12.7 · Vitamin C

von Omega-3- Fettsäuren eine um 30% reduzierte Inzidenz einer fortgeschrittener AMD aufwiesen[48].

In der Blue-Mountains-Eye-Studie zeigte sich eine reduzierte 10-Jahres-Inzidenzrate für frühe AMD, wenn Probanden mindestens eine Fischmahlzeit pro Woche aßen [34]. Eine weitere große australische Kohortenstudie ergab gleichfalls eine inverse Assoziation zwischen einem höheren Konsum von Omega-3 Fettsäuren und früher AMD, bei Vergleich des höchsten und niedrigsten Quartils [56].

Im Gegensatz dazu zeigte der dritte National Health and Nutrition Examination Survey keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Fischkonsum und Inzidenz sowie Prävalenz der AMD [57]. In ihrer Metaanalyse zum Omega-3-Fettsäurenkonsum und AMD-Ri- siko folgerten Chong et al., dass der Konsum von Ome- ga-3 Fettsäuren mit einem geringeren AMD-Risiko verbunden sein könnte, die Evidenz jedoch insgesamt noch nicht ausreiche, um Empfehlungen zur Primärprävention in der Allgemeinbevölkerung auszusprechen [50].

Es existiert eine zunehmende Anzahl klinischer und wissenschaftlicher Daten, die eine Rolle der Omega-3 Fettsäuren in Pathogenese und Progression der AMD unterstützen. Angesichts dieser zunehmenden Evidenz ist die Notwendigkeit einer großen, randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie offensichtlich. Die AREDS2 wird den Effekt einer Nahrungsergänzung mit DHA plus EPA (1 g/Tag) auf die Sekundärprävention der AMD untersuchen [25].

12.6Vitamin E

Vitamin E liegt in der Retina in Form von α-Tocopherol vor [58]. Es ist ein starkes Antioxidans und Radikalfänger und wurde als potenzielles Mittel zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs bei AMD untersucht. Nahrungsquellen für Vitamin E sind z. B. Vollkornprodukte, angereicherte Getreideflocken und Nüsse [59].

Die Vitamin E Intervention in Cataract and Age-Rela- ted Maculopathy Studie (VECAT) war eine prospektive, randomisierte plazebokontrollierte Studie, die den Effekt einer Nahrungsergänzung mit 400 IU Vitamin E auf die Inzidenz der frühen und späten AMD in einer australischen Bevölkerungsgruppe untersuchte. Die Studie konnte keinen Einfluss der Vitamin E Nahrungsergänzung auf die Inzidenz der frühen und späten AMD belegen. Es zeigte sich eine leichte Reduktion der Hypopigmentierung bei Patienten mit früher AMD [60].

Andere Ergebnisse zur Aufnahme von Vitamin E und AMD-Risiko waren uneinheitlich. Eine hohe Nahrungsaufnahme von Vitamin E zeigte in der Physicians’-

Health-Studie eine Risikoreduktion für ein Neuauftreten einer AMD, wenngleich dieses Ergebnis nicht statistisch signifikant war (RR 0,87) [61]. Im Gegensatz dazu hatten Probanden in der Blue-Mountains-Eye-Studie im oberen Tertil der Vitamin E-Aufnahme ein höheres Risiko für eine späte AMD als diejenigen im unteren Tertil, wenngleich auch dieser Trend nicht signifikant war [18].

In der Eye Disease Case Control Studie zeigte Vitamin E gar keinen Effekt auf die Inzidenz von AMD [38]. Die AREDS-Rezeptur beinhaltete 400 IU Vitamin E und erbrachte in Kombination mit Vitamin C, Zink und β-Carotin eine Risikoreduktion für eine fortgeschrittene AMD bei Teilnehmern mit mittlerem Progressionsrisiko [16]. In der Rotterdam Studie ergab sich eine Risikoreduktion für neuaufgetretene AMD mit erhöhter Nahrungsaufnahme von Vitamin E [19].

Eine große Metaanalyse von Studien zum Einfluss von Vitamin E auf die Mortalität zeigte ein minimal erhöhtes Mortalitätsrisiko unter Nahrungsergänzung mit Vitamin E sowohl bei alleinigem Konsum als auch in Kombination mit β-Carotin und Vitamin A (RR 1,04) [62]. Mortalitätsanalysen in der AREDS ergaben kein erhöhtes Sterberisiko unter der AREDS-Nahrungsergänzung [11].

12.7Vitamin C

Vitamin C ist ein wasserlösliches, industriell aus Glukose hergestelltes Molekül, das eine wichtige Rolle in der Synthese von Kollagenen, Katecholaminen und Neurohormonen spielt. Des Weiteren fungiert es als Antioxidans, indem es freie Radikale abfängt und diese in der Retina und anderem Nervengewebe unschädlich macht [63]. Vitamin C spielt zudem eine wichtige Rolle bei Immunabwehr und Eisenabsorption und Vitamin-E-Regenera- tion [64]. In den äußeren Segmenten der Stäbchenzellen und in Müllerzellen schützt Vitamin C das Vitamin E (α-Tocopherol), eine wichtige Komponente der retinalen Membran, vor durch UV-Strahlung induzierter Oxidation [65]. Vitamin C ermöglicht auch die Regeneration von Vitamin E und verbessert damit den antioxidativen Effekt auf die Retina [66].

Vitamin C muss über die Nahrung zugeführt werden, da es nicht endogen produziert werden kann. Es findet sich vor allem in Zitrusfrüchten, Tomaten, Kartoffeln, roter und grüner Paprika, Brokkoli, Kiwi und Erdbeeren [19, 64].

Eine bedeutende Studie ergab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen einer überoder unterdurchschnittlichen Einnahme von Vitamin C und dem Auftreten einer AMD [18]. Eine andere Studie jedoch zeigte, dass eine überdurchschnittliche Aufnahme von Vita-

min C, kombiniert mit Vitamin E, β-Carotin und Zink, verglichen mit einer unterdurchschnittlichen Aufnahme von mindestens einem dieser Nährstoffe mit einem um 35% reduzierten Risiko eines Neuauftretens einer AMD einhergingen [19]. Insgesamt sind die Daten zur potenziellen therapeutischen Rolle von Vitamin C bei AMD begrenzt. Ein protektiver Effekt hängt möglicherweise mit einer Verbesserung des gesamten systemischen oxidativen Status zusammen.

12.8Zink

Zink wird hauptsächlich in Muskeln, Knochen, Haut, Haaren und der Leber von Erwachsenen gespeichert [67]. Zink befindet sich in Austern, rotem Fleisch, Geflügel, Bohnen, Nüssen, Vollkorn, Krabben, Hummer und Milchprodukten. Die Bioverfügbarkeit aus Getreide und anderen Pflanzen ist geringer als die aus tierischen Quellen [68]. Zink und andere Metalle (wie z. B. Kupfer) spielen eine wichtige Rolle im Sehzyklus und dem Überleben der Photorezeptoren [69]. Es findet sich vor allem in pigmentreichen Strukturen (Retina, Choroidea, RPE). Als Kofaktor und Bestandteil verschiedener wichtiger Enzyme (Carboanhydrase, Alkoholdehydrogenase, Kupfer, Zink-Superoxiddismutase) spielt Zink eine aktive Rolle in der Rhodopsin-Synthese (in Zusammenarbeit mit Vitamin A), bei der Proteinstabilisation, der Modifikation von Plasmamembranen der Photorezeptoren, der Mo-

12 dulation der synaptischen Weiterleitung und dem Schutz gegenüber zellulären Stress-Signalwegen [67, 69, 70]. Im RPE unterstützt Zink die Induktion der Synthese von Metallothionein, was bei der Beseitigung von Hydroxylradikalen helfen könnte [67].

Studien an Tieren ergaben einen Zusammenhang zwischen Zinkmangel und Anenzephalie, Anophthalmie, Mikrophthalmie und einem gestörten Immunsystem [70– 72]. Beim Menschen wurde Zinkmangel mit Nachtblindheit, AMD, gestörter Dunkeladaptation und anderen pigmentären Retinopathien in Zusammenhang gebracht [67, 70, 73–75]. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass sich der Zinkgehalt in der neuralen Retina und Choroidea altersabhängig verändert [69]. Bei männlichen Patienten zeigten sich im Alter eine Abnahme des Zinkgehaltes in der neuronalen Retina und ein Anstieg in der Choroidea. Im RPE zeigte sich keine altersabhängige Veränderung [69, 75]. Primaten mit einer früh beginnenden Makuladegeneration wiesen einen verminderten Zinkgehalt auf [76]. Studien zur Rolle von Zink bei AMD bei Menschen erbrachten jedoch widersprüchliche Ergebnisse.

