adenoviralen Vektoren, die Endostatin exprimieren, die Entwicklung von choroidalen Neovaskularisationen inhibiert werden [13].

14.4Neue Applikationsformen

Es befinden sich eine Reihe neuer Applikationsformen in experimenteller und klinischer Erprobung. Ziel ist es u. a., die Applikationsfrequenz zu reduzieren, die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen, die Nebenwirkungen zu reduzieren oder die Sicherheit für den Patienten zu verbessern. Untersucht wird z. B. das kontinuierliche Einbringen von Wirkstoffen über einen Adenovektor, wie oben beschrieben (AdPEDF), oder über ein biologisch abbaubares Implantat aus Polymeren. Bei diesen Implantaten ist die therapeutisch aktive Substanz in das Polymer eingebettet und wird kontinuierlich über einen bestimmten Zeitraum freigesetzt. Das Trägermaterial wird im Auge abgebaut. Eine andere, derzeit in der Onkologie in Erprobung stehende Therapieform, ist der gezielte Wirkstofftransport an einen Ort der Angiogenese mittels kationischer Liposomen [18]. An diese Liposomen können antiangiogenetische Wirkstoffe gebunden werden, die dann bevorzugt am gewünschten Ort ihre Wirkung entfalten (»targeted delivery«, z. B. Endo TAG-1).

14.5Kombinationstherapie

Die Kombination aus unterschiedlich angreifenden Anti- VEGF-Substanzen kann angedacht werden, um einen raschen Effekt (z. B. Ranibizumab) mit einem später ein-

setzenden, aber länger anhaltenden Effekt (z. B. siRNA) zu vereinen. Ebenfalls kann durch eine Kombinationstherapie auf unterschiedliche, an der Angiogenese beteiligte Faktoren Einfluss genommen werden, um so deren Effekt zu potenzieren.

Fazit

In den letzten Jahren hat es in der Behandlung von neovaskulären Augenerkrankungen eine enorme Entwicklung gegeben, die zum jetzigen Zeitpunkt keinesfalls abgeschlossen ist. Man kann erwarten, dass in den nächsten Jahren eine Vielzahl weiterer neuer Präparate auf den Markt kommen wird, von denen einige in diesem Kapitel beschrieben sind. Die VEGF-Wirkung kann nicht nur durch direkte Antikörper blockiert werden, sondern es kann auch an anderen Schaltstellen der VEGF-Kaskade eingegriffen werden (z. B. siRNA, Tyrosinkinase-Inhibitoren). Es ist zu erwarten, dass die Wirksamkeit und Effektivität vieler Substanzen durch die zentrale Inhibition komplexer Wechselprozesse zustande kommt. Dies lässt wiederum eine verminderte Selektivität erwarten. Beschränkt sich die Wirksamkeit von Pegaptanib-Natrium (Macugen) nur auf einzelne VEGF-A-Isoformen und die von Ranibizumab und Bevacizumab (Lucentis) nur auf VEGF-A, so werden durch die anderen Substanzen auch andere Mitglieder der VEGF-Familie sowie weitere Wachstumsfaktoren in ihrer Funktion eingeschränkt. Die Inhibition der mit der Pathologie assoziierten Prozesse wird eine größere Wirksamkeit zur Folge haben. Die Inhibition physiologischer Prozesse bedeutet aber ein erhöhtes Risikoprofil für Nebenwirkungen ( Abb. 14.5). Welche Präparate sich letztendlich durchsetzen werden, bleibt abzuwarten und dürfte neben ihrer Wirksamkeit und dem Nebenwirkungsprofil auch von ihrer Applikationsform und -frequenz abhängen.

- E ektivität +

+ Selektivität -

Abb. 14.5 Abhängig vom Angriffspunkt sind nur wenige Faktoren und Prozesse gestört, wodurch eine größere Selektivität aber eine verminderte Effektivität zu erwarten ist. Eine verminderte Selektivität kann jedoch auch ein größeres Nebenwirkungsprofil bedeuten

236 Kapitel 14 · Anti-VEGF-Therapie: Grundlagen und Substanzen

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Kernaussagen

Drei jüngst erschienene Leitlinien befassen sich mit

dem therapeutischen Management der neovaskulären AMD mittels VEGF-Inhibitoren. Ihre Schwerpunkte liegen auf Selektion geeigneter Patienten einschließlich Klassifikation der Läsionen nach »aktiv« und »inaktiv« sowie auf Therapieansätze mit VEGF-Hemmern nach monatlichen oder flexiblen Therapieregimes. Aus großen randomisierten klinischen Studien liegen die meisten Ergebnisse zur Therapie mit Ranibizumab vor.

Diskutiert wird die zwingende Notwendigkeit einer diagnostischen Fluoreszein-Angiographie vor Therapiebeginn sowie die entscheidende Bedeutung der optischen Kohärenztomographie (OCT) zum Nachweis VEGF-induzierter Permeabilitätsveränderungen. Im Vordergrund steht dabei die sog. Spectral-Domain- Technologie.

Für die Therapie sind alle neovaskulären AMDLäsionstypen und Sehschärfen geeignet, wobei eine kleinere Läsionsgröße ein zuverlässiger Prädiktor für bessere Ergebnisse hinsichtlich der Sehschärfe ist.

Als wichtiger Indikator für Läsionen, die voraussichtlich von der Therapie profitieren, wurden Parameter vorgeschlagen, die die »Läsionsaktivität« definieren, sowie Spätzeichen, die einen geringen oder gar keinen Nutzen erwarten lassen.

Folgende Ansätze und belegte Therapieergebnisse hauptsächlich zu Ranibizumab werden zusammengefasst dargestellt: 1) regelmäßige monatliche Therapie; 2) initiale »Aufladephase« mit drei Injektionen gefolgt von Injektionen nach Bedarf (auch »PRN«, pro re nata, Gabe im Bedarfsfall) und 3) ein jüngeres »Treat-and- extend«-Regime, das zunehmend Verbreitung findet und ein logischer Weg zur Zieloptimierung zu sein scheint. Ein sehr hoher Evidenzlevel einer erfolgrei-

15 chen Therapie liegt bisher vor allem bei der kontinuierlichen, d. h. monatlichen Therapie vor. Hervorgehoben wird die Bedeutung der Therapie bei frühen (und sehr kleinen) Ausgangsläsionen.

▬Frühstadium (frühe AMD), das durch das Auftreten großer (weicher) Drusen oder Veränderungen im retinalen Pigmentepithel (RPE) entweder als Hyper-, Hypooder Depigmentierung, charakterisiert ist

▬Spätform – neovaskuläre AMD, die durch das Wachstum choroidaler Gefäßneubildungen unter der neurosensorischen Retina oder dem retinalen Pigmentepithel gekennzeichnet ist

▬Spätform – geographische Atrophie (GA), bei der ein fortschreitender Verlust an RPE und Photorezeptoren auftritt

Die neovaskuläre AMD stellt eine erhebliche wirtschaftliche Belastung dar, ihre Kosten in Australien werden auf etwa 5 Milliarden Dollar jährlich geschätzt [9], eine Belastung, die aufgrund der zunehmenden Alterung der Bevölkerung voraussichtlich weiter steigen wird und nun im Fokus der Anti-VEGF-Therapie steht.

