Kernaussagen

▬Laserphotokoagulation und photodynamische Therapie waren die ersten Therapieverfahren, die für die Behandlung der exsudativen AMD zur Verfügung standen.

▬Ziel beider Verfahren: Verschluss choroidaler Gefäßneubildungen, um ein Krankheitsfortschreiten zu verhindern.

▬Ergebnisse: bestenfalls Stabilisierung der Sehschärfe bei einer begrenzten Patientenzahl

▬Derzeitige seltene Indikationen bei AMD:

–Photokoagulation: extrafoveale klassische CNV

–Photodynamische Therapie: Nichtansprechen auf Therapie mit VEGF-Hemmern

▬Eine mögliche Kombination mit anderen Behandlungsverfahren könnte das funktionelle Ergebnis verbessern und die Anzahl der Behandlungen reduzieren.

13.1Einleitung

Die Prävalenz choroidaler Neovaskularisationen (CNV) bei altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) nimmt mit zunehmender Lebenserwartung der Bevölkerung deutlich zu. Der Visusverlust bei CNV wird durch das Einwachsen und die Hyperpermeabilität neuer Gefäße aus der Choriokapillaris verursacht. Aus diesen Gefäßneubildungen treten Serum und Blut aus und es finden fibrotische Umwandlungen statt, die zu erheblichem Vi-

13 susverlust führen können. Weder für die AMD noch für eine damit verbundene Neovaskularisation existiert derzeit eine kurative Therapie. Die direkte thermische Laserphotokoagulation von CNV eignete sich die sich nur für eine limitierte Anzahl der Fälle. Im vergangenen Jahrzehnt eröffnete die photodynamische Therapie mit Verteporfin eine Behandlungsmöglichkeit für eine größere Anzahl von Patienten. Beide Therapieverfahren haben einen Teil der Patienten vor weiterem Sehverlust bewahrt. Jede dieser Behandlungsmethoden konnte einen gewissen Erfolg im Hinblick auf Stabilisierung oder Stillstand der Krankheit verzeichnen.

13.2Grundlagen

13.2.1 Klinischer Hintergrund

Mittels Fluoreszein-Angiographie (FA) können Muster, Grenzen, Zusammensetzung und Lage einer neovasku-

lären Läsion in Bezug zum Zentrum der Fovea bestimmt werden. Anhand ihres Erscheinungsbildes wurden verschiedene Muster und Proliferationsanordnungen beschrieben. Mit »klassischer CNV« wird ein diskretes, gut abgegrenztes fokales Areal beschrieben, das in den Frühaufnahmen der FA hyperfluoreszent erscheint und dessen Intensität und Größe in den späteren Phasen der FA zunimmt ( Abb. 13.1).

Eine »okkulte CNV« ist durch eine irreguläre, getüpfelte Hyperfluoreszenz charakterisiert, die häufig in den mittleren bis späten FA-Bildern zu sehen ist und keine Merkmale der klassischen CNV aufweist. Die okkulte CNV wurde früher in zwei Typen unterteilt, die »fibrovaskuläre Pigmentepithelabhebung« (»fibrovascular pigment epithelial detachment«, FVPED) und die »späte Leckage unklarer Herkunft« (»late leackage of undetermined source«, LLUS). Im Gegensatz zur LLUS erscheint die FVPED in der Ophthalmoskopie oder Photographie als eine verdickte Läsion bzw. als Erhebung bei stereoskopischer Betrachtung. Die von der Choroidea ausgehende getüpfelte Hyperfluoreszenz erscheint in den mittleren bis späten FA-Bildern und zeigt keine angiographischen Eigenschaften der klassischen CNV oder der FVPED. Diese Fluoreszenz-Muster erwiesen sich bei den multizentrischen klinischen MPS (Macular Photocoagulation Studie)-Studien und in der klinischen Praxis als zuverlässig und reproduzierbar. Mit dem Aufkommen von Indozyaningrün (ICG)-Angiographie und OCT wurden diese Definitionen angepasst, da die LLUS immer mit einer Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPE) verbunden ist. Insbesondere die ICG-Angiographie ermöglichte die Identifizierung weiterer Läsionstypen wie choroidale polypoidale Vaskulopathie (PCV), chorioretinale Anastomose oder retinale angiomatöse Proliferation.

