11.3 · Mikroperimetrie bei AMD

11.2.5 Weitere Mikroperimeter

Seit kurzem sind zwei neue Mikroperimeter auf dem Markt. Das erste ist ein LCD-Mikroperimeter mit denselben Hintergrundund Stimulationseigenschaften wie das MP1-Mikroperimeter kombiniert mit einer SLO/OCT (SLO/OCT, Opko, USA). Dieses System ermöglicht es, die Karte zur mittleren retinalen Sensitivität (interpolierte Karte) mit einem IR-Bild oder der SLO/OCT-Karte zur Deckung zu bringen. Leider fehlt das Farbfundusphoto und der Abgleich zwischen retinaler Sensitivität und anatomischen Details oder der OCT-Dickenkarte ist im Wesentlichen eine Integration von Mittelwerten.

Das zweite Gerät ist ein SLO-Mikroperimeter (MAIA, Centervue, Italien) mit einer besseren Bildgebung im Vergleich zum alten SLO-Mikroperimeter, einem größeren Sensitivitätsbereich (0–34 dB; zuvor nicht verfügbar) und einer sehr leistungsfähigen Software, jedoch ohne Deckungsabgleich mit einem Farbfundusphoto (sofern keines mit einem anderen Instrument erstellt wird). Altersbezogene Normaldaten liegen vor und die Untersuchung wurde als Screening-Test für Augen mit früher AMD vorgeschlagen.

11.3Mikroperimetrie bei AMD

In den frühen Stadien der AMD berichten Patienten von Sehschwierigkeiten im täglichen Leben verglichen mit altersgleichen Personen mit normaler Retina, sogar dann, wenn ihr Fernund Nahvisus unbeeinträchtigt ist. Wenn die AMD fortschreitet, kommt es bedingt durch die Entwicklung einer geographischen Atrophie oder einer choroidalen Neovaskularisation (CNV) zu einem zunehmenden Verlust der fovealen Funktion (gefolgt von einer Abnahme der Sehschärfe). Der Fernvisus ist der übliche Weg zur Messung der Sehleistung im klinischen Alltag, doch beschreibt er die funktionalen Seheinschränkungen von Patienten mit beeinträchtigtem zentralem Gesichtsfeld bei AMD nur unzureichend [31]. Daher sollte ein umfassenderer Ansatz zur Messung der makulären Funktion bei AMD gefördert werden.

Die Mikroperimetrie ist eine nicht-invasive Methode, um Fixation und Defekte des zentralen Gesichtsfeldes genau zu untersuchen. Die Einführung der Mikroperimetrie in die klinische Forschung und Praxis makulärer Erkrankungen ermöglicht eine bessere Prüfung der Makulafunktion durch einen genauen Bezug auf die makuläre Morphologie, eine Überwachung des natürlichen Verlaufs und eine Messung von günstigen oder nachteiligen Therapieeffekten. Die Anwendung der Mikroperimetrie in klinischen Studien lieferte interessante diagnostische

und prognostische Informationen zu funktionalen Makulaveränderungen bei AMD-Patienten.

11.3.1 Frühe AMD

Frühe Manifestationen der AMD sind charakterisiert durch weiche mittelgroße Drusen (>63 μm) und Gebiete mit Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), zumeist Hyperpigmentierung. Alternde RPE-Zellen zeigen eine altersabhängige Akkumulation von LipofuszinGranula als Nebenprodukt der ständigen Phagozytose lipidreicher distaler Außensegmente der Photorezeptoren. Lipofuszin verursacht das Phänomen der In-vivo-Autoflu- oreszenz und gilt als Biomarker für zelluläre Alterung und als Kumulationsindex oxidativer Schäden. Es wird angenommen, dass eine Lipofuszinakkumulation der Degeneration von Photorezeptoren vorangeht und diese induziert. Die funktionalen Auswirkungen der Photorezeptordegeneration wiederum zeigen sich durch Veränderungen der retinalen Sensitivität im zentralen Gesichtsfeld, einer Verlangsamung der Dunkeladaptation, einer reduzierten statischen und dynamischen Kontrastsensitivität und letztlich durch eine Abnahme der Sehschärfe.

Histopathologische Studien der Retina von AMDPatienten zeigten Zelltod, strukturelle, kompositionelle und transskriptionelle Abweichungen sowie morphologische Veränderungen von Photorezeptorzellen in direkter Überlagerung von Drusen [11]. Eine Krümmung und Verkürzung innerer und äußerer Segmente der Stäbchen und Zapfen mit folgenden Änderungen der retinalen Dicke wurden ebenfalls beobachtet. Diese Strukturveränderung der Retina, verursacht durch die Degeneration von Photorezeptoren, kann einer abnehmenden Retinafunktion vorausgehen oder folgen, doch ist sie selten oder nie mit einer Reduzierung der Sehschärfe assoziiert.

In der Vergangenheit wurden die funktionalen Begleiterscheinungen makulärer Drusen mittels Standardund SLO-Mikroperimetrie untersucht, und ergaben widersprüchliche Ergebnisse. Kürzlich erfolgte eine genaue Untersuchung der Auswirkung von Drusen und RPEVeränderungen durch Midena et al. [17]. Mittels MP1Mikroperimetrie fanden diese Autoren eine signifikante Abnahme der retinalen Sensitivität im Bereich großer Drusen und retinaler Pigmentanomalien, trotz normaler Sehschärfe. Liegen beide Läsionsarten vor, ist die retinale Sensitivität noch deutlicher reduziert als bei einzelnen Läsionen. Dieselben Autoren brachten die Mikroperime- trie-Karte mit einem Bild (blauer) Fundusautofluoreszenz zur Deckung und wiesen eine statistisch signifikante Verminderung der retinalen Sensitivität für Gebiete mit verstärkter Autofluoreszenz nach ( Abb. 11.3).

In Augen mit früher AMD und normaler Sehschärfe zeigte sich in der Time-Domain-OCT eine signifikante Verdünnung der gesamten Retina in Bereichen mit RPEAnomalien im Vergleich zu Bereichen ohne RPE-Verän-

derungen und im Bereich großer Drusen im Vergleich zu Gebieten ohne Drusen. Der statistische Zusammenhang mit mikroperimetrischen Veränderungen ist nur mäßig ausgeprägt. Dies liegt an den intrinsischen Limitationen

der Auflösung der Time-Domain-OCT im Vergleich zur hohen Sensitivität der Mikroperimetrie, auch schwach ausgeprägte funktionale Veränderungen zu erfassen. Unter Anwendung der Spectral-Domain-OCT bestätigten Schuman et al. jedoch kürzlich, dass die retinale Dickenabnahme im Bereich von Drusen auf einer Abnahme der Photorezeptorschicht beruht; die retinale Sensitivität wurde dabei leider nicht untersucht [30] ( Abb. 11.4).

Wie bei früher diabetischer Retinopathie erweist sich die Mikroperimetrie auch bei früher AMD als frühzeitiger Biomarker für retinale Funktionsstörungen. Veränderungen der retinalen Sensitivität entstehen weit früher als Veränderungen der Sehschärfe und können sogar frühzeitiger als andere metabolische (Fundusautofluoreszenz) oder reine Bildgebungsverfahren (OCT) auf Störungen hinweisen. Die wachsende Bedeutung mittels Mikroperimetrie erfasster retinaler Sensitivitätsveränderungen als Studienendpunkt in der Therapie der frühen AMD bestätigt die wichtige Rolle der Retinafunktion für einen integrativen Therapieansatz bei makulären Erkrankungen.

11.3.2 Geographische Atrophie

Die geographische Atrophie (GA) stellt die atrophische Spätform der altersabhängigen Makuladegeneration dar. Die GA tritt üblicherweise beidseits auf und ist charakterisiert durch die Entwicklung atrophischer Gebiete des retinalen Pigmentepithels und der Neuroretina, die mit einem medianen Zuwachs von 1,5–2,1 mm2 pro Jahr langsam fortschreitet [35]. Die GA geht mit einem absoluten Skotom einher, dessen Ausbreitungsgrenzen mit denen des atrophischen Gebietes korrespondieren. Daher ist ein Fortschreiten der GA stets mit einem zunehmenden Verlust der Sehfunktion verbunden [35]. Die atrophischen Gebiete treten zunächst in der parafovealen Retina auf, und Patienten sind sich der funktionalen Einbußen nicht bewusst. Mit der Zeit können mehrere atrophische Areale miteinander verschmelzen und neue atrophische Gebiete hinzu kommen.

In weiter fortgeschrittenen Stadien bilden die betroffenen Areale einen atrophischen Ring um die Fovea, der für einen langen Zeitraum stabil bleiben kann, ein Phänomen, das »foveal sparing« genannt wird [27]. Solange die Foveola nicht betroffen ist, bleibt die retinale Fixation zentral und stabil ( Abb. 11.5). Das bedeutet, dass selbst ein kleines Restgebiet mit intakter retinaler Sensitivität hilfreich für die Fixation bei Patienten mit fortschreitenden atrophischen Läsionen bei AMD ist wie bei anderen langsam fortschreitenden atrophischen Erkrankungen, die auch die Makula betreffen [22].