Zu den belegten Risikofaktoren für die Entwicklung einer neovaskulären AMD gehören zunehmendes Lebensalter sowie genetische und umweltbedingte Faktoren. Bedeutende Fortschritte konnten im Bereich genetischer Schlüsselvarianten erreicht werden, zu denen die Identifizierung von Einzelnukleotid-Polymorphismen (»single nucleotide polymorphisms«, SNP) des Komplementfaktors H (»complement factor H«, CFH) und am ARMS2-Lokus gehören sowie der LOC/HTRA-Komplex [10, 11]. Bis heute wurden über 10 risikobehaftete oder protektive SNP identifiziert, die die Entstehung einer neovaskulären AMD beeinflussen [12]. Es wird vermutet, dass diese neovaskulären AMD-Genvarianten Auswirkungen auf das Therapieansprechen bei Anti-VEGF- Therapie haben könnten, doch ist die Datenlage dazu bislang widersprüchlich: Manche Studien zeigten einen Einfluss [13–15], während andere dies nicht bestätigen konnten. Von den umweltbedingten Einflussfaktoren ist Zigarettenrauchen der am besten belegte. Rauchen erhöht das Risiko für eine neovaskuläre AMD (etwa um das dreifache) bei allen bislang untersuchten ethnischen Gruppen und führt offenbar auch zu einem früheren Erkrankungszeitpunkt.

15.1 Hintergrund

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist die Hauptursache für schweren, irreversiblen Sehverlust und Erblindung im rechtlichen Sinn in den meisten westlichen Ländern eingeschlossen Europa [1], Nordamerika [2–4], Australien [5, 6] und Teilen von Asien [7]. Die Krankheit hat drei Manifestationsformen [8]:

15.2Anti-VEGF-Therapien bei neovaskulärer AMD

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (»vascular endothelial growth factor A«, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, VEGF-A) ist derzeit der wichtigste Ansatzpunkt verschiedener medikamentöser Therapien, die die choroidale Neovaskularisation (CNV) hemmen

15.3 · Evidenzbasierte Leitlinien zum Krankheitsmanagement

und ein Fortschreiten der neovaskulären AMD stoppen sollen [16–18].

Die erste große randomisierte kontrollierte Phase-III- Studie (»randomized controlled trial«, RCT) zur VEGFTherapie bei neovaskulärer AMD war die VISION-Studie mit Pegaptanib-Natrium (Macugen; Eye Tech, New York, USA), einem selektiven Antagonisten der 165-VEGF- A-Isoform, der bei einer intravitrealen Gabe in 6-Wo- chen-Intervallen eine bessere Wirksamkeit gegenüber der photodynamischen Therapie mit Verteporfin oder Plazebo aufwies [19]. Obgleich Pegaptanib daraufhin im Dezember 2004 die Zulassung der FDA (Food and Drug Administration) erhielt, wurde sein Einsatz in der täglichen Praxis zum Teil durch die wesentlich größere Wirksamkeit von Ranibizumab verdrängt. Kürzlich ergab eine offene europäische Ringuntersuchung von 253 Patienten [20] insgesamt einen etwas besseren Erhalt der Sehschärfe (nach einem Jahr hatten mehr als 90% der Patienten weniger als 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert verloren im Vergleich zu 70% der Patienten in der VISION-Studie [19]).

Die nächsten großen RCT untersuchten Ranibizumab (Lucentis, Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz und Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), das als rekombinantes humanisiertes monoklonales Antikörper- Fab-Fragment entwickelt wurde, das alle biologisch aktiven VEGF-A-Isoformen hemmt [21]. Die zwei bis dorthin größten Studien zur Anti-VEGF-Therapie waren die MARINA [22]- und die ANCHOR [23]-Phase-III-RCT. Sie untersuchten monatliche intravitreale Gaben von Ranibizumab zur Behandlung aller neovaskulären AMDTypen. Beide Studien zeigten einen deutlich besseren Erhalt der Sehkraft im Vergleich zu intravitrealen Plazeboinjektionen und einer intravenösen photodynamischen Therapie mit Verteporfin: Nach einem und zwei Jahren hatten 94% der Patienten weniger als 15 Buchstaben (3 logMAR-Zeilen) verloren und über ein Drittel der Patienten eine Verbesserung um mindestens 15 Buchstaben (3 logMAR-Zeilen) erfahren [22, 23]. Ranibizumab wurde von der FDA im Juni 2006 als monatliche intravitreale 0,5-mg-Injektion zugelassen und ist seither der weltweit meistgenutzte VEGF-Inhibitor zur Behandlung der neovaskulären AMD.

Aus einer Pilotstudie zu Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc., South San Francisco, USA), einem onkologischen Präparat und unfragmentierten monoklonalen Antikörper, der alle VEGF-A-Isoformen hemmt, wurde 2005 eine offensichtliche Wirksamkeit bei neovaskulärer AMD berichtet [24]. 2004 war das Medikament von der FDA zur Therapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen worden. Anschließend wurde es weltweit flächenhaft als intravitreale Off-label-Therapie bei neovaskulärer AMD

[25, 26] sowie in einer kleinen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie [27] eingesetzt, die eine ähnliche Wirksamkeit wie die Zulassungs-RCT zu Ranibizumab ergab.

Einige große klinische Untersuchungsreihen zeigten eine ähnliche Wirksamkeit für Bevacizumab und Ranibizumab [28], doch werden noch direkte Vergleichsstudien dieser beiden Medikamente benötigt, um klarere Informationen zu erhalten, wie sich Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich darstellen [29]. Entsprechende Studien finden derzeit statt ( Tab. 15.1), doch werden die Ergebnisse nicht vor 2011 oder 2012 erwartet. Aufgelistet sind folgende Studien, die insgesamt über 4000 Patienten einschließen: CATT (USA), IVAN (Vereinigtes Königreich), VIBERA (Deutschland), MANTA (Österreich), LUCAS (Norwegen), GEFAL (Frankreich), BRAMD (Niederlande) und EQUAL (Niederlande). Die größte dieser Studien ist die CATT-Studie, die 1200 Patienten 1:1:1:1 auf 4 Behandlungsgruppen randomisierte:

▬festgelegte monatliche Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab

▬festgelegte monatliche Injektionen von 1,25 mg Bevacizumab

▬Gabe von 0,5 mg Ranibizumab gefolgt von PRNInjektionen

▬Gabe von 1,25 mg Bevacizumab gefolgt von PRNInjektionen

Nach 12 Monaten wird die Hälfte der CATT-Patienten aus den Gruppen mit festem Wiederholungsrhythmus auf die PRN-Regimes randomisiert.

