8.10 · Therapeutische Ansätze

So kann eine ringförmige GA mit Aussparung der Fovea mit einer sehr guten Sehschärfe einhergehen [58]; der Patient ist allerdings nur in der Lage, einzelne Buchstaben, aber keine längeren Worte zu lesen. Diese Phänomen wird dadurch erklärt, dass die verbleibenden »gesunden« Netzhautareale zu klein sind, um ganze Worte abzubilden [95]. Diese Befunde machen verständlich, warum nur ein schwacher Zusammenhang zwischen Sehschärfe und Atrophiegröße besteht, wenn die Fovea nicht involviert ist [27, 43, 91].

Ist die Fovea von der Atrophie erfasst, so kommt es zu einem erheblichen Verlust der Sehschärfe. Für Augen mit einer Sehschärfe von 20/50 und besser zeigte die GAS-Studie von Sunnes und Mitarbeitern nach 2 Jahren einen Verlust von 3 Zeilen bei 41% und nach 4 Jahren bei 70%. Das Verhältnis der Augen mit guter Sehschärfe bei Erstuntersuchung, die eine Sehschärfe von 20/200 und weniger entwickelten betrug nach 2 Jahren 14% und nach 4 Jahren 27% [91].

Nachdem die Fovea betroffen ist, verschlechtert sich die Sehschärfe mit Größenzunahme der Atrophie nun noch langsam. Nach 2 Jahren zeigten 15% der Augen mit einer Sehschärfe von 20/200 bei Erstuntersuchung einen Abfall von 3 Zeilen; kein Auge verlor sechs oder mehr Zeilen. In diesem Stadium liegt eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Sehschärfe und Atrophiegröße vor [88].

Ein weiterer wichtiger Faktor für die Sehfunktion ist das Erlernen einer stabilen Fixation unter Verwendung der exzentrischen Netzhaut. Bei Patienten mit bilateraler GA und zentralem Skotom konnte eine Verbesserung der Fixation und Sehschärfe im schlechter sehenden Auge beobachtet werden, in Abhängigkeit der Sehminderung des zuvor besser sehenden Auges [9, 90].

Mittels SD-OCT-Bildgebung konnte kürzlich gezeigt werden, dass in Augen mit fovealer Aussparung eine Verdickung der zentralen Netzhautschichten – ohne Nachweis einer CNV – vorliegt. Dies könnte auf ein präapoptotisches Stadium neuronaler Zellelemente hindeuten [91].

8.9.2 Kontrastsensitivität

Patienten mit GA klagen bereits im Frühstadium über Sehschwierigkeiten besonders bei schlechter Beleuchtung. Die Verschlechterung der Sehschärfe – erhoben mittels ETDRS-Tafel und Einsatz eines neutralen Verdunklungsfilters – ist bei Patienten mit GA deutlich höher als bei Patienten mit Drusen oder RPE-Veränderungen [90]. Zudem ist die Adaptation von Zapfen und Stäbchen – auch bei guter Sehschärfe – verzögert und die Kontrastsensitivität herabgesetzt [113].

Sunness und Mitarbeiter konnten kürzlich zeigen, dass ein Defizit bei schlechter Belichtung – ein einfach durchzuführender und kostengünstiger Test unter reduzierter Beleuchtung – einen signifikanten Prädiktor für eine zukünftige Visusreduktion darstellt [94].

8.9.3 Lesegeschwindigkeit

Die Erfassung der Lesegeschwindigkeit hilft die Sehfunktion bei Patente mit GA besser einzuschätzen und ist ein wichtiges Maß für die Lebensqualität. Typische Frühsymptome sind Leseschwierigkeiten, die mit der Zeit zunehmen; insbesondere bei Atrophiearealen, die die Fovea umgeben und das Lesen bei noch gutem Visus erheblich einschränken (s. