigte

sich ein mittlerer Verlust von –0,6±2,5 Zeilen. Die Kontrollgruppe verlor hingegen durchschnittlich –2,2±3,4 Zeilen. Die durchschnittliche Anzahl an PDT-Behand- lungen betrug innerhalb des 24-monatigen Nachbeobachtungszeitraums 1,9 in Gruppe 1; 1,2 in Gruppe 2 und 3,9 in der Kontrollgruppe. Die Autoren folgerten, dass die endgültige Sehschärfe zwei Jahre nach der Kombinationstherapie mit Verteporfin-PDT und hochdosiertem IVTA zur Behandlung der AMD-assoziierten CNV stabil war und die Notwendigkeit an Wiederholungsbehandlungen im Vergleich zu früheren Kontrollen reduziert war [126].

Obgleich die Ergebnisse dieser kleinen Pilotstudien zum Teil auf einen vielversprechenden Kombinationseffekt von PDT und IVTA hinweisen, sollten sie mit Vorsicht betrachtet werden. Große, randomisierte, kontrollierte Studien sind nötig, um Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von PDT und IVTA zu klären und die Patientengruppen zu identifizieren, die am meisten von dieser Therapie profitieren würden [20]. Des Weiteren müsste auch die Frage nach der wirksamsten Dosierung des IVTA sowie die nach der korrekten Abfolge der Behandlungen in der kombinierten IVTAund PDT-Thera- pie in weiteren Untersuchungen geklärt werden.

Die bislang größte und gründlichste Studie zur kombinierten IVTA und PDT der vorwiegend klassischen CNV bei AMD wurde von der Canadian Retinal Trials Group vorgelegt [127]. Diese doppelblinde, randomisierte , Plazebo-kontrollierte 2-Jahres-Multicenter-Studie untersuchte 100 Patienten mit vorwiegend klassischer, subfovealer CNV bedingt durch eine AMD. 50 Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine alleinige PDT oder aber eine PDT kombiniert mit 4 mg IVTA. Alle 3 Monate wurde eine IVTAoder eine Plazebo-Injektion in Kombination mit einer PDT verabreicht, wenn sich in der Angiographie ein Hinweis auf eine Leckage ergab. Alle Teilnehmer erhielten eine PDT zu Beginn der Studie. Die Studie ergab, dass die Kombinationstherapie aus PDT und IVTA im Vergleich zur PDT-Monotherapie keinen signifikanten Unterschied im Hinblick auf die endgültige Sehschärfe nach einem Jahr erzielte. Augen, die mit der Kombinationstherapie behandelt worden waren, verloren im Mittel 17 Buchstaben im Vergleich zu einem Verlust von 20 Buchstaben in der PDT-Gruppe. Allerdings zeigte sich, dass kleine Läsionen besser auf die Kombinationstherapie ansprachen als auf eine alleinige PDT (explorative Datenanalyse/Subgruppenanalyse). Des Weiteren benötigten Probanden, die eine PDT kombiniert mit IVTA erhalten hatten, signifikant weniger Wiederholungsbehandlungen während der Studiendauer als diejenigen, die eine PDT-Monotherapie erhalten hatten (1,28 versus 1,94) [127].

16.5.2Verteporfin-PDT in Kombination mit VEGF-Inhibitoren

Die Kombinationstherapie mit PDT und VEGF-Inhibi- toren wurde bereits in verschiedenen klinischen Studien untersucht ( Tab. 16.1). Patienten mit subfovealer CNV und allen Läsions-Subtypen wurden in die Phasen II und III der VISION (VEGF Inhibition Studie in Ocular Neovascularization)-Studie aufgenommen, in der intravitreal injiziertes Pegaptanib (IVP) untersucht wurde, wobei Patienten mit vorwiegend klassischer CNV eine begleitende PDT erhielten [34]. Unter den Patienten mit vorwiegend klassischer CNV war der Unterschied in der Ansprechrate (Patienten, die weniger als 15 Buchstaben

an Sehschärfe gegenüber dem Ursprungswert verlieren) zwischen IVP 0,3 mg und Plazebo nach 12 Monaten in der US-Studie statistisch signifikant (73 versus 51%), nicht jedoch in der europäischen Studie (63 versus 62%) [128]. Bemerkenswerterweise erhielt ein größerer Anteil der Patienten (65%) Verteporfin in der US-Studie als in der europäischen Studie (40%), obgleich unklar bleibt, ob dies die Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse darstellt.

Die 2-Jahres-Phase-I/II-Studie FOCUS (RhuFab V2 Ocular Treatment Combining the Use of Visudyne to Evaluate Safety) hatte zum Ziel, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer IVR Behandlung in Kombination mit einer PDT gegenüber einer alleinigen PDT

bei Patienten mit subfovealer, vorwiegend klassischer CNV bei AMD zu vergleichen [129]. Primärer Zielparameter war die Sicherheit der Behandlung und so wurden Patienten, die bereits zuvor mit einer PDT behandelt worden waren, nicht ausgeschlossen; etwa die Hälfte der eingeschlossenen Patienten hatte bereits eine vorherige PDT erhalten. Die Patienten erhielten monatliche intravitreale Injektionen mit Ranibizumab 0,5 mg (n=106) oder Plazeboinjektionen (n=56). Zusätzlich erhielten alle Patienten am Tag Null eine PDT, sowie in der Folge vierteljährlich, wenn sich ein Bedarf aufgrund einer Leckage in der Fluoreszein-Angiographie zeigte. Die Beurteilung der Wirksamkeit beinhaltete Veränderungen der Sehschärfe und der Läsionscharakteristika sowie die Frequenz der Wiederholungsbehandlungen mit PDT. Nach zwei Jahren zeigten die Ergebnisse, dass die IVR plus PDT wirksamer war als die alleinige PDT bezüglich Erhaltung oder Verbesserung der Sehschärfe. Die Vorteile der IVR plus PDT hinsichtlich der Sehschärfe, die sich nach 12 Monaten gezeigt hatten, blieben 24 Monate lang bestehen. Darüber hinaus benötigten die mit einer Kombination aus IVR plus PDT behandelten Patienten weniger PDT-Wieder- holungsbehandlungen als Patienten, die eine alleinige PDT erhalten hatten [129].

Die Kombination von PDT und intravitrealem Bevacizumab (IVB) gegenüber einer alleinigen Gabe wurde auch in einer randomisierten kontrollierten Pilotstudie von Lazic und Gabric untersucht [130]. 165 Patienten erhielten randomisiert entweder eine Einzelbehandlung PDT (PDT-Monotherapie-Gruppe; n=55) oder eine Einzelgabe IVB (1,25 mg; IVB-Monotherapie-Gruppe; n=55), oder eine Kombination von beidem (Kombinati- onstherapie-Gruppe; n=55). In der Kombinationsgruppe wurde IVB innerhalb einer Stunde nach PDT verabreicht. Bei der 3-Monats-Nachuntersuchung wurden signifikante Verbesserungen der bestkorrigierten Sehschärfe bei der IVB und der Kombinationstherapie-Gruppe beobachtet (p<0,0001 in beiden Gruppen). Bei der PDT-Monothera- pie-Gruppe ergab sich eine geringe Verschlechterung der Sehschärfe. Bei der 1-Monats-Nachuntersuchung zeigten

16 46 Probanden (16 [29%] der IVB-Monotherapie-Gruppe, 29 [53%] der Kombinationstherapie-Gruppe und 1 [2%] der PDT-Monotherapie-Gruppe) eine Verbesserung >0,2 logMAR der bestkorigierten Sehschärfe; bei der 3-Mo- nats-Nachuntersuchung bestand diese Verbesserung bei 23 Probanden fort (bei 1 [2%] der IVB-Monotherapie- Gruppe, bei 22 [40%] der Kombinationstherapie-Gruppe und bei 0 der PDT-Monotherapie-Gruppe). Die Autoren schlossen daraus, dass signifikante Verbesserungen der bestkorrigierten Sehschärfe nach einem Monat sowie deren Andauern über 3 Monate nach einer kombinierten Verteporfin-PDT mit intravitrealem Bevacizumab beob-

achtet werden konnte, verglichen mit einer Monotherapie mit jeweils einer der beiden Komponenten [130].