Ein vierter Wirkstoff, und zwar das onkologische Präparat Aflibercept (genannt VEGF-Trap-Eye, Regeneron Inc., Tarrytown, NY, USA und Bayer Healthcare, Leverkusen, Deutschland), fungiert als VEGF-A-Köderrezep- tor mit hoher Affinität für alle VEGF-A-Isoformen sowie für die plazentaren Wachstumsfaktoren PGF 1 und 2 [30, 31]. Positive Ergebnisse der Phase-III-RCT VIEW I und VIEW II an fast 2500 Patienten mit neovaskulärer AMD wurden in einer Pressemitteilung im November 2010 berichtet, jedoch noch nicht veröffentlicht.

15.3Evidenzbasierte Leitlinien zum Krankheitsmanagement

Evidenzbasierte Leitlinien zum Krankheitsmanagement sind systematisch entwickelte Empfehlungen, die auf soliden wissenschaftlichen Ergebnissen zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Therapien basieren. Ein Expertenkonsensus kann wertvoller Bestandteil des Entwicklungsprozesses von Leitlinien sein. Selbst wenn

unter den Experten Einigkeit besteht, kann die Expertenmeinung jedoch sorgfältig zusammengetragene wissenschaftliche Belege nicht ersetzen, insbesondere solche, die aus großen Phase-III-RCT oder aus Metaanalysen zahlreicher Studiendaten gewonnen wurden.

Zur Einordnung der Datenlage für therapeutische Entscheidungen wurde eine Hierarchie mehrerer Evidenzlevel definiert. Die stärkste Evidenz (Level I) ergibt sich aus gut konzipierten RCT, die die thematisierten Fragen konsequent untersuchen. Diese RCT werden auch als Pivotoder Schlüsselstudien bezeichnet und bilden die Datengrundlage für Produktzulassungen durch die entsprechenden Behörden. Im Entscheidungsprozess

15 zur Kostenübernahme neuer Therapien nutzen Kostenträger oftmals die Evidenz der durch RCT ermittelten therapeutischen Wirksamkeit im Vergleich zu vorherigen Therapiestandards für Wirtschaftlichkeitsanalysen. Doch auch weniger streng gestaltete RCT, z. B. solche ohne Kontrollgruppe oder mit nicht ganz optimalem Follow-up, können wesentliche Belege (Level II) liefern, insbesondere dann, wenn diese Studien spezifische Fragen zur Therapie beantworten, die nicht in den Pi- vot-Studien untersucht wurden. Eine verhältnismäßig schwache Evidenzstärke (Level III) wird Ergebnissen aus nicht-vergleichenden Studien ohne Kontrollen oder aus beschreibenden Studien, Empfehlungen aus Konsensuskonferenzen ohne spezifische Evidenz oder der »Expertenmeinung« zuerkannt [32].

Sorgfältig entwickelte evidenzbasierte Leitlinien bieten eine Hilfestellung zur Entscheidungsfindung, verbessern Standards für Diagnose und Therapie in bestimmten Situationen, verringern die Variabilität im Praxisalltag, weisen auf die Notwendigkeit weiterer Forschungstätigkeiten hin und können so zur Verbesserung der Patientenversorgung im klinischen Alltag beitragen.

15.4Leitlinien zum Management der neovaskulären AMD mit VEGF-Hemmern

Wie in Tab. 15.2 zusammengefasst, stehen derzeit etliche Leitlinientexte zum Einsatz von Anti-VEGF-Therapien im Management der neovaskulären AMD zur Verfügung [26, 32–36]. Die folgende Übersicht ist nach 5 Fragen zur Anti-VEGF-Therapie bei neovaskulärer AMD gegliedert und konzentriert sich dabei auf die Empfehlungen der drei neuesten Leitlinien, die zwischen Februar 2009 und Oktober 2010 veröffentlicht wurden [32–34] und die, mehr oder weniger detailliert, die wichtigsten Fragen zur klinischen Praxis der Anti-VEGF-Therapie behandeln. Jedoch finden sich auch in zahlreichen anderen Einzelpublikationen hilfreiche Empfehlungen zur Anti-VEGF- Therapie (besonders für Ranibizumab) [37–39] und diese Literatur nimmt weiter zu.

Fünf Schlüsselfragen der Leitlinien zur neovaskulären AMD

▬Wie sollte eine neovaskuläre AMD diagnostiziert werden?

▬Welche neovaskulären AMD-Läsionen sollten für eine Anti-VEGF-Therapie in Betracht gezogen werden?

▬Welche Parameter definieren eine aktive neovaskuläre AMD, die voraussichtlich von einer Anti-VEGF-Therapie profitiert, und welche Eigenschaften legen nahe, dass kein Nutzen zu erwarten ist?

▬Die meisten Patienten zeigen gute Visusergebnisse bei monatlicher Therapie. Gibt es Belege für gleichfalls zufriedenstellende Ergebnisse der Sehschärfe bei flexiblen Therapieregimes? Von welchen flexiblen Ansätzen wird berichtet?

▬Welche längerfristigen Gesichtspunkte müssen bei einer Anti-VEGF-Therapie bei neovaskulärer AMD berücksichtigt werden?

15.4.1Wie sollte eine neovaskuläre AMD diagnostiziert werden?

Eine präzise Diagnose und Klassifikation der neovaskulären AMD anhand empfohlener Kriterien ist von entscheidender Bedeutung. Der Beurteilung sollte folgende Diagnostik zugrunde liegen ( Tab. 15.3) [34]:

▬Anamneseerhebung (Dauer und Art der visuellen Symptome)

▬Bestimmung der Sehschärfe

▬Stereoskopische biomikroskopische Spaltlampenuntersuchung des Fundus mit einer 78-D-Linse (oder einer ähnlichen Linse)

▬Fluoreszein-Angiographie (FA)

▬Nach Möglichkeit optische Kohärenztomographie (»optical coherence tomography«, OCT)

Der logMAR-Visus (»logarithm of the minimum angle of resolution«) ist dem Snellen-Visus deutlich vorzuziehen, da er eine bessere Sensitivität, eine geordnete Zunahme der Buchstabengröße mit 5 gleich gut lesbaren Buchstaben pro Zeile, Reproduzierbarkeit und die Möglichkeit

eines Vergleichs mit publizierten Studiendaten bietet [40]. Die nicht-geometrische Zunahme der Buchstabengröße und die variable Buchstabenanzahl pro Zeile erschwert die vergleichbare Angabe von Snellen-Ergebnissen in Buchstaben und Zeilen einer Visusänderung [41].