Abb. 11.5 Fixationsort eines Patienten mit geographischer Atrophie bei AMD. Der Fixationsort ist in einem kleinen Restgebiet der Fovea lokalisiert, das noch nicht von der Atrophie betroffen ist

Die Fixationsmuster von Augen mit GA und zentralem Skotom wurden von Sunness et al. detailliert untersucht [34]. Mittels SLO-Mikroperimetrie suchten Sunness et al. nach der Lage des bevorzugten retinalen Fixationsortes (BRF) bei Patienten mit GA, die einen Verlust der fovealen Funktion aufwiesen und eine Sehschärfe im Bereich von 20/80 bis 20/200 hatten. Der BRF liegt am Rand des Hauptgebietes der Atrophie, vermutlich aufgrund der größeren Nähe zur fovealen Region, so dass das bestmögliche funktionale Ergebnis erreicht werden kann. Allerdings ist die Position des zentralen Skotoms im Verhältnis zum BRF ein entscheidender Faktor bei der Wahl des BRF. Patienten mit GA zeigen ein bevorzugtes Fixationsschema, bei dem sie die Fixation so ausrichten, dass das Skotom auf der rechten Seite des Gesichtsfeldes liegt. Bei der zweiten Adaptationswahl, die stets vom visuellen Cortex gesteuert wird, liegt das Skotom oberhalb der Fixation. Dieses Phänomen ist zum Teil durch die Lesebewegung bestimmt, um zu verhindern, dass der Von-links-nach-rechts-Leser durch eine Projektion des Skotoms über den Anfang des Textes gestört wird.

Die Langzeitnachbeobachtung dieser Patienten ergab, dass die meisten das Fixationsmuster beibehielten, das sie bei der Eingangsuntersuchung ausgebildet hatten [34]. Die zunehmende Vergrößerung einer GA wird üblicherweise anhand eines Fundusfarbphotos beurteilt. Unlängst wurde gezeigt, dass eine Bildgebung mit Fundusautofluoreszenz (FAF) eine genaue Überwachung der GA-Progression ermöglicht [10, 28]. Ein absolutes

Skotom korrespondiert mit hypofluoreszenten Arealen, wie die FAF-Bildgebung dokumentiert ( Abb. 11.6). Zudem wurde ein abnormes Autofluoreszenz-Muster in der Übergangszone der GA (das Gebiet zwischen Atrophie und normaler Retina in der FAF) mit dem konfokalen SLO nachgewiesen [10]. Gebiete mit erhöhter FAF in der Übergangszone gehen einer Vergrößerung einer bereits bestehenden Atrophie und der allmählichen Entwicklung neuer Atrophieareale voraus [10].

Eine Untersuchung des zentralen Gesichtsfeldes mittels »fine matrix mapping« von Übergangszonen mit erhöhter FAF ergab eine deutliche Reduktion der skotopischen Sensitivität bei mäßiger Reduktion der photopischen Sensitivität [29]. Unter Anwendung der SLOMikroperimetrie sahen Schmitz-Valckenberg et al. eine reduzierte retinale Sensitivität in Grenzgebieten der GA mit erhöhter FAF im Vergleich zu Gebieten mit normaler FAF [26]. Diese Beobachtung legt nahe, dass eine pathologische Lipofuszin-Akkumulation im RPE rund um GA-Areale mit einer reduzierten retinalen Sensitivität als funktionalem Korrelat einhergeht. Jedoch könnte die reduzierte retinale Sensitivität unmittelbar auf Veränderungen der Photorezeptorfunktion entlang der Grenze des GA-Areals beruhen, wie Bearelly et al. kürzlich vermuteten [1]. Auch deuten vorläufige Ergebnisse an, dass die Nah-Infrarot-Autofluoreszenz besser mit Veränderungen

der retinalen Sensitivität korreliert als die blaue FAF [38].

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Abb. 11.6 Fundusautofluoreszenz-Bild mit überlagerter Sensitivitätskarte eines Patienten mit geographischer Atrophie bei AMD. Ein absolutes Skotom (ungefüllte rote kleine Quadrate) ist sichtbar, korrespondierend mit dem atrophiebedingt hypofluoreszenten Areal

Daher zeigt das GA-Modell, dass die retinale Sensitivität, deren zuverlässige Messung im Makulagebiet mit alleinigem Einsatz der Mikroperimetrie möglich ist, einer der besten Biomarker (mit FAF) ist, um ein Fortschreiten dieser Erkrankung zu erfassen und die Wirksamkeit eines therapeutischen Ansatzes zu prüfen. Die Rolle der Spectral-Domain-OCT als Biomarker der GA wird noch erforscht.