Eine große retrospektive, Internet-basierte Beobachtungstudie untersuchte 1196 Patienten mit AMD bedingter CNV, die eine oder mehrere Kombinationsbehandlungen mit 1,25 mg IVB innerhalb von 14 Tagen nach PDT (entweder Standard oder reduzierte Fluenz) erhalten hatten [131]. Weitere Behandlungen wurden nicht spezifiziert. Nach der Ausgangskombinationstherapie erhielten die Patienten im Mittel 0,6 zusätzliche PDT-Wiederho- lungsbehandlungen und 2,0 IVB-Wiederholungsbehand- lungen innerhalb einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,0 Monaten. Nach 12 Monaten hatten 82% der Patienten (578/701) eine stabile oder verbesserte Sehschärfe (Verlust von <3 Zeilen oder Zugewinn an Sehschärfe), 36% (255/701) verbesserten sich um ≥3 Zeilen, und 17% (121/701) erfuhren eine Verbesserung von ≥6 Zeilen. Nach 12 Monaten hatten die Patienten etwa 1,2 Zeilen (6 Buchstaben) an Sehschärfe im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen. Patienten, die erstmals behandelt worden waren, hatten nach 12 Monaten eine signifikant bessere Sehschärfe (+8,4 Buchstaben) als diejenigen, die bereits zuvor therapiert worden waren (+2,4 Buchstaben; p<0,01). Die Kombinationstherapie aus IVB und PDT führte demnach bei den meisten Patienten zu einem Zugewinn an Sehschärfe, im Speziellen bei denjenigen, die anfangs erstmalig eine Therapie erhalten hatten. Des Weiteren wiesen die Autoren darauf hin, dass die Anzahl der Wiederholungsbehandlungen niedriger war als in veröffentlichten Berichten über die Anwendung jeweils einer der beiden Behandlungsmethoden als Monotherapie [131].

Laufende randomisierte klinische Studien sollen den Nutzen der Kombinationstherapie aus PDT und VEGFInhibitoren bestätigen. Das laufende SUMMIT-Programm untersucht klinische Fragen in Zusammenhang mit der Kombinationstherapie. Es beinhaltet zwei randomisierte, doppelblinde, kontrollierte 12-Monats-Multicenter- Studien, die sog. DENALI (USA/Kanada, n=321) und MONT BLANC (Europa, n=255)-Studie. Beide Studien vergleichen Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Ranibizumab und Verteporfin-PDT mit denen einer IVR-Monotherapie bei Patienten mit jedwedem Typ einer subfovealen CNV bei AMD [132]. Das Hauptziel beider Studien ist es, zu zeigen, dass die Kombinationstherapie im Vergleich zur IVR-Monothe- rapie nicht zu schlechteren Ergebnissen bezüglich der Sehschärfe nach 12 Monaten führt. Des Weiteren verfolgt die DENALI-Studie in den Gruppen mit Kombinationstherapie den Anteil der Patienten mit einem behandlungsfreien Intervall von mindestens 3 Monaten Dauer (zu jeglichem Zeitpunkt nach Monat 2).