In allen drei aktuellen Leitlinientexten wird eine Aus- gangs-FA als zwingend erforderlich angesehen. Diese dient sowohl zur Darstellung einer CNV als auch zum Ausschluss einer nicht AMD-bedingten Ursache der Neovaskularisation (z. B. myope Degeneration, gefäßähnliche Streifen bei Pseudoxanthoma elasticum, multifokale Choroiditis). Desweiteren können anhand der FA Ausmaß, Typ, Größe und Lage der CNV, Ausmaß der Leckage und der relative Anteil verschiedener Läsionskomponenten ermittelt werden [38, 42]. Bei Verdacht auf eine polypoidale choroidale Vaskulopathie (PCV) [43, 44] oder eine retinale angiomatöse Proliferation (RAP) [45] sowie bei unklarem Ausmaß einer CNV bei okkulten Läsionen [34] kann zusätzlich eine

Indozyaningrün-Angiographie (ICG) indiziert sein.

Zwei der drei Leitlinien empfehlen ein Ausgangs-OCT zur Feststellung des Ausmaßes der retinalen Verdickung, ihrer Lage und der qualitativen Merkmale der extrazellulären Flüssigkeitsansammlung. Die OCT stellt VEGF-in- duzierte Veränderungen der Retinapermeabilität deutlich dar. Im Vergleich zu den älteren Time-Domain-Modellen (TD-OCT) ermöglichen die neueren Spectral-Domain (SD)-OCT-Einheiten und die SD-Software eine deutlich verbesserte Darstellung früher qualitativer Anzeichen für eine neovaskuläre AMD-Aktivität und die Lokalisation von Veränderungen in den verschiedenen Schichten der neurosensorischen Netzhaut [46]. Die verschiedenen SD- OCT-Geräte können sich jedoch im Auflösungsvermögen für bestimmte neovaskuläre AMD-Merkmale unterscheiden [47].

15.4.2 Welche neovaskulären 15 AMD-Läsionen sollten für

eine Anti-VEGF-Therapie in Betracht gezogen werden?

Die Leitlinien der AAO empfehlen eine Anti-VEGF- Therapie mit Ranibizumab oder Bevacizumab für die subfoveale choroidale Neovaskularisation (CNV) und eine Lasertherapie für die extrafoveale klassische CNV [32]. Die Leitlinien des Royal College of Ophthalmologists (RCOphth) empfehlen eine fokale Lasertherapie bei extrafovealer CNV oder eine Anti-VEGF-Therapie, wenn davon ausgegangen werden muss, dass das laserbedingte Skotom die Sehfunktion voraussichtlich beeinträchtigen würde [33]. Bei subbzw. juxtafovealer CNV empfiehlt die RCOphth eine Anti-VEGF-Therapie, jedoch alterna-

tiv auch eine PDT oder eine Kombinationstherapie, wenn ein regelmäßiger Klinikbesuch schwierig ist [33]. Bei juxtafovealen Läsionen empfiehlt die RCOphth-Leitlinie eine Anti-VEGF (»retinal sparing«)-Therapie, um einen direkten fovealen Laserschaden oder eine spätere Beeinträchtigung durch die Lasernarbe zu vermeiden [33]. Der Einschluss sowohl subfovealer als auch juxtafovealer Läsionen für eine Ranibizumab (Anti-VEGF)-Therapie wurde auch in der Stellungnahme einer internationalen Expertengruppe bestätigt [34].

Alle drei Haupttypen der CNV (überwiegend klassisch, okkult [ohne klassische Komponente] und minimal klassisch) zeigten ein Ansprechen auf Ranibizumab über einen Zeitraum von 2 Jahren [22, 23, 34, 48] und werden als Indikation für eine Ranibizumab-Therapie empfohlen. Wenngleich weit weniger Patienten in der ABC-Studie eingeschlossen waren, legt diese Studie nahe, dass alle drei Läsionstypen auch auf eine 6-wöchentliche intravitreale Therapie mit Bevacizumab ansprechen [27].

Retrospektive Analysen der 24-Monats-Daten der MARINA-Studie ergaben für alle Subgruppen von AMDLäsionen (basierend auf Patientenalter, Geschlecht, CNVLäsionstyp, Läsionsgröße, Ausgangs-Sehschärfe und AMD-Dauer) bessere Ergebnisse unter Therapie mit Ranibizumab im Vergleich zu Plazebo [49]. Prädiktoren für die Ergebnisse hinsichtlich der Sehschärfe waren die Läsionsgröße der CNV, der Ausgangsvisus und das Alter des Patienten (alles Evidenzlevel I): Die Therapie kleinerer CNV-Läsionen erbrachte einen größeren Nutzen für die Sehschärfe; bei etwas schlechterem Ausgangsvisus zeigten sich größere Zugewinne in der Sehschärfe, was einen Deckeneffekt bei Patienten mit besserem Ausgangsvisus nahe legt. Es fand sich ein etwas geringerer Sehschärfezugewinn bei Patienten der höchsten Altersgruppen. Wie auch in einer aktuellen britischen Fallserie war ein schlechter Ausgangsvisus prädiktiv für den höchsten Sehschärfezugewinn, doch wiesen Augen mit besserem anfänglichem Visus am Ende eine wesentlich höhere Sehschärfe auf [50].

Von besonderer Bedeutung ist die Erkenntnis, dass kleinere CNV-Läsionen eine bessere Visusprognose haben als größere Läsionen, was auch in der 12-Monats- Subgruppenanalyse der ANCHOR-Daten [51] sowie in den SUSTAINund EXCITE-Studien [52] bestätigt wurde. Dieses Ergebnis belegt die Notwendigkeit einer möglichst frühen Überweisung und eines möglichst frühzeitigen Beginns der Anti-VEGF-Therapie nach Diagnose einer aktiven CNV-Läsion [33, 34].

Wenngleich nur klinische Daten zum Ausgangsvisus zwischen 20/40 (6/12) und 20/320 (6/72) verfügbar sind, hatte die anfängliche Sehschärfe in der ANCHORund der MARINA-Studie keinen einschränkenden Einfluss auf das Ansprechen auf Ranibizumab. Ein Zugewinn an

Sehschärfe zeigte sich bei allen behandelten Anfangsvi- sus-Subgruppen [49, 51]. Patienten mit aktiver subfovealer/juxtafovealer CNV und einer Sehschärfe besser als 20/40 (6/12) sollten z. B. immer für eine Behandlung in Betracht gezogen werden, da diese die Möglichkeit haben, die bestmöglichen Sehschärfenergebnisse zu erhalten, insbesondere für Tätigkeiten wie Lesen und Fahren [34]. Ein aktueller britischer Bericht über 14 Patienten (Evidenzlevel II) untersuchte diese Fragestellung. Alle Patienten mit einem Ausgangsvisus besser als 6/12 behielten einen Visus von 6/12 oder besser nach der Therapie bei einer durchschnittlichen logMAR-Sehschärfenverbesse- rung von 0,182 auf 0,129 nach 12 Monaten (durchschnittlich 7,5 Injektionen) [53].

