13.7 · Derzeitige Leitlinien

überzeugende Ergebnisse und mit erheblichen Nebenwirkungen. Auch andere Kombinationstherapien wurden getestet. Innerhalb der SUMMIT-Studie wurden zwei Phase-II-Studien durchgeführt, die eine Kombination aus PDT mit Verteporfin und 0,5 mg Ranibizumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit 0,5 mg Ranibizumab untersuchten. Dabei kommt im europäischen Studienarm (MONT BLANC – 255 Patienten) eine PDT mit Standardfluenz zum Einsatz, während im US-amerikanischen Arm (DENALI – 321 Patienten) zusätzlich Standard (SF)- und PDT mit reduzierter Fluenz (RF) verwendet wird.

Nach 12 Monaten zeigte die MONT-BLANC-Stu- die, dass eine Kombination von Verteporfin-PDT bei Standardfluenz mit 0,5 mg Ranibizumab vergleichbare Verbesserungen der Sehschärfe (+2,5 Buchstaben) erbrachte wie ein Monotherapieregime mit Ranibizumab (+4,4 Buchstaben) mit 3 Lucentis-Initialdosen gefolgt von monatlichen Injektionen nach Bedarf. Dennoch bieten monatliche Lucentis-Injektionen weiterhin die besten klinischen Ergebnisse, besonders bei minimal klassischen Läsionen. Die Kombination ergab einen Trend in Richtung einer geringeren Wiederbehandlungszahl mit Ranibizumab (4,8 Injektionen) ohne Hinweise auf neue Verträglichkeitsprobleme.

Die DENALI-Studie zeigte nach 12 Monaten folgende Ergebnisse: Die Kombination von Verteporfin-PDT mit 0,5 mg Ranibizumab mit 3 Ranibizumab-Ladungs- dosen gefolgt von monatlichen Injektionen nach Bedarf verbesserte die Sehschärfe um 5,3 (SF) und 4,4 (RF) Buchstaben im Vergleich zu 8,1 Buchstaben bei alleiniger Ranibizumab-Therapie. Der Visusgewinn durch Kombinationstherapie war also geringer als bei monatlichen 0,5 mg Ranibizumab-Injektionen. Die Kombinationstherapie verringerte die benötigte Injektionsanzahl: Während bei Ranibizumab-Monotherapie durchschnittlich 7,6 Rani- bizumab-Wiederholungsbehandlungen benötigt wurden, fielen davon bei Kombinationstherapie durchschnittlich 2,2 (SF) und 2,8 (RF) an. Die reduzierte Fluenz in den kombinierten Verteporfin-PDT-Armen erbrachte keinen klinischen Vorteil gegenüber Standardfluenz.

Bereits seit langer Zeit wurde eine Dreifach-Kombi- nation aus PDT, antiangiogenen und antientzündlichen Therapien diskutiert [1]. Die RADICAL-Studie (Reduced Fluence Visudyne Anti-VEGF-Dexamethasone in Combination for AMD Lesions) untersuchte diesen Ansatz in einer Phase-II-Studie. Die Gesamtergebnisse zeigten für Kombinationstherapien eine statistisch signifikante Verringerung der benötigten Wiederholungstermine im Vergleich zur Ranibizumab-Monotherapie: Dreifachtherapie mit Viertelfluenz-PDT, gefolgt von Ranibizumab und Dexamethason (p=0,04), Dreifachtherapie mit Halbflu- enz-PDT, gefolgt von Ranibizumab und Dexamethason

(p<0,001), Zweifachtherapie mit Halbfluenz-PDT, gefolgt von Ranibizumab (p=0,04).

Es scheint, dass sich die durchschnittliche Sehschärfe in allen Therapiegruppen in ähnlicher Weise verbesserte, doch traten breite Konfidenzintervalle auf. Es zeigten sich keine unerwarteten Sicherheitsprobleme und die Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Nach 12 Monaten zeigte sich in allen Kombinationsgruppen eine signifikant geringere Anzahl benötigter Wiederholungsbehandlungen als in der MonotherapieGruppe. Die besseren Ergebnisse bezüglich Visusänderung und Wiederbehandlungszahl in der Dreifachtherapie mit Halbfluenz im Vergleich zu den anderen Kombinationsgruppen erwies sich hingegen nur als Trend ohne statistische Signifikanz. Die Nebenwirkungsrate war in allen Gruppen vergleichbar und es ergaben sich in diesen 12 Monaten keine neuen Sicherheitshinweise.