11.3.3 Neovaskuläre AMD

Die visuelle Beeinträchtigung von Augen mit neovaskulärer AMD steht in Beziehung zu einer fortschreitenden Verschlechterung der retinalen Fixation und makulären Sensitivität, gefolgt von Änderungen der Sehschärfe ( Abb. 11.7). Die funktionale Verschlechterung wird durch eine Abnahme der Fixationsstabilität dokumentiert, einen Verlust der zentralen Fixation und eine beeinträchtigte retinale Sensitivität mit Ausbildung eines absoluten zentralen Skotoms. Eine akkurate Messung dieser Parameter erfolgt mit Hilfe der Mikroperimetrie.

Wenn eine neovaskuläre AMD, anfangs (mit jedweder Bildgebung) noch kaum nachweisbar, entsteht, ist die Makula bereits unfähig, die bevorzugte Fixation innerhalb der Fovea zu halten, bis der bevorzugte Fixationsort komplett exzentrisch wird. Eine exzentrische Fixation entsteht bei neovaskulärer AMD sehr früh und zeigt ein völlig anderes funktionales Verhalten verglichen mit GA und diabetischem Makulaödem [36]. Bei neovaskulärer AMD verschlechtert sich mit zunehmender Dauer der Symptome auch das Fixationsmuster. Hinsichtlich der Funktion ist Zeit ein entscheidender Faktor bei neovaskulärer AMD, und dieser Aspekt sollte bei der zeitlichen Planung des Therapieablaufs angemessen berücksichtigt werden.

Bei Augen mit subfovealer CNV bei AMD sahen Fujii et al. in der SLO-Mikroperimetrie bei 75% der Augen eine zentrale Fixation, bei 15% eine eingeschränkte zentrale Fixation und nur in 9% der Fälle eine exzentrische Fixation [7]. Die Fixation war bei 42% der untersuchten Augen stabil, bei 39% relativ instabil und bei 18% der Fälle instabil. Eine detailliertere Analyse ergab, dass das Fixationsmuster besser war, wenn die Symptome <3 Monate bestanden (zentral und stabil bei 89% der Fälle versus 58%). Unter Verwendung des MP1-Mikroperi- meters berichteten Midena et al. von einer höheren Rate an Augen mit instabiler und exzentrischer Fixation bei Patienten mit subfovealer CNV bei AMD, wenn die Symptome länger als 9 Monate bestanden [14]. Eine relativ instabile oder instabile Fixation zeigten 35,6% bzw. 38,4% der Augen. Eine eingeschränkte zentrale und vorwiegend

exzentrische Fixation ergab sich bei 15,1% bzw. 63% der Augen. Kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich Ort und Stabilität der Fixation wurde zwischen klassischer und okkulter CNV gesehen. Ferner kann ein bevorzugter Fixationsort, auch wenn er exzentrisch liegt, stabil sein.

Midena et al. beobachteten, dass die Augen mit exzentrischer, doch stabilerer Fixation diejenigen waren, bei denen bereits länger Symptome vorgelegen hatten [14]. Das bedeutet, dass das visuelle System Zeit benötigt, um einen extrafovealen, jedoch stabilen BRF zu etablieren und dass die visuelle (Kortex-gesteuerte) Adaptation ein lang dauernder Prozess ist. Wie bei Augen mit GA zeigt auch der BRF bei neovaskulärer AMD bevorzugte Lokalisationen. Midena et al. analysierten die Fixationsmuster von Augen mit fortgeschrittener neovaskulärer AMD und stellten fest, dass der BRF in den meisten Fällen oberhalb des neovaskulären Gefäßnetzes lag, was eine Projektion des Skotoms in das obere Gesichtsfeld und damit den Erhalt eines funktionstüchtigen unteren Gesichtsfeldes

ermöglichte [14]. Auch Guez et al. berichteten von einer bevorzugten Lokalisation des BRF: oberhalb-temporal zur Fovea am rechten Auge und oberhalb-nasal zur Fovea des linken Auges [9]. Diese Beobachtung, die mittlerweile weithin anerkannt ist, bestätigt die Bedeutung der BRFPosition für das Lesen (wie bereits zuvor erwähnt) und alltägliche Sehanforderungen.

Bei Patienten mit neovaskulärer AMD bestimmen das Vorliegen verschiedener anatomischer Abweichungen wie eine neurosensorische Netzhautabhebung, subretinale Blutung, RPE-Hyperplasie, RPE-Atrophie oder -Abhebung und das CNV-Gefäßnetz die Minderung der retinalen Sensitivität (von einem relativen zu einem absoluten Skotom). Die Größe des absoluten Skotoms korreliert mit der Lesefähigkeit und -geschwindigkeit [6]. Chorioretinale Narben, RPE-Atrophie und CNV sind die hauptsächlichen anatomischen Läsionen, die mit einem absoluten Skotom bei Augen mit fortgeschrittener neovaskulärer AMD einhergehen. Das Vorliegen eines absoluten Skotoms im Bereich einer CNV bestätigt die