Wenngleich die Zulassungsstudien für Ranibizumab keine Fälle mit den folgenden Kriterien enthielten, gibt es keine Hinweise, dass folgenden Patientengruppen eine Therapie mit Ranibizumab grundsätzlich vorenthalten werden sollte (Evidenzlevel III) [34]:

▬Blutung oder seröse Pigmentepithelabhebung (»pigment epithelial detachment«, PED), die mehr als die Hälfte der CNV-Läsion betrifft, insbesondere wenn eine CNV dokumentiert werden kann (z. B. mittels ICG-Angiographie)

▬Glaukom oder erhöhter Augeninnendruck

▬Ausgeprägte Katarakt: Eine Kataraktoperation sollte in der Regel nach der Ranibizumab-Therapie erfolgen.

Zu verschiedenen Läsionssituationen wie einer isolierten serösen PED ohne dokumentierte CNV [54], einer RAP oder einer PCV liegen noch keine ausreichenden Untersuchungen aus Studien zu Ranibizumab oder anderen Anti- VEGF-Therapien vor. Auch diese Fälle können für eine Ranibizumab-Therapie in Betracht gezogen werden, doch sprechen sie eventuell nicht so gut oder langsamer [43] an, als man dies aufgrund der durchschnittlichen Studienergebnisse zu anderen okkulten Läsionen [34] erwarten würde. In Studien wurden bestimmte Subtypen untersucht (z. B. in der Phase-IV-EVEREST-PCV-Studie zu Ranibizumab; klinische Studiennummer NCT00674323).

Die RCOpth-Leitlinien besagen, dass Patienten mit einer Blutung, die mehr als 50% der gesamten CNV-Läsion betreffen, eine Ranibizumab-Therapie nicht vorenthalten werden sollte, obwohl diese Fälle nicht in die Zulassungsstudien aufgenommen worden wären [33]. Kürzlich wurde eine kleine Fallserie von 7 Patienten mit dieser Fragestellung untersucht [55] und ergab ähnliche Ergebnisse wie die großen Ranibizumab-Studien, die besser ausfielen als in der Kontrollgruppe früherer Studien zur submakulären Chirurgie. Auch eine andere Studie mit 12 Patienten ergab ein offenbar gutes Therapieansprechen von dichten subfovealen Blutungen [56].

15.4.3Welche Parameter definieren eine aktive neovaskuläre AMD, die voraussichtlich von einer Anti-VEGF-Therapie profitiert? Welche Eigenschaften legen nahe, dass kein Nutzen zu erwarten ist?

Der Bericht einer internationalen Expertengruppe [34] vertritt die Auffassung, dass eine Anti-VEGF-Therapie Fällen mit »aktiver« neovaskulärer AMD vorbehalten sein sollte (Evidenzlevel III) und »inaktive« oder weit fortgeschrittene, irreversible Läsionen nicht behandelt werden sollten. Da die Anti-VEGF-Therapie speziell auf Angiogenese und Gefäßpermeabilität abzielt [16, 57], wurde das Konzept der aktiven neovaskulären AMD-Erkrankung entwickelt, um die Merkmale der Erkrankungsstadien von der Entwicklung einer Neovaskularisation bis zu ihren Endstadien abzugrenzen sowie deren Ansprechen auf eine Anti-VEGF-Therapie zu erfassen. Das Konzept beinhaltet folgende Hinweise auf persistente oder rezidivierende extrazelluläre Flüssigkeit:

▬Erhöhte Retinadicke durch Flüssigkeitsansammlung intraretinal, subretinal oder unterhalb des RPE, idealerweise durch OCT bestätigt

▬Vorliegen (oder Wiederauftreten) einer intraretinalen oder subretinalen Blutung

▬Neue oder persistierende Leckage (oder CNV-Ver- größerung) in der FA

Die Autoren der RCOphth-Leitlinien erklären auch: »Eine Behandlung mit Ranibizumab ist indiziert, wenn eine aktive subfoveale Neovaskularisation jedweden Läsionstypus vorliegt.«

Patienten mit »aktiver« Erkrankung, für die dennoch nicht grundsätzlich eine Therapie empfohlen wird (da voraussichtlich kein Nutzen zu erwarten ist), wurden durch eine internationale Expertengruppe durch das Vorliegen folgender Läsionen oder Anzeichen definiert:

▬Struktureller fovealer Schaden

▬Fortgeschrittene subretinale Fibrose oder signifikante geographische Atrophie mit Beteiligung des fovealen Zentrums, insbesondere bei bereits längerem Bestehen

▬Anzeichen einer schweren begleitenden Augenerkrankung, wie eine vitreale oder präretinale Blutung, die die zentrale Makula verschleiert, oder eine rhegmatogene Netzhautablösung. Diese Bedingungen erfordern im Allgemeinen andere Behandlungsmethoden, wenngleich Ranibizumab eventuell dennoch eingesetzt werden kann [34].

In den RCOpth-Leitlinien [33] wird auch betont, dass kein permanenter struktureller Schaden der Fovea vorliegen sollte. Definiert wurde dieser als lange bestehende Fibrose oder Atrophie im Bereich der Fovea oder als signifikante chronische disziforme Narbe, die nach Einschätzung des Arztes einen Behandlungserfolg (also einen funktionellen Nutzen oder die Vermeidung eines weiteren Sehverlustes durch die Therapie) verhindern würden.

Risse des retinalen Pigmentepithels mit Beteiligung subfovealer Gebiete, die häufig nach intravitrealer Ra- nibizumab-Therapie berichtet wurden [58-65], wurden anfänglich als relative Kontraindikation in Betracht gezogen. Jedoch gibt es bislang keine Hinweise, dass eine Fortsetzung der Ranibizumab-Therapie in diesen Fällen einen Nachteil verursacht (Evidenzlevel III). Dies beruht bislang jedoch nur auf Expertenmeinung (Evidenzlevel III) und Hinweisen aus klinischen Studien, da die Frage in keiner Studie untersucht wurde.

15.4.4Bieten flexible Therapieregimes ähnlich zufriedenstellende Ergebnisse in Bezug auf den Visus wie eine monatliche Therapie? Wie sollte die Therapie begonnen

werden? Welche flexiblen Therapieregimes wurden untersucht?