13.7Derzeitige Leitlinien

Bis vor kurzem stellten photothermische Lasertherapie und photodynamische Therapie die einzigen Behandlungsmöglichkeiten der CNV bei AMD dar, die ihre Wirksamkeit in großen kontrollierten klinischen Studien erwiesen hatten. Jedes der bislang berichteten Behandlungsverfahren konzentriert sich im Wesentlichen auf einen Aspekt der AMD-assoziierten CNV (wie z. B. die Laserphotokoagulation auf die neu entstandenen Gefäße) und hat daher jeweils Stärken und Schwächen.

Es ist außerordentlich schwierig, allgemeingültige Standards und Kriterien für die Behandlungswahl festzulegen. Als Richtschnur kann gelten, dass eine Therapie dann in Betracht gezogen werden kann, wenn der natürliche Verlauf der Erkrankung voraussichtlich schlechter als nach der Therapie wäre. Der Zustand des Partnerauges kann bei dieser Entscheidung helfen [9].

13.7.1 Laserphotokoagulation

Eine klassische CNV, die sich in der Fluoreszein-An- giographie gut abgrenzt und extrafoveal liegt, kann mit direkter fokaler Photokoagulation behandelt werden. In Fällen, bei denen eine Photokoagulation in Betracht gezogen werden könnte, sind die Vorteile einer Lasertherapie begrenzt. In kurzem Zeitabstand sollte die Fluo- reszein-Angiographie wiederholt werden, um früh ein Persistieren oder Rezidivieren der vaskulären Membran zu erkennen, was ggf. eine erneute Photokoagulation oder eine Behandlung mit einem neueren Ansatz er-

fordern könnte. Seit Veröffentlichung der Studien vor nahezu 30 Jahren wurde ein großer Zugewinn an Wissen erreicht. Zwischenzeitlich sind zahlreiche neue Technologien verfügbar, die wahrscheinlich zu anderen Ergebnissen der Laserphotokoagulationsstudien führen würden. Heutzutage scheint es undenkbar, eine Laserphotokoagulation bei einer sog. »extrafovealen klassischen« CNV durchzuführen, ohne zuvor eine assoziierte subfoveale okkulte CNV oder eine polypoidale choroidale Vaskulopathie oder chorioretinale Anastomose in der ICGAngiographie auszuschließen oder eine frühe Flüssigkeitsakkumulation im OCT. Die sehr seltene extrafoveale subepitheliale okkulte CNV könnte von diesem einfachen Therapieansatz profitieren, wenn die Fovea bedroht ist. Die subfoveale Lasertherapie hatte stets eine schlechte Akzeptanz, da Laserphotokoagulation die Fovea über der behandelten CNV schädigt und so einen sofortigen Visusverlust verursacht. Dieser unerwünschte Effekt und das Aufkommen neuerer Behandlungsoptionen führten zu einer nur seltenen Anwendung der thermischen Laserphotokoagulation bei subfovealer klassischer CNV.

13.7.2 Photodynamische Therapie

Es bestehen weiterhin spezielle Indikationen für PDT. So kann eine klassische CNV, die hauptsächlich unterhalb der Fovea liegt, mit photodynamischer Therapie behandelt werden. Bei einer signifikanten Anzahl von Nonrespondern auf Anti-VEGF-Therapie kann eine darunter liegende polypoidale choroidale Vaskulopathie vorhanden sein. Trotz der Vorteile gibt es mehrere Faktoren,

13 die den Nutzen der Anti-VEGF-Monotherapie einschränken können. So kommen nicht alle Patienten für eine Anti-VEGF-Therapie in Frage, z. B. bei Vorliegen einer chronischen okulären oder periokulären Infektion. Des Weiteren bewirkt die Anti-VEGF-Monotherapie nicht bei allen Patienten eine Verbesserung der Sehschärfe wie z. B. bei chorioretinaler Anastomose oder fibrovaskulärer Pigmentepithelabhebung. Bei den restlichen Patienten sind häufige Wiederbehandlungen nötig, um die Wirksamkeit zu erhalten.