Seit einiger Zeit wird ein positiver Behandlungseffekt oraler Nahrungsergänzung mit Zink vermutet [77].

Eine Studie von Newsome et al. aus dem Jahr 2008 zeigte, dass eine orale Nahrungsergänzung mit Zink-Mo- nozystein (25 mg zweimal täglich) die Makulafunktion (Sehschärfe, Kontrastempfindlichkeit) bei Patienten mit trockener AMD im Vergleich zu Plazebo verbesserte [78]. Die AREDS ergab eine Risikoreduktion sowohl für die Entwicklung einer fortgeschrittenen AMD als auch für die Progression einer intermediären zur fortgeschrittenen AMD [16]. Bestätigt wurde dies durch die Blue-Moun- tains-Eye-Studie, in der Patienten mit einer Nahrungsergänzung von >15,8 mg Zink/Tag (das höchste Aufnahmetertil) eine um 46% reduzierte Wahrscheinlichkeit hatten, eine frühe AMD zu entwickeln und eine zu 44% geringere, jegliche Form von AMD zu entwickeln [18].

Die Beaver-Dam-Eye-Studie zeigte einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Zinkkonsum und der Inzidenz von Pigmentstörungen, jedoch keine signifikante inverse Assoziation zwischen Zinkkonsum und der Inzidenz einer frühen AMD [79]. Bei Patienten mit exsudativer AMD in einem Auge fand sich durch orale Zinksubstitution kein Kurzzeiteffekt (24 Monate) auf den Verlauf der AMD [80]. In der AREDS wurden die ZinkSerumkonzentrationen gemessen und es zeigte sich ein Anstieg um 17% bei Patienten, die zinkhaltige Rezepturen einnahmen. Dieser Effekt bestand sowohl nach einem als auch nach 5 Jahren [81]. Patienten, die Zink einnahmen, wiesen eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen stationären Aufenthalt aufgrund urogenitaler Erkrankungen auf als die, die keine Zinkrezepturen einnahmen (7,5% vs. 4,9% für Männer und Frauen und 8,6% vs. 4,4% nur für Männer) [16]. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Patienten, die homozygot für den risikotragenden Phänotyp des Komplementfaktors H (Y402H/Y402H) sind, weniger auf eine Behandlung mit Zink ansprechen [82].

12.9Folsäure und B-Vitamine

Folsäure, Vitamin B12 und B6 sind wasserlösliche, natürlich vorkommende Vitamine. Folsäure findet sich vor allem in grünblättrigem Gemüse, Zitrusfrüchten, Bohnen und Erbsen. Es ist wichtig für die Zellteilung, besonders bei der Produktion von Erythrozyten und der Verstoffwechselung von Homozystein. Brote, Getreideflocken und andere Getreideprodukte sind oftmals mit Folsäure angereichert [83].

Vitamin B12 (Cyanocobalamin) kommt natürlicherweise in Fisch, Fleisch, Geflügel, Eiern und Milchprodukten vor. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Erythrozytenbildung, der DNA-Synthese, Nervenfunktionen und im Homozysteinstoffwechsel. Vitamin B6 findet sich in angereicherten Getreideflocken, Bohnen, Fleisch, Geflü-

12.10 · AREDS2

gel, Fisch, Obst und Gemüse [83]. Es spielt eine wichtige Rolle im Erythrozyten-Stoffwechsel, im Nervensystem, im Immunsystem und für die Sauerstoffkapazität des Hämoglobins. Homozystein ist eine hochreaktive vermittelnde Aminosäure im Methioninstoffwechsel und benötigt ausreichende Konzentrationen von Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 für eine adäquate Transsulfurierung und Re-Methylierung [84–86].

