13.6Varianten

Idealerweise sollte ein selektiver Therapieansatz eine maximale Wirkung auf die CNV haben (d. h. einen kompletten Verschluss bewirken) und dabei das umliegende funktionstüchtige Gewebe allenfalls minimal schädigen (d. h. keine Nichtperfusion verursachen). Die in den klinischen Studien angewandte Behandlung wurde modifiziert, um Wirksamkeit und Selektivität zu verbessern.

13.6.1Laserphotokoagulation: verschiedene Wellenlängen

Da zahlreiche monochromatische Wellenlängen verfügbar sind, ist es möglich, eine auf das Zielgewebe zugeschnittene zu wählen, um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen. Unerlässliche Voraussetzung für eine retinale Photokoagulation sind hochtransparente Medien und minimale Streuung. Gelbe Wellenlängen (z. B. Kryptongelb oder organischer Farblaser) dringen gut durch den gelben sklerotischen Linsenkern bei älteren Menschen mit nur unwesentlicher Streuung durch unklare Augenmedien. Ihre Transmission durch das Xanthophyll der inneren und äußeren Schichten erlaubt eine Behandlung nahe der

Fovea. Im Vergleich zu blaugrünen (heutzutage nur selten im Einsatz) und grünen Laserwellenlängen ist eine geringere Energie nötig, um eine sichtbare Verbrennung zu erzielen, so dass ein geringerer Kollateralschaden auftritt. Umgekehrt zeigt Hämoglobin, insbesondere oxygeniertes, eine hohe Absorption für Blau, Grün und Gelb, jedoch eine schlechte für Rot. Kryptonlaser wird besser durch das RPE und die innere Choroidea absorbiert, doch weniger gut durch die innere Schicht der Retina. Die Wahl der Wellenlänge zum koagulativen Verschluss einer Neovaskularisation der Choroidea basiert auf all diesen Überlegungen. Mikropulslaser führen durch eine stufenweise Erhöhung zur letztlichen Laser-Gewebe-Interaktion. Der thermische Effekt der multiplen Pulse wirkt nicht additiv, so dass es nahezu unmöglich ist, die Choroidea zu perforieren oder eine weiße Verbrennung zu erhalten. Die Mikropuls-Technologie könnte ein höheres Maß an Kontrolle und Zielgenauigkeit bezüglich der endgültigen Laser-Gewebe-Interaktion ermöglichen.

13.6.2 Photodynamische Therapie

Die grundlegenden Gesetzmäßigkeiten photodynamischer Mechanismen eröffnen verschiedene Strategien zur Erhö-

hung der Selektivität: Modifizierung des Applikationswegs, das Timing der Laserexposition und Reduktion von Fluenz und/ oder Strahlungsintensität. Auch eine niedrigere Dosierung von Photosensitizer und Licht kann die Gewebeschädigung beeinflussen. Eine wichtige Rolle in der Behandlungsplanung spielt die chemische Zusammensetzung des Farbstoffs und die Affinität für unterschiedliche Gewebe. Hydrophile Moleküle (d. h. Lutetiumtexaphyrin) diffundieren leicht in den interstitiellen Raum, während lipophile Verbindungen (d. h. Tinethyl-Ethiopurpurin) länger im intravaskulären Raum zurückgehalten werden. Des Weiteren erhöht eine Bolusgabe des Photosensitizers die Selektivität und Konzentration im choroidalen Neovaskularisationsgewebe. Den Studien-Therapieregimes zufolge kann eine neue PDT-Behandlung 12 (+2) Wochen nach dem letzten Therapietermin verabreicht werden. Im Allgemeinen sollte jedoch eine erneute Behandlung auch vor dem dritten Monat in Betracht gezogen werden, wenn während der Nachbeobachtung ein gut dokumentierter Visusverlust auftritt oder wenn im Angiogramm eine signifikante Größenzunahme der CNV zu sehen ist. Dieses Vorgehen ist jedoch noch umstritten [13].

Andere Photosensibilisatoren. Von den verschiedenen Hauptklassen an Photosensitizern wurden Tetrapyrrole, Phthalocyanine, Benzophenoxazine und Xanthene für Applikationen am Auge verwendet. Photofrin, ein lichtsensibilisierender Farbstoff der ersten Generation, wurde in verschiedenen Ländern zur Krebstherapie zugelassen. Wegen seiner langsamen Elimination über 3–6 Wochen und seinem begrenzten Penetrationsvermögen wird Photofrin in der Ophthalmologie nicht mehr angewendet.