Die 12-Monats-Ergebnisse der MONT-BLANC-Stu- die konnten bereits zeigen, dass die Kombination einer Standard-Fluenz-PDT mit IVR 0,5 mg zu Verbesserungen der Sehschärfe führen kann, die denen einer IVRMonotherapie mit drei monatlichen IVR-Initialdosen, gefolgt von bedarfsabhängigen monatlichen Injektionen, nicht unterlegen sind (Grenze der Nicht-Unterlegenheit bei 7 Buchstaben) [133]. Nach 12 Monaten bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Kombinationsund Monotherapie-Gruppen hinsichtlich des Anteils der Patienten mit einem behandlungsfreien Intervall von mindestens drei Monaten nach dem 2. Monat. Allerdings zeigte eine Post-hoc-Analyse, dass 85% der Patienten der Gruppe mit PDT-Kombinationstherapie, im Vergleich zu 72% in der IVR-Monotherapie-Gruppe, ein behandlungsfreies Intervall von wenigstens 4 Monaten Dauer nach dem 2. Monat aufwiesen. Die mediane Zeit bis zur ersten Wiederholungsbehandlung nach dem 2. Monat betrug in der Kombinations-Gruppe etwa einen Monat mehr (6. Monat) als in der Monotherapie-Gruppe (5. Monat). Patienten der Kombinations-Gruppe erhielten durchschnittlich eine Gesamtzahl von 4,8 IVR-Injektionen im Vergleich zu 5,1 in der Monotherapie-Gruppe, sowie eine Summe von 1,7 PDT-Behandlungen verglichen mit 1,9 Plazebobehandlungen in der Monotherapie-Gruppe. Das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen war äußerst gering und entsprach sich in den beiden Therapiegruppen [133]. Die Ergebnisse der DENALI-Studie stehen noch aus.

16.5.3Dreifachtherapie der exsudativen AMD

Mit dem Ziel, der multifaktoriellen Pathogenese der exsudativen AMD noch besser gerecht zu werden, haben verschiedene Forscher die Kombination von Kortikosteroiden, PDT und VEGF-Hemmern ( Tab. 16.2) untersucht. Dieses Therapieregime wurde als »Dreifachtherapie« bezeichnet [134]. Eines der Ziele der Dreifachtherapie ist es, eine Verbesserung der Sehschärfe zu erreichen, die vergleichbar ist mit den Ergebnissen einer monatlichen Anti-VEGF-Monotherapie und gleichzeitig die Behandlungsfrequenz der Patienten mit CNV bei AMD zu verringern.

Eine der ersten Veröffentlichungen zur Dreifachtherapie berichtete von einer prospektiven, nicht-verglei- chenden, interventionellen Fallstudie an 104 Patienten [134]. Im Gegensatz zu früheren Studien mit reduzierter Fluenz wurde die PDT mit reduzierter Dauer verabreicht (42 J/cm2, bei einer Lichtapplikationszeit von 70 Sekunden). Etwa 16 h nach PDT wurden Dexamethason

(800 μg) und Bevacizumab (1,5 mg) intravitreal injiziert. Dexamethason erhielt dabei den Vorzug vor der IVTA, da Dexamethason als Lösung injiziert werden kann und rascher aus dem Glaskörperraum diffundiert als IVTASuspensionen – und so möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen des Kortikosteroids verringert werden können [134]. Alle 6 Wochen fanden Nachuntersuchungen statt und eine Fluoreszein-Angiographie wurde alle 3 Monate durchgeführt oder früher, wenn sich im OCT ein signifikantes retinales Ödem zeigte. Alle 104 Patienten erhielten einen Dreifachtherapie-Zyklus (5 Patienten erhielten eine zweite Dreifachbehandlung wegen fortbestehender CNV-Aktivität). Die Dreifachtherapie wurde bei 18 Patienten (17,3%) durch eine zusätzliche IVB ergänzt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 40 Wochen (Variationsbreite 22–60 Wochen), betrug der mittlere Zugewinn an Sehschärfe +1,8 Zeilen, und die mittlere Abnahme der Retinadicke 182 μm. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Damit schlossen die Autoren, dass die Dreifachtherapie bei den meisten Patienten mit CNV bei AMD zu einer signifikanten und nachhaltigen Verbesserung der Sehschärfe nach nur einem Behandlungszyklus führte. Des Weiteren wurde die Therapie als sicher und komfortabel für Patienten bewertet bei potenziell niedrigeren Kosten, verglichen mit Therapien, die häufiger verabreicht werden müssen [134].