Ergebnisse bei regelmäßiger monatlicher

Therapie

In den Zulassungsstudien MARINA und ANCHOR zeigte sich eine rasche Verbesserung der Sehschärfe in den ersten drei Monaten der Ranibizumab-Therapie, die dann über einen Zeitraum von 2 Jahren aufrechterhalten werden konnte ( Abb. 15.1a, b) [34]. Angiographische und morphologische Therapieeffekte der Ranibizumab-The- rapie waren eine Verringerung der CNV-Gesamtfläche,

15 der CNV-Leckage (FA) sowie der zentralen Foveadicke (OCT) [66]. Im Vergleich zu einer zunehmenden Funktionsverschlechterung unter Plazebo (MARINA) [67] und photodynamischer Therapie mit Verteporfin (ANCHOR) [68], wurden unter Therapie mit 0,5 mg Ranibizumab klinisch relevante Verbesserungen der von Patienten berichteten sehbezogenen Funktionen beobachtet. Diese subjektiven Verbesserungen blieben über die gesamte Studiendauer von 24 Monaten erhalten entsprechend der objektiven höheren Sehschärfe und es ist wichtig, dass sie auch bei Therapie nur eines Auges auftraten.

Wie sollte die Therapie begonnen werden?

Die einzigen Phase-III-Studien, in denen monatliche Injektionen über den gesamten Therapiezeitraum ange-

wandt wurden, waren die Zulassungsstudien (MARINA, ANCHOR und der aktive Kontrollarm der EXCITE-Stu- die, Abb. 15.1a, b, d). Eine Verbesserung der Sehschärfe wurde am raschesten im ersten Monat nach der Initialinjektion erreicht und war während des ersten 3-Monats- Zeitraums am ausgeprägtesten. Wenngleich bei manchen Patienten nach drei Monaten eine weitere Zunahme der Sehschärfe auftrat, stabilisierten sich die erreichten Werte bei den meisten Patienten nach dem ersten 3-Monats- Zeitraum ( Abb. 15.1a–f).

Da die meisten Patienten den Hauptteil ihres Sehschärfezugewinns in allen Phase-III-Studien im ersten 3-Monats-Intervall erfuhren, erscheint es optimal, die Ranibizumab-Therapie mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen zu beginnen. In ein paar wenigen Studien wurde jedoch untersucht, ob die drei Dosen, die routinemäßig in der Anfangsphase flexibler Behand- lungs-Studien (z. B. der SUSTAIN-Studie) gegeben wurden, tatsächlich notwendig sind.

Eine aktuelle britische Studie [69] verglich nach der ersten Injektion ein PRN-Regime (1 + PRN) mit einem Beladungsregime mit drei monatlichen Injektionen zu Beginn (3 + PRN). Beide Gruppen erhielten nach dem ersten 3-Monats-Zeitraum eine PRN-Therapie. Wenngleich der visuelle Zugewinn nach 12 Monaten vergleichbar war, war der Probandenanteil, der 15 Buchstaben (3 logMAR-Zeilen) hinzugewann, in der »Beladungsgruppe« (3 + PRN, durchschnittlich 6,0 Injektionen) signifikant höher (29,8%) als in der »1 + PRN«-Gruppe (12,9%, durchschnittlich 4,5 Injektionen). Der durchschnittliche Buchstabenzugewinn nach einem Jahr betrug in der 3 + PRN-Gruppe 4,4 und in der 1 + PRN-Gruppe 4,0 Buchstaben. Zwei weitere 1 + PRN-Studien wurden publiziert [70, 71], jedoch ohne Vergleichsgruppe, in denen im ersten Jahr durchschnittlich 5,6 bzw. 5,1 Injektionen verabreicht wurden und in diesem Zeitraum ein durchschnittlicher Buchstabenzugewinn von 7,3 bzw. 9 Buchstaben erreicht wurde. Einschränkend muss gesagt werden, dass dies alles relativ kleine Studien waren. Die Autoren der aktuellen britischen Studie [69] kommen zu dem Schluss, dass die große Sehschärfezunahme wie in den großen Studien (3 + PRN-Regime vs. 1 + PRN) mit einer Beladungsdosis von drei Injektionen erreicht wurde.

Welche flexiblen Therapieregimes wurden untersucht?

Studien mit festgelegten vierteljährlichen Injektionen.

Eine festgelegte 3-monatliche Verabreichung nach initialer Beladungsphase mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen, wie sie in der PIER [72, 73] und EXCITE [52]-Studie durchgeführt wurde ( Abb. 15.1c, d), führt zu suboptimalen Ergebnissen [34]. In der PIER-

Studie fand eine Überwachung nach den ersten 3 Monaten nur in vierteljährlichen Intervallen statt. Der anfängliche Sehstärkezugewinn nach 3 Monaten ging wieder verloren: Nach 12 Monaten lag kein Gewinn mehr gegenüber den Ausgangswerten vor und nach 24 Monaten ergab sich ein Verlust von 2 Buchstaben.

Die größere EXCITE-Studie wurde aufgelegt, um zu zeigen, dass eine vierteljährliche Behandlung einer monatlichen nicht unterlegen ist, konnte diese Annahme jedoch, wie die PIER-Studie, nicht untermauern [52]. In dieser Studie wurden die Patienten in monatlichen Abständen mit BCVA und OCT (BCVA, »best corrected visual acuity«, bestkorrigierter Visus) überwacht, so dass Veränderungen im ersten, zweiten und dritten Monat nach Therapieende sowohl mittels BCVA als auch in der im OCT gemessenen CRT (»central retinal thickness«, zentrale Retinadicke) beurteilt werden konnten. Es zeigte sich eine ständige Aufund Abbewegung dieser Parameter mit abnehmender Kontrolle des Krankheitsgeschehens. Nach 4 Monaten (also 2 Monate nach der letzten Injektion) wurde der Unterschied zwischen vierteljährlichem und monatlichem Regime offensichtlich und stellte sich nach 5 Monaten sogar noch klarer dar, dem Zeitpunkt, zu dem die erste vierteljährliche Injektion anstand [52]. Im Durchschnitt war die vierteljährliche Behandlung der monatlichen klar unterlegen. In der Gruppe mit vierteljährlichen Injektionen zeigte sich nach 12 Monaten in etwa eine Halbierung des 3-Monats-Zugewinns.

Wichtig zu erwähnen ist, dass der durchschnittliche Zugewinn der EXCITE-Gruppe mit festgelegten monatlichen Injektionen (im Durchschnitt 8,3 Buchstaben) nach einem Jahr durchaus vergleichbar mit den durchschnittlichen 1-Jahres-Ergebnissen der ANCHORund MARINA-Studien war, wenn man den Anteil (20%) der überwiegend klassischen CNV-Läsionstypen in der EX- CITE-Studie berücksichtigt.