13 Phthalozyanin, ein Lichtsensibilisator der zweiten Generation kam aufgrund seiner signifikanten sekundären systemischen Nebenwirkungen nicht für einen Gebrauch in der Ophthalmologie in Betracht. Tinethyl-Ethiopurpurin (SnET2, Purlytin) zeigte in einer Phase-II-Studie vielversprechende Effekte mit Stabilisierung oder Verbesserung der Sehschärfe bei 64% der teilnehmenden Patienten. Nach vollständiger Registrierung von 900 Patienten in einer Phase-III-Studie wurde festgestellt, dass die Substanz nicht die erhofften Behandlungsergebnisse für CNV bei AMD erbrachte. Lutetiumtexaphyrin (Lu-Tex) zirkuliert im Blutstrom und bindet an HDL und LDL. Experimentelle Studien legen eine Wirksamkeit der Substanz in der Behandlung neovaskulärer Netze bei AMD nahe. In Verbindung mit antiangiogenen Medikamenten zeigte sich ein unerwarteter synergistischer Effekt.

Reduzierte Fluenz. Es existieren gut belegte Informationen zum sicheren und effektiven Dosisbereich aus klinischen Phase-I/II-Studien und der Verteporfin Treatment

of subfoveal minimally classic CNV in Age-related Macular Degeneration (VIM) Study [2]. Mittels Bolusgabe wurde versucht, die Selektivität zu erhöhen, um einen Schaden an der physiologischen Choroidea zu vermeiden. Dieses Vorgehen, das in der PDT-Tumortherapie eingesetzt wird, erreicht eine optimale und selektive Verteilung des Sensibilisators kombiniert mit einer verringerten Lichtdosis. Ein okklusiver Effekt auf die Choriokapillaris, dem Ausgangsgewebe der CNV, zeigte sich bei 50 J/cm2 mit frühen Perfusionsstörungen, jedoch ohne solche Effekte auf die retinale Zirkulation. Bei weiteren Nachuntersuchungen erfolgte für alle Energiestärken eine zunehmende Erholung der Choriokapillaris in der ICGAngiographie. In der Folge empfahlen die Autoren Bolusinfusion und verringerte Lichtdosis für eine verbesserte Zielgenauigkeit mit komplettem angiographischem Verschluss der CNV und ohne signifikanten Effekt auf die Choroidea [11]. Eine Änderung der Behandlungsparameter schien keinen relevanten Effekt auf die Kurzzeitsicherheit zu haben. Die postulierten Vorteile der »selektiven« Verteporfin-Therapie sind eine geringere CNV-Rezidivra- te, eine höhere Beständigkeit des Behandlungseffekts und der Hemmung der durch Verteporfin-PDT-induzierten angiogenen Antwort und schließlich bessere funktionale Ergebnisse. Die Auswahl optimaler Parameter ermöglicht es zwischen beabsichtigten Effekten auf die pathologische Neovaskulatur und unerwünschten Nebenwirkungen auf die physiologische Choroidea zu differenzieren. Dies kann sowohl der frühen oder späten ICGA-Phase als auch sofort und während des Follow-up geschehen.

13.6.3 Kombinationstherapien

Auch Kombinationstherapien verfolgen das Ziel, die Selektivität zu erhöhen und gleichzeitig den unerwünschten Effekt auf umgebende Gewebe zu senken. Wünschenswert wäre eine Verringerung der angiogenen und entzündlichen Nebenwirkungen, um eine Verbesserung der visuellen Ergebnisse und/oder eine Senkung der benötigten Behandlungswiederholungen zu erreichen. Diese Ziele waren das Hauptanliegen bei der Erhebung der Ergebnisdaten nach Anti-VEGF-Monotherapie. Andererseits scheint es gute biologische Argumente für eine Kombinationstherapie aus Verteporfin-PDT mit VEGFHemmern zu geben: Ihre Wirkmechanismen ergänzen einander und könnten synergistisch wirken. Die PDT verursacht Photothrombose und Verschluss neuer Gefäße, während VEGF-Inhibitoren die Gefäßpermeabilität und Angiogenese hemmen.

Bereits seit langem wurde versucht, die VerteporfinTherapie mit Steroiden zu kombinieren [8], jedoch ohne