Eine weitere Studie zur Dreifachtherapie untersuchte konsekutiv Patienten mit subfovealer CNV bei AMD [135]. Die Patienten erhielten eine Standard-Fluenz- PDT nach einem Standard Protokoll (600 mW/cm2 für 83 Sekunden zur Applikation von 50 J/cm2) unmittelbar gefolgt von 1,25 mg Bevacizumab und 4 mg IVTA. Nach 3 Monaten wurde 1,25 mg Bevacizumab bei restlichen Leckagen verabreicht. 36 Augen von 33 Patienten wurden mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten analysiert. Nach 6 Monaten zeigten 61,1% (22/36) eine stabile oder verbesserte Sehschärfe und 27,8% (10/36) gewannen ≥3 Zeilen. 28 Augen (77,8%) erreichten eine Rückbildung der CNV nach dieser einmaligen Dreifachtherapie. Ein Auge verlor mehr als 6 Zeilen aufgrund eines Risses des retinalen Pigmentepithels, 3 Augen zeigten eine signifikante operationsbedürftige Katarakt, und zwei Augen wiesen nach 6 Monaten einen beständig erhöhten Augeninnendruck auf. Die Kurzzeitergebnisse der einmaligen Dreifachtherapie in dieser Studie deuteten darauf hin, dass die Dreifachtherapie aufgrund der niedrigen Wiederbehandlungsraten, der nachhaltigen Rückbildung der CNV und der Verbesserung der Sehschärfe möglicherweise eine nützliche Behandlungsmöglichkeit bei neovaskulärer AMD sein könnte [135]. Autoren anderer kleiner Studien schlos-

sen gleichfalls, dass eine Dreifachtherapie möglicherweise einen Erhalt der Sehschärfe ermöglichen könnte bei einer Reduktion der nötigen Behandlungsanzahl [136–138].

Für eine deutlichere Antwort wurde die RADICALStudie (Reduced Fluence Visudyne Anti-VEGF-Dexame- thasone in Combination for AMD Lesions) durchgeführt, eine randomisierte, einfachblinde Phase-II-Multicenter- studie, die die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus PDT mit reduzierter Fluenz und Ranibizumab mit oder ohne Dexamethason mit einer Ranibizumab-Mo- notherapie bei 162 bislang unbehandelten Personen mit exsudativer AMD verglich [139]. Die unveröffentlichten 1-Jahres-Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Dreifachtherapie aus PDT mit halber Fluenz mit Ranibizumab und Dexamethason in einer mittleren Visusverbesserung von +6,8 Buchstaben resultierte gegenüber einem Zugewinn von +6,5 Buchstaben in der Ranibizumab-Mono- therapie-Gruppe. Des Weiteren erzielte die Dreifachtherapie im Mittel 3 Wiederbehandlungen verglichen mit 5,4 Wiederbehandlungen in der Ranibizumab-Monothe- rapie-Gruppe [136]. Die vollständigen Ergebnisse der RADICAL-Studie werden mit Spannung erwartet, da die Studie wertvolle Informationen darüber bieten wird, ob die Kombinationstherapie die Wiederbehandlungsraten im Vergleich zur Ranibizumab Monotherapie bei vergleichbaren Visusergebnissen und akzeptablen Nebenwirkungen senkt.