Die Beobachtung, dass AMD ein Prädiktor für einen Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse sein kann, hat potenziell Konsequenzen für intravitreale Anti-VEGF-Therapien. In den letzten drei Jahren hat sich die tertiäre Intervention bei AMD-bezogener CNV von einem überwiegend laserbasierten Therapieansatz in Richtung eines zielgerichteteren pharmakotherapeutischen Ansatzes verschoben. Bei vielen Patienten mit AMD-bedingter CNV hat sich die medikamentöse Therapie als überlegen gegenüber der laserbasierten Thera-

pie erwiesen. Sie ermöglicht bessere Ergebnisse bezüglich Sehschärfe und retinaler Anatomie und steht als Behandlung auch den Patienten mit neovaskulärer AMD zur Verfügung, die zuvor schlecht geeignete Kandidaten für eine laserbasierte Therapie waren. Jedoch sind Therapien mit VEGF-Blockern wie Ranibizumab und Bevacizumab in manchen Ländern nur begrenzt verfügbar oder gar nicht erhältlich. Neueste Bedenken bezüglich der systemischen Toxizität wie zerebrovaskuläre Zwischenfälle könnten die Anwendung von Anti-VEGF- Therapien bei Patienten mit hohem Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse theoretisch einschränken. Wenn eine Anti-VEGF-Therapie in Frage kommt, stehen Retinaspezialisten vor einigen schwierigen Fragen zum Krankheitsmanagement: Entscheidung, ob dafür andere Therapien beendet werden sollen, Festlegung, wann Wiederbehandlungen indiziert sind und Entscheidung, ob verschiedene Therapieansätze kombiniert werden sollen. Die behandelnden Ärzte sollten wissen, welche mit PDT behandelten Patienten ein besonders hohes Risiko für einen Rückfall haben, um gegebenenfalls ein dichteres Follow-up und/oder eine frühere Intervention gewährleisten zu können. Wenngleich in der Literatur etliche Vorschläge zur Verkürzung der Follow-up-Intervalle (nach PDT und in sogar noch stärkerem Maße nach An- ti-VEGF-Therapie) gemacht werden, ist es doch so, dass eine exsudative AMD ein lebenslanger Zustand bleibt, sobald eine relative Stabilität erreicht wurde. Daher sind Informationen zur PDT-Monotherapie bei AMD noch immer von klinischer Relevanz.

Der Einsatz kombinierter Therapien, bei denen die Angiogenese über mehrere Ansatzpunkte beeinflusst wird, wird bei Patienten mit AMD-abhängiger CNV untersucht. Möglicherweise ergeben sich so schon in naher Zukunft Möglichkeiten, Sehkraft und Funktion rasch und nachhaltig zu verbessern und gleichzeitig die Risiken und Therapiebelastung der Pharmako-Monotherapie zu senken. Während mit Hilfe der medikamentösen Therapie große Fortschritte für Patienten mit VEGF-vermittelter Erkrankung erreicht werden konnten, müssen die Langzeitziele für das AMD-Management von Patienten, deren Erkrankung nicht auf VEGF-Hemmer anspricht oder die eine inaktive, doch fortgeschrittene Erkrankung aufweisen, auch andere Spätkomplikationen wie visuslimitierende Makulaischämie, Atrophie und subretinale Fibrose berücksichtigen. Da noch keine Langzeitergebnisse zu Risiken der nichtselektiven VEGF-Blockade vorliegen, ist weiterhin Vorsicht geboten. Angesichts der potenziellen neuroprotektiven Rolle von VEGF, könnte eine komplette und anhaltende VEGF-Blockade auf lange Sicht theoretisch zu einem Sehverlust bei AMD-abhängiger CNV führen.