Bei einer CNV wurde auch nach Lokalisation differenziert, was besonders in der Ära der Laserphotokoagulation von Relevanz war. Bei der »extrafovealen CNV« befindet sich der Läsionsrand mindestens 200 μm vom fovealen Zentrum entfernt ( Abb. 13.1). Läsionen, deren Ränder sich innerhalb von 1–199 μm vom fovealen Zentrum befinden, werden als »juxtafoveal« bezeichnet ( Abb. 13.2). Bei der »subfovealen« CNV befinden sich alle Anteile der Läsion innerhalb des geometrischen Zentrums der Fovea ( Abb. 13.4). In der PDT-Ära kam eine weitere Unterscheidung hinzu: Die Beschreibung »überwiegend« wird benutzt, wenn mindestens 50% einer kombinierten choroidalen Neovaskularisation ein bestimmtes Muster aufweist wie bei »überwiegend klassisch« oder »überwiegend okkult«. Weisen weniger als 50% einer choroidalen Neovaskularisation ein bestimmtes Muster auf, so spricht man von »minimal« wie bei »minimal klassisch«.

Die Klassifikation der exsudativen AMD entwickelte sich mit dem Aufkommen neuer Diagnosemöglichkeiten und Therapien sukzessive weiter. Allerdings steht eine auf optischer Kohärenztomographie (»optical coherence tomography«, OCT) basierende, allgemein akzeptierte Klassifikation noch aus.

13.2.2 Laserphotokoagulation

Basis der therapeutischen Photokoagulation ist die Umwandlung von Lichtenergie in Wärmeenergie, eine der Interaktionen des Laserstrahls mit dem Zielgewebe. Die Einführung der Laserphotokoagulation bei CNV sollte der Neovaskularisationsprogression Einhalt gebieten, indem sie das Einwachsen neugebildeter Gefäße unter das Zentrum der Makula verhindert und so die Bildung eines zentralen Skotoms vermeidet. Die Lasertechnologie bietet ideale Bedingungen für eine gezielte Photokoagulation im Bereich der Makula. Die räumlich kohärente emittierte Strahlung kann präzise fokusiert werden und induziert mittels eines hierfür notwendigen Temperaturanstiegs die erwünschte Nekrose. Dieser Effekt beruht auf Absorption von Laserenergie innerhalb des Zielgewebes.

Die Absorption einer Wellenlänge ist gewebeabhängig. Eine entscheidende Voraussetzung für die Photokoagulation ist die Absorption der Laserwellenlänge im Zielgewebe. Die verschiedenen Gewebeschichten des menschlichen Auges weisen unterschiedliche Absorptionseigenschaften auf; die Wahl der Wellenlänge beeinflusst also den Wärmeeffekt im Zielgewebe sowie Nebenwirkungen in angrenzenden Geweben, die klinisch

13 nur schwer vorauszusagen sind. Die Absorption dieser Wellenlängen in der Retina erfolgt zum großen Teil im Melanin des retinalen Pigmentepithels (RPE) und der Choroidea. Die Umwandlung und Freisetzung der Lichtenergie hingegen vollzieht sich im Bereich der CNV unter Schonung der inneren Nervenfaserschicht der Retina. Die anderen in der Netzhaut vorhandenen Pigmente wie z. B. makuläres Xanthophyll und Hämoglobin können ein unterschiedliches Absorptionsverhalten zeigen. Am häufigsten kommt derzeit grünes Licht zur Anwendung, das die Retina durchdringt und gut vom RPE und der inneren Choroidea, mäßig von makulärem Xanthophyll, sowie stark von Hämoglobin absorbiert wird. In der Makularegion wird nach wie vor überwiegend der ArgonGrünlaser (514 nm) für die Laserkoagulation verwendet, wenngleich auch Krypton-Gelb- (568–577 nm) und Krypton-Rotlaser (647 nm) sowie frequenzverdoppelter Nd-YAG-Laser (532 nm), Diodenlaser und einstellbarer Farbstofflaser (570–630 nm) verfügbar sind. Die Eindringtiefe des Laserlichts ist auch abhängig von seiner

Transmission durch die Medien des Auges. Kurzwelliges blaues Licht (wie z. B. Argon-Blau) wird leicht durch mäßig getrübte Medien des Auges zerstreut, während rotes Laserlicht (z. B. Rubinoder Krypton-Rotlaser) ohne nennenswerte Streuung durchdringen kann.