16.5.4Kombinationstherapie mit Bestrahlung

Eine weitere mögliche Kombinationstherapie bei CNV ist die Nutzung ionisierender Strahlung, um eine Apoptose der Gefäßendothelzellen [140] und eine Verminderung der Fibroblastenproliferation [141] zu bewirken, in Kombination mit den bekannten VEGF-Hemmern. VEGFHemmer führen zu einer raschen Reduktion von intraretinaler und subretinaler Flüssigkeit, benötigen jedoch wiederholte Injektionen ohne bisher klar definiertes Behandlungsende [37]; eine Bestrahlung indessen hat einen potenziell länger andauernden Effekt auf neovaskuläre Membranen [86, 87]. Insofern scheint diese Kombination vielversprechend zu sein [142, 143].

Um diese Theorie zu prüfen, schloss eine kleine prospektive, nicht-randomisierte Studie 34 Patienten mit subfovealer CNV bei AMD ein, die eine Pars-plana-Vitrektomie und eine epimakuläre Brachytherapie mit dem Betastrahler Strontium-90 (NeoVista, Fremont, CA) zur Applikation von 24 Gy erhielten. Gruppe 1 erhielt eine Injektion mit Bevacizumab 10 Tage vor der Operation, Gruppe 2 zum Zeitpunkt der Operation. Alle Patienten erhielten eine zweite Behandlung mit Bevacizumab einen Monat nach Vitrektomie und Strahlentherapie. Unglücklicherweise erfüllten 10 der 34 Teilnehmer nicht die Einschlusskriterien (einschließlich Alter, Vorbehandlungen, Läsionslokation/- größe/-aktivität) und die Compliance bezüglich des Zeit-

punkts der ersten Injektion konnte nicht gewährleistet werden, so dass nur die kombinierten Nebenwirkungsund Wirksamkeitsdaten berichtet wurden [144].

Nach 12 Monaten war die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe +8,9 Buchstaben, mit einem Höchstwert von 15,3 Buchstaben nach 3 Monaten, 91% hatten weniger als 15 Buchstaben verloren, 68% hatten einen stabilen oder verbesserten Visus und 38% gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Obwohl keine Strahlentoxizität gesehen wurde, entwickelten 6 von 24 phaken Patienten (25%) eine Katarakt und 21% zeigten eine fortbestehende Leckage. Ein Wiederauftreten zeigte sich zumeist nach der 6-Monats-Kontrolle. Weitere Nebenwirkungen, die der Behandlung zugeschrieben wurden, waren subretinale Blutung (n=1), Netzhautriss (n=1), subretinale Fibrose (n=2) und epiretinale Membran (n=1) [145]. Die Studie läuft weiter; die 3-Jahres-Daten zu den Nebenwirkungen werden noch erwartet. Eine erweiterte Phase-III-Studie mit einer Kombinationstherapie aus epimakulärer Strontium-90-Brachytherapie und intravitrealem Ranibizumab bei bislang nicht behandelten Patienten, die sog. CABERNET-Studie (CNV Secondary To AMD Treated With Beta Radiation Epiretinal Therapy) ist abgeschlossen; die Ergebnisse werden im Laufe des Jahres 2011 erwartet.

Die MERITAGE-I-Studie (Macular Epiretinal Brachytherapy In Treated Age-Related Macular Degeneration Patients) war eine prospektive Pilotstudie bezüglich des Stellenwertes einer Kombination aus epimakulärer Strontium-90-Brachytherapie und intravitrealem Ranibizumab bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit VEGF-Hemmern keinen Erfolg hatte. 16 Patienten mit persistierender retinaler Flüssigkeit bei subfovealer CNV wurden mit dem spezifischen Ziel eingeschlossen, die Sehschärfe unter Reduktion der Therapiehäufigkeit zu erhalten. Vor Aufnahme in die Studie mussten sich Patienten einer Aufladephase mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen mit VEGF-Hemmern unterzogen haben, gefolgt von einer Erhaltungsphase mit einem Minimum an 5 Anti-VEGF-Injektionen pro Jahr oder 3 Injektionen in den letzten 6 Monaten. Alle Teilnehmer wurden anschließend vitrektomiert und erhielten eine epiretinale Brachytherapie mit 24 Gy Strontium-90. Die strengen Wiederbehandlungskriterien mit VEGF-Hem- mern kamen nur bei neuer oder zunehmender subretinaler Blutung, einer CNV im Fluoreszein-Angiogramm, einer Zunahme der zentralen Retinadicke um 50 μm oder mehr im OCT oder einem Verlust von 5 ETDRSBuchstaben ohne Aktivität zur Anwendung [145].