Die Ursache der ungünstigen Ergebnisse bei vier- 15 teljährlicher Behandlung ist unklar, doch spielen dabei wahrscheinlich, zumindest teilweise, unterschiedliche Antwortprofile von Patienten mit neovaskulärer AMD eine Rolle. Nach den von der International Advisory Group berichteten Responder-Daten der PIER-Studie [34] erfuhr etwa einer von 4 Patienten, der zu Beginn 3-monatliche Ranibizumab-Injektionen erhalten hatte, keinen initialen Zugewinn, während bei den übrigen drei von 4 Fällen, die einen initialen Zugewinn hatten, dieser Zugewinn nach dem Übergang zu fixen vierteljährlichen Behandlungen bei 40% erhalten und bei 60% nicht erhalten werden konnte. Eine ähnliche Aufteilung in Antwortprofile mit einer ähnlichen Verteilung der Ergebnisse zeigte sich in der SUSTAIN- [34] ( Abb. 15.1f) und der EXCITE [52]-Studie. Die Sehschärfe nach 4 und 5 Mona-

ten könnte ein Stabilitätsmarker sein: Ein Sehkraftabfall zu diesem Zeitpunkt weist in einem flexiblen Regime auf die Patienten hin, die einen größeren Bedarf an Anti- VEGF-Therapie sowie eine schlechtere Prognose haben, die gewonnene Sehschärfe halten zu können.

In der Kohorte 1 der SAILOR-Studie [34] folgten auf drei anfängliche aufeinanderfolgende monatliche Injektionen vierteljährliche Kontrolltermine und Injektionen entsprechend dem jeweiligen Visusbefund (Verlust >5 Buchstaben gegenüber dem vorherigen höchsten Visusergebnis) sowie OCT-Kriterien, wenn verfügbar (Zunahme der CRT >100 μm gegenüber dem vorherigen niedrigsten Messwert), mit der Möglichkeit zusätzlicher Termine/ Injektionen bei Bedarf. Nach einem Anstieg der mittleren Sehschärfeveränderung gegenüber dem Ausgangswert während der ersten drei Injektionen folgte eine Abnahme des durchschnittlichen Zugewinns auf 2,3 Buchstaben für beide Ranibizumab-Dosierungen. Dies ist ein besseres Ergebnis als in der PIER-, jedoch ein schlechteres als in der EXCITE-Studie. Die SAILOR-Daten ergaben, dass vierteljährliche Kontrolltermine nicht ausreichen, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu überwachen und zu erfassen [34].

Therapieregimes mit flexibler Dosierung. Derzeit existieren zwei Therapieansätze mit einer individualisierten oder flexiblen Ranibizumab-Dosierung: Beim ersten, einem »nach Bedarf« oder »PRN«-Ansatz, folgen nach einer initialen Beladungsphase mit drei monatlichen Injektionen weitere Kontrolltermine in monatlichen oder nahezu monatlichen Intervallen. Die Gabe weiterer Injektionen richtet sich nach zuvor festgelegten Kriterien ( Tab. 15.4) [34]. Der zweite flexible Ansatz, das sog.

»Inject-and-Extend«-Regime, wurde erstmals von Spaide vorgeschlagen und rasch von anderen übernommen [75, 76].

Ergebnisse zu flexibler Dosierung und »Nach-Bedarf«- Regime. Eine kleine, offene, prospektive, einzentrische, nicht randomisierte, Untersucher-geförderte Studie (PrONTO, Abb. 15.1e) untersuchte drei anfängliche aufeinanderfolgende monatliche Injektionen gefolgt von einer OCT-geleiteten, variablen Dosierung bei ≥ einmonatlichen Kontrollintervallen [77]. Kriterien für eine erneute Behandlung waren: Verlust von 5 Buchstaben bei Vorliegen makulärer Flüssigkeit in der optischen Kohärenztomographie (OCT); Zunahme der zentralen Retinadicke (»central retinal thickness«, CRT) ≥100 μm; neu aufgetretene klassische choroidale Neovaskularisation (CNV); neu aufgetretene makuläre Blutung oder persistierende makuläre Flüssigkeit im OCT. In dieser Studie zeigte sich das gleiche Sehschärfeergebnis wie in den

kombinierten MARINAund ANCHOR-Studien (Zugewinn von 9,3 Buchstaben nach 12 Monaten), jedoch bei weniger intravitrealen Injektionen (5,6). Nach 24 Monaten lag der durchschnittliche Zugewinn bei 11,1 Buchstaben bei durchschnittlich 9,9 Injektionen im gesamten 2-Jahres-Zeitraum [78]. Hierbei wurde als Kriterium für eine Reinjektion im zweiten Jahr jedweder Flüssigkeitsverdacht oder -nachweis im OCT als Aktivitätszeichen bewertet. Diese Studie war die erste, die deutlich nahe legte, dass ein flexibles, OCT-geleitetes WiederbehandlungsRegime den Zugewinn an Visus bei weniger Injektionen erhalten könnte, wenngleich keine andere Studie oder Serie zu flexiblen Regimes so gute Ergebnisse aufwies.

Die große SUSTAIN-Studie [34] ( Abb. 15.1f) untersuchte ein flexibles PRN-Regime nach drei initialen aufeinanderfolgenden monatlichen Ranibizumab-Injekti- onen. In den darauffolgenden 9 Monaten wurden durchschnittlich 2,7 Injektionen benötigt. Der Gewinn an Sehschärfe nach 3 Monaten (5,8 Buchstaben) fiel nach einem Jahr auf 3,6 Buchstaben über dem Ausgangswert, was bedeutet, dass nach dem dritten Monat ein gewisser Sehschärfeverlust auftrat. Die weiteren Behandlungen nach den ersten drei Injektionen richteten sich nach folgenden Kriterien: Sehschärfeverlust >5 Buchstaben gegenüber dem vorherigen besten Visusergebnis während der ersten drei Monate; CRT-Zunahme >100 μm gegenüber dem vorherigen geringsten Messwert während der ersten drei Monate.

Auch andere Fallserien ergaben suboptimale Raten für einen Erhalt der Zugewinne im Visus während der Auf-

ladephase. In einer britischen Fallserie wurde eine durch den Behandelnden bestimmte Wiederbehandlungsstrategie nach einer Aufladephase mit drei Injektionen untersucht. Innerhalb eines Jahres ergab sich ein durchschnittlicher Zugewinn von 3,7 Buchstaben bei durchschnittlich 5,6 Injektionen [79]. In einer kleinen spanischen Serie zeigte sich ein durchschnittlicher Zugewinn von nur 1,3 Buchstaben innerhalb eines Jahres [80]. Eine prospektive bedarfsorientierte Studie mit Bevacizumab hingegen zeigte beeindruckende Ergebnisse zum Erhalt der Sehschärfe [81, 82], doch wies diese Studie im Durchschnitt auch die niedrigsten Ausgangssehschärfe auf, was die Möglichkeit eines Selektionsbias durch eine potenziell sehr hohe Visusgewinnstufe nahelegt. Desweiteren wurde der bestkorrigierte Visus nicht als Parameter eingesetzt, so dass die Ausgangs-Sehschärfe möglicherweise als zu gering eingeschätzt wurde.