Punktgröße, Dauer und Intensität der Bestrahlung haben entscheidenden Einfluss auf Tiefe und Durchmesser der thermischen Koagulation. Tiefe und Ausmaß der Gewebezerstörung steigen mit der Punktgröße. Zugunsten der Treffgenauigkeit sollte die applizierte Punktgröße in der Makularegion daher maximal 200 μm betragen. Die Größe des Brennpunkts verkleinert sich mit kürzerer Wellenlänge. Auch eine längere Bestrahlungsdauer erhöht Tiefe und Ausmaß der Koagulation durch Konvektion und erfordert ein gutes Beherrschen der Technik. Die Dauer der Laserexposition bestimmt zum Teil die Gewebereaktion, doch ist diese auch abhängig von den Absorptionseigenschaften des Zielgewebes. Bei manchen Wellenlängen (Absorption) kann die Dauer der Applikation (Pulslänge) Schmerzen verursachen. Die Nutzung kurzer Impulslängen, kleiner Punktgrößen und sehr hoher Intensität führt zu einem exzessiven Temperaturanstieg, der Zerreißungen im Zielgewebe und tiefgelegene Blutungen verursacht. Umgekehrt bedingen höhere Energie und längere Koagulationszeit höhere Gewebetemperaturen und in der Folge ein größeres Ausmaß an Koagulation. Ophthalmoskopisch korrespondiert das Erscheinen der weißen Punkte auf der Retina mit der absorbierten Energiemenge.

13.2.3 Photodynamische Therapie

Bei der photodynamischen Therapie (PDT) wird eine photosensibilisierende Substanz intravenös verabreicht. Anschließend wird diese mit Laserlicht aktiviert. Rotlicht weist im Wellenbereich zwischen 700 nm und 800 nm eine höhere Lichttransmission durch Gewebe und Blut auf. Die Aktivierung des Photosensitizers, der im Allgemeinen eine porphyrinähnliche Struktur aufweist, führt zur Bildung freier Radikale, die eine Beschädigung der endothelialen Zellen, die Anlagerung von Blutplättchen und eine Blutgerinnselbildung induzieren. Eine ausreichende Akkumulation des Sensitizers im Zielgewebe kann zum Beispiel zu einem Gefäßverschluss führen, während normales angrenzendes Gewebe ausgespart und eine substanzielle thermische Zerstörung vermieden wird.

Mechanismen der photodynamischen Therapie. Appliziert man den nichtthermischen Laser auf das Zielgewebe, gelangt der Photosensitizer von einem Basis-Singulett- Zustand in einen angeregten Triplett-Zustand. Ausgehend

von diesem Triplett-Zustand werden photochemische Reaktionen entweder direkt via Bildung reaktiver freier Radikale (Typ-I-Mechanismus) oder indirekt via Energieübertragung auf Sauerstoff im Basisund hochreaktiven Singulett-Zustand (Typ-II-Mechanismus) initiiert. Beide photochemischen Reaktionen können gleichzeitig auftreten und wirken direkt und unmittelbar zytotoxisch.

Über eine Aktivierung der Lipidund Aminosäureperoxidation können reaktive Sauerstoffspezies auf zellmembranassoziierte und intrazelluläre Ziele wirken. Diese binden an Rezeptoren auf lokalen Endothelzellen, verursachen Thrombozytenanlagerung und Aktivierung der Gerinnungskaskade mit Thrombose der betroffenen Gefäßneubildung. Eine weitere Durchblutung dieser Gefäße wird damit blockiert, was recht schnell zu einer Atrophie der Neovaskularisation führt. Blutgefäße, die auf diesem Weg beseitigt wurden, rezidivieren nicht, wenngleich weiterhin VEGF exprimiert wird und sich daher andere Gefäße im subretinalen Raum bilden werden. Der Effekt der PDT hängt sowohl von der Dosis des Photosensitizers als auch des aktivierenden Lichts ab. Die Induktion von hochintensivem oxidativem Stress führt zur Zellnekrose, während oxidativer Stress geringerer Intensität eine Zellapoptose auslöst. Subletale PDT-Dosen können zu Veränderungen der Expression von Zelloberflächenrezeptoren führen und somit die Zellaktivitäten beeinflussen.