Beim Vergleich der 6 Monate vor der Kombinationstherapie mit den 6 Monaten nach der Behandlung zeigte sich eine Reduktion der Anzahl der Anti-VEGF-Injekti-

onen um 50%. Zu bemerken ist, dass 3 Patienten (19%) mit einer chronischen Erkrankung von mehr als 2 Jahren Dauer 37% aller postoperativen Injektionen erhielten. Bei allen Patienten zeigte sich ein mittlerer Anstieg von +1,2 ETDRS-Buchstaben und von +3,0 Buchstaben bei pseudophaken Patienten. Insgesamt behielten 88% der Patienten ihre Sehschärfe, 63% gewannen an Sehschärfe hinzu, und 50% gewannen eine oder mehr Visuszeilen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren subkonjunktivale Blutung (20%), Augenschmerzen (14%), Ekchymosis (8%), Kataraktprogress (6%) und Glaskörperblutung (4%). Es wurde keine Strahlenretinopathie beobachtet. Eine Phase-III-Auswei- tung dieser Studie (MERITAGE II) läuft derzeit noch.

Ebenso wurde eine offene, Phase I, Multi-Dosis- Sicherheitsstudie durch die Associacion Para Evitar La Ceguera (A.P.E.C., Mexico City, Distrito Federale, Mexico) initiiert, um die Kombination aus stereotaktischer Bestrahlung mit einer sog. IRay-Einheit und IVR zu prüfen. Insgesamt wurden 3 Strahlendosen und 4 Behandlungsstrategien untersucht:

▬Ranibizumab am Tag Null, 16-Gy-Bestrahlung mit IRay im Verlauf des 1. bis 14. Tages, Ranibizumab am 30.Tag, anschließend monatliche OCT-Kontrollen und vierteljährliche Fluoreszein-Angiographie-Kont- rollen

▬Ranibizumab am Tag Null, 24-Gy-Bestrahlung mit IRay im Verlauf des 1. bis 14. Tages, Ranibizumab am 30.Tag, anschließend monatliche OCT-Kontrollen und vierteljährliche Fluoreszein-Angiographie-Kont- rollen

▬Ranibizumab am Tag Null, 11-Gy-Bestrahlung mit IRay im Verlauf des 1. bis 14. Tages, Ranibizumab am 30.Tag, anschließend monatliche OCT-Kontrollen und vierteljährliche Fluoreszein-Angiographie-Kont- rollen

▬16-Gy-Bestrahlung mit IRay gefolgt von monatlichen OCT-Kontrollen und vierteljährlichen Fluoreszein- Angiographie-Kontrollen

Die Ergebnisse sind bislang noch unveröffentlicht, jedoch wurden bisher keine unerwünschten Nebenwirkungen

– im Speziellen keine Optikusneuropathie, Retinopathie oder Katarakt festgestellt. Eine prospektive, doppelblinde, plazebokontrollierte Multicenterstudie für bereits vorbehandelte Patienten nimmt derzeit Probanden in Europa auf mit dem Ziel, sowohl eine IRay-Bestrahlung mit 16 als auch mit 24 Gy in Kombination mit einer Ranibi- zumab-Behandlung zu prüfen.

Insgesamt bietet die Strahlentherapie eine vielversprechende, bisher jedoch weitgehend unerforschte Behandlungsmöglichkeit bei exsudativer AMD. Im Speziellen die Kombination aus gezielter Bestrahlungstherapie und ei-