Ergebnisse zu flexibler Dosierung und »Treat-and- extend«-Regime. Die meisten Anwendungsformen des »Treat-and-extend«-Regimes beginnen ebenfalls mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Beladungsinjektionen mit Ranibizumab oder behandeln mit monatlichen Injektionen, bis funduskopisch keine Anzeichen einer makulären Blutung und im OCT keine intraoder subretinale Flüssigkeit mehr zu sehen sind [74]. Wenn keine Zeichen einer erneuten Exsudation vorliegen, werden die Behandlungsintervalle dann sequenziell bei jedem Kontrolltermin um etwa zwei Wochen bis zu einem Maximum von 10 [83] oder 12 [74] Wochen verlängert. Zeigen

sich hingegen Anzeichen einer Exsudation oder einer neuen makulären Blutung wird das Kontrollintervall um zwei Wochen verkürzt [74]. Gupta et al. erreichten mit diesem Regime ähnlich stabile Visusergebnisse wie die ANCHORund die MARINA-Studie sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren [74], wenngleich nur wenige Patienten den 2-Jahres-Follow-up vollständig abschlossen. Andere kleine Fallserien berichteten von ähnlichen Ergebnissen [83].

15.4.5Welche längerfristigen Gesichtspunkte müssen bei einer Anti-VEGF-Therapie bei neovaskulärer AMD berücksichtigt werden?

Die Teilnehmer der MARINAund der ANCHOR-Studie wurden für zwei weitere Jahre in der HORIZON-Erweite- rungsstudie nachbeobachtet. Mehr als 60% der Patienten benötigten zusätzliche Behandlungen im dritten Jahr und viele benötigten auch im vierten Jahr eine Therapie. Insgesamt waren bessere visuelle und anatomische Ergebnisse nach 2 Jahren prädiktiv für eine längere therapiefreie Zeit im dritten und vierten Jahr. Gleichwohl trat ein signifikanter Verlust der bereits gewonnenen Sehschärfe auf, der vermutlich durch eine zu geringe Therapie während des Erweiterungszeitraums oder durch chronische Befunde wie eine zunehmende Atrophie oder Fibrose bedingt war [34]. Unklar ist bislang, welcher dieser Parameter die Hauptursache für den Rückgang ist. Dies zu bestimmen wird eine wichtige Fragestellung zukünftiger Forschung sein.

Fazit

Eine im OCT erkannte VEGF-induzierte Hyperpermeabilität kann genutzt werden, um intraretinale, subretinale und sub-

15 RPE-Flüssigkeit nachzuweisen, zu lokalisieren, zu klassifizieren und zu quantifizieren. Die OCT, insbesondere die moderne Spectral-Domain-OCT, wird daher zur Identifizierung einer aktiven Leckage vor und besonders für das Follow-up nach Anti-VEGF-Therapie empfohlen. Nach intravitrealer Gabe von Ranibizumab oder Bevacizumab zeigten RCT ausnahmslos eine Auflösung von Flüssigkeit und eine verminderte CRT im OCT mit verbesserter Sehschärfe.

In den großen Zulassungs-RCT zeigten monatliche intravitreale Ranibizumab-Injektionen die besten und nachhaltigsten Sehschärfeergebnisse (Evidenzlevel I).

Monatliche Injektionen über einen langen Zeitraum sind jedoch bei vielen Patienten nicht realisierbar. Daher wurden flexible Dosierungsstrategien entwickelt, die vor allem bei engmaschiger Überwachung brauchbar erscheinen, wenn-

gleich der Nutzen geringer ausfallen könnte (Evidenzlevel III). Bei Einrichtung eines »nach Bedarf«-Regimes scheint der Zeitraum von Monat 4 bis Monat 5 nach den drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen ein sehr nützlicher Marker für das Maß der benötigten Anti-VEGF-Therapie zu sein.

Studien mit weniger als 5 Injektionen in den ersten 12 Monaten zeigten im Allgemeinen die schwächste Wirksamkeit, wenngleich die Ergebnisse unterschiedlich ausfielen.

Die kleine PrONTOund die größere SUSTAIN-Studie ergaben, dass eine monatliche Überwachung nötig ist, um den Therapienutzen zu erhalten, verglichen mit der Kohorte 1 der SAILOR-Studie. Diese sah obligatorische vierteljährliche Kontrollen vor, wobei eine höherfrequente Nachbeobachtung gleichfalls möglich war und bei vielen Patienten auch durchgeführt wurde [34].

Das Ziel einer engmaschigen Überwachung ist das Erkennen einer Persistenz oder eines Wiederauftretens der »aktiven« Erkrankung mittels Anamneseerhebung, Sehschär- fen-Veränderungen, funduskopischer Untersuchung der Makula sowie OCT. Wenn die aktive Erkrankung weiterhin vorliegt oder wieder aufgetreten ist, sollte rasch eine zusätzliche Behandlung erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit des Erhalts oder der Wiederherstellung des besten funktionalen Ergebnisses zu erhöhen. Ist die Erkrankung jedoch inaktiv, ist keine Wiederbehandlung notwendig. Eine kontinuierliche monatliche Überwachung (mit Injektion wenn benötigt) wird

vor allem während der ersten 12 Monate empfohlen, um eine aktive Erkrankung rechtzeitig zu erfassen (Evidenzlevel III).

Zeigen sich jedoch über einen längeren Zeitraum unauffällige klinische Befunde, scheint es gerechtfertigt, die Kontrollintervalle zu verlängern. Dieses Vorgehen, das »treat and extend« genannt wird und von Spaide bekannt gemacht wurde, hat bei Klinikern breite Akzeptanz gefunden. Daten aus aktuellen Studienserien weisen auf allgemein bessere Sehschärfeergebnisse als bei »nach Bedarf«-Regimes hin jedoch bei etwas höherer Injektionsfrequenz (Evidenzlevel III). Neben diesen besseren Ergebnissen bietet dieser Ansatz eine größere Sicherheit für teilnehmende Patienten. Das vorrangige Ziel ist eine Therapie nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten bei Erhalt guter visueller Ergebnisse.

Eine Wiederbehandlung ist bei jedwedem Anzeichen einer persistierenden oder rezidivierenden Flüssigkeit im OCT, bei Visusabfall, bei Auftreten einer frischen Blutung, bei Beschreibung eines neuen oder persistierenden Verzerrtsehens oder anderen klinischen Hinweisen auf eine fortbestehende Erkrankungsaktivität angezeigt (Evidenzlevel III).

Ein kritisches Thema ist das Ausmaß einer verzögerten Diagnosestellung, Überweisung sowie Beginn einer Anti- VEGF-Therapie. So verschlechterte sich z. B. die Sehschärfe in der unbehandelten Kontrollgruppe der PIER-Studie nach nur einem Monat um durchschnittlich 5 Buchstaben. Auch