Eine Steigerung der Homozysteinspiegel (>15 μmol/l) kann zu einer Schädigung des vaskulären Endothels durch Freisetzung von freien Radikalen führen, wie auch zu einer Proliferationsförderung der glatten Muskulatur und einer erhöhten Gerinnungsneigung [84, 87, 88]. Es hat sich gezeigt, dass die Homozysteinspiegel mit dem Alter ansteigen und bei Männern höher sind [84]. Hyperhomozysteinämie erwies sich als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiound zerebrovaskuläre Erkrankungen, periphere Gefäßerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose [84, 86, 88]. Zusätzlich zu den bekannten Effekten von Homozystein auf Gefäße konnte eine Toxizität auf Ganglienzellen und Störungen des Redox-Thiol-Haushaltes, gefolgt von gesteigerten Konzentrationen an Pro-Oxidan- zien gezeigt werden [85, 89].

Nowak et al. zeigten, dass Patienten mit AMD im Vergleich zur Kontrollgruppe einen erhöhten Gehalt an Homozystein aufwiesen, jedoch keinen signifikanten Unterschied der Konzentrationen an Vitamin B12 und Folsäure [85]. Eine Studie von Heuberger jedoch ergab keinen Zusammenhang zwischen Homozysteinspiegeln und AMD und einen gegenläufigen Zusammenhang zwischen Folsäure und weichen Drusen bei nicht-hispanischen Farbigen [85]. Die toxischen Effekte von Homozystein sowie Arteriosklerose gerieten unter Verdacht Risikofaktoren für die Pathogenese der AMD zu sein [85, 86, 90]. Nach einem von Friedman et al. erstellten Modell, haben AMD und Arteriosklerose gemeinsame Risikofaktoren und pathogenetische Mechanismen, die zu einer Ablagerung von Lipiden in der Sklera und der BruchMembran führen, was wiederum zu einer Abnahme des choroidalen Blutflusses, einer Erhöhung des choriokapillären Drucks, Drusen und einer Beschädigung der Bruch-Membran führen könnte. Patienten mit fortgeschrittener AMD weisen verminderte choriokapilläre Dichte und Durchmesser verglichen mit normalen Makulae auf [91]. Die Rotterdam Eye Studie zeigte, dass Patienten unter 85 Jahren mit Plaques in der Karotisbifurkation eine 4,7-fach erhöhte Prävalenzwahrscheinlichkeit für eine neovaskuläre Makuladegeneration hatten [92].

Ergebnisse der Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Studie (WAFACS) erbrachten, basierend auf einem 7,3 Jahre Follow-up, ein erstmals nach 2 Jahren ersichtlich werdendes und um 35–40% reduziertes AMD-

Risiko bei den Probanden, die eine Nahrungsergänzung mit Folsäure, Pyridoxin und Cyanocobalamin erhielten. Eine AMD wurde mittels eines Bestätigungs-Fragebogens, der in der WAFACs an den behandelnden Arzt gesandt wurde, selbst gemeldet; aufgrund dieses Studiendesigns ist es möglicherweise schwierig, die tatsächlichen AMD-Ra- ten zweifelsfrei zu bestimmen [93]. Die Blue-Mountains- Eye-Studie zeigte, dass Homozysteinspiegel >15 μmol/l bei Patienten unter 75 Jahren mit einer erhöhten AMDWahrscheinlichkeit verbunden waren, und dass Hyperhomozysteinämie einen noch deutlicheren Risikofaktor bei niedrigen Vitamin-B12-Spiegeln darstellte [87].

Axer-Siegel et al. wiesen um 27,9% erhöhte Homozysteinspiegel bei Patienten mit neovaskulärer AMD nach verglichen mit Patienten mit trockener AMD und um 21,9% höhere als in der Kontrollgruppe. Die mittlere Homozysteinkonzentration lag bei neovaskulärer AMD bei 16,5 nmol/l verglichen mit 11,9 nmol/l bei trockener AMD und 12,5 nmol/l in der Kontrollgruppe. Dies deutet darauf hin, dass erhöhte Homozysteinwerte in Zusammenhang mit der exsudativen neovaskulären AMD stehen, aber nicht mit der trockenen AMD [84]. Es konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Folsäure, Pyridoxin und Cyanocobalamin Plasma-Homozystein-Konzentrationen vermindern [93, 94]. Insbesondere eine Nahrungsergänzung alleinige mit Folsäure kann Plasma-Homozystein- Konzentrationen um 13–25% reduzieren [95,96].