Verteporfin. Verteporfin ist eine potente lichtaktivierende Substanz der zweiten Generation, die selektiv neovaskuläre Endothelzellen schädigt und Zielgefäße verschließt. Sie leitet sich von Porphyrin ab und wird auch als Benzoporphyrinderivat bezeichnet. Zur Erhöhung der Löslichkeit im Blut wird Verteporfin als lipidbasiertes Präparat zubereitet. Das Ausmaß der Exposition und die maximale Plasmakonzentration sind proportional zur Dosis, die zwischen 6 und 20 mg/m2 gewählt wird. Nach intravenöser Infusion zeigt Verteporfin innerhalb von etwa 24 h eine bi-exponentielle Elimination aus dem Körper. Durch Leberund Plasmaesterasen wird ein kleiner Teil des Verteporfins in seinen Diazid-Metaboliten umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Darm, weniger als 0,01% im Urin. Bei einer Dosis von 6 mg/m2 Körperoberfläche werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Verteporfin nur unwesentlich von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft oder leichten Einschränkungen der Leberoder Nierenfunktion beeinflusst, so dass keine Dosisanpassung erfolgen muss.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass lipophiles Verteporfin durch rezeptorvermittelte Endozytose via Low-densitity-lipoprotein (LDL)-Rezeptoren aufgenommen wird. Im Blutstrom zirkulierendes Verteporfin bildet Komplexe mit LDL. Sobald Verteporfin selektiv an

Oberflächenrezeptoren auf endothelialen Zellmembranen gebunden hat, wird es in die Zelle aufgenommen und bindet an intrazelluläre oder Zytoplasmabestandteile. Es akkumuliert selektiv innerhalb von Gefäßneubildungen einschließlich des neovaskulären Endothelgewebes, wahrscheinlich aufgrund erhöhter LDL-Aufnahme und Expression von LDL-Rezeptoren auf hochproliferativen Zellen.

Laser. Die am besten geeignete Lichtquelle für die PDT mit Verteporfin ist ein nicht-thermischer Diodenlaser mit einer Arbeitswellenlänge von 689±3 nm, was einem Absorptionsmaximum von Verteporfin entspricht. Durch eine Spaltlampe wird der Laserstrahl auf das betroffene Retinagebiet gerichtet, ist jedoch nicht stark genug, um einen thermischen Schaden (Photokoagulation) auszulösen. Die Wellenlänge kann eine dünne Lage Blut, Melanin oder fibrotisches Gewebe durchdringen, ohne von natürlicherweise vorhandenen Substanzen absorbiert zu werden, so dass ein thermischer Schaden des Retinagewebes vermieden wird.

Gewebeeffekte. Sowohl in vitro als auch in vivo hat sich Verteporfin als wirksamer Photosensibilisator erwiesen. In präklinischen Studien an Tiermodellen zeigte sich, dass lichtaktiviertes Verteporfin bei minimalen Wirkungen auf das umgebende Gewebe selektiv die Gefäße experimentell induzierter CNV verschließen konnte.

Der primäre Wirkmechanismus auf die CNV könnte die Beschädigung des Gefäßkanals durch Induktion eines sofortigen Verschlusses neuer Gefäße sein. Rote und weiße Blutzellen, Thrombozytenaggregate und Fibrin können das Lumen der Gefäßneubildung verschließen. Histologisch kommt es zu einer unmittelbaren Beschädigung der gefäßauskleidenden Endothelzellen; man sieht eine Schwellung der Zellen und defekte Zellkernmembranen. Andere nahegelegene Gefäße bleiben intakt, während die anliegenden Retinastrukturen wie die darüber liegenden Photorezeptoren und das retinale Pigmentepithel (RPE) von einem minimalen oder vorübergehenden Schaden betroffen sein können. In experimentellen Studien zeigte sich eine rasche Entzündungsreaktion bei PDT-Applika- tion mit Leukozyteninfiltration und erhöhter Expression von Zytokinen wie z. B. intrazellulären Adhäsionsmolekülen [ICAM]-1 und Interleukin IL6. Eine Woche nach einer Standard-Verteporfin-Behandlung zeigt sich histologisch ein dosisabhängiger Choriokapillarisverschluss sowie eine reaktive Hochregulation von VEGF in der Immunfärbung.

Beim Menschen bestätigt das Fehlen einer CNV-Le- ckage in der Fluoreszein-Angiographie nach VerteporfinBehandlung den Therapieeffekt. Eine PDT könnte dem-