Zusätzlich zu ihrer Rolle im Homozystein-Stoffwech- sel leisten Folsäure und die B-Vitamine eventuell auch einen eigenständigen Schutz vor AMD, möglicherweise durch ihre antioxidativen Effekte und ihre Fähigkeit, Blutgefäße bei der Wiederherstellung des endothelialen Stickstoffoxidgehalts zu unterstützen, womit die vaskuläre Reaktionsfähigkeit verbessert und die Atherogenität des Endothels reduziert wird [94, 97, 98]. Die WAFACs liefert vielversprechende erste Daten, die weiter validiert werden müssen, bevor eine allgemeine Behandlungsempfehlung ausgesprochen werden kann.

12.10AREDS2

Seit der ersten AREDS, die auf eine mögliche krankheitsbeeinflussende Rolle von Omega-3-Fettsäuren und den makulären Xantophyllen Lutein und Zeaxanthin bei AMD hinwies, ist eine große Anzahl an Studienergebnissen erschienen. Die AREDS2 wird helfen, die Rolle dieser Mikronährstoffe in der Prävention der fortgeschrittenen AMD bei Patienten mit mittlerem bis hohem Progressionsrisiko besser zu definieren.

Die AREDS2 ist eine plazebokontrollierte, randomisierte, kontrollierte Multicenter-Studie mit dem

Primärziel, zu untersuchen, ob sich eine hochdosierte Nahrungsergänzung mit Omega-3-LCPUFAs und/oder Lutein mit Zeaxanthin als gewinnbringend für die AMDBehandlung erweist. Des Weiteren wird die AREDS2 in einer zweiten Randomisierung zur Erkenntnis beitragen, ob ein Weglassen von β-Carotin und eine Reduzierung der Zinkdosis in der AREDS-Rezeptur einen Effekt auf die Wirksamkeit der Behandlung hat ( Abb. 12.1). Man erwog bereits bei der ersten AREDS-Rezeptur Lutein und Zeaxanthin aufgrund ihrer histologischen und biochemischen Eigenschaften und den epidemiologischen Daten einzubeziehen, jedoch konnte keines der Carotinoide zum damaligen Zeitpunkt industriell hergestellt werden. Im Gegensatz zur AREDS wird die AREDS2 nur Teilnehmer mit mindestens mittlerem Progressionsrisiko einschließen. Etwa 4000 Patienten wurden aufgenommen, die entweder bilateral große Drusen oder große Drusen in einem Auge und eine fortgeschrittene AMD (neovaskuläre AMD oder zentrale geographische Atrophie) im anderen Auge aufweisen. Primärer Zielparameter der AREDS2 ist die Progression zu einer fortgeschrittenen AMD. Teilnehmer werden über 5 Jahre lang nachbeobachtet.

Fazit

▬Das Management der nicht-exsudativen AMD bleibt schwierig mit begrenzten therapeutischen Möglichkeiten.

▬Studienergebnisse zur Primärprävention der AMD sind

vielversprechend, doch ist die Datenlage noch unzurei- 12 chend, um Empfehlungen zur Nahrungsergänzung zur

Vorbeugung einer AMD in der allgemeinen Bevölkerung oder gar bei Personen ohne AMD, jedoch mit positiver Familienanamnese, auszusprechen.

▬Die AREDS-Untersuchung zeigte, dass eine Kombination aus Vitamin C, E, β-Carotin, Zink und Kupfer das Risiko der Entwicklung einer fortgeschrittenen AMD bei Patienten mit mittlerem Progressionsrisiko reduziert.

▬Die optimale Zusammensetzung und Dosierung dieser Nahrungsergänzung muss noch gefunden werden.

▬Hyperhomozysteinämie könnte ein Risikofaktor für eine AMD sein und erste Studiendaten liefern Hinweise,

dass eine Nahrungsergänzung mit Vitamin B6, B12 und Folsäure das Risiko einer fortgeschrittenen AMD senken

könnte. Weitere Versuche sind nötig, um diese Beobachtungen zu bestätigen.

▬Es gibt signifikante Ergebnisse aus Beobachtungsstudien bezüglich modifizierender Eigenschaften makulärer Pigmente und langkettiger Fettsäuren bei AMD, wenngleich diese Frage noch nicht in randomisierten kontrollierten Studien untersucht wurde. Die AREDS2-Studie wird zur Datenlage beitragen und neue Erkenntnisse zu diesen Fragen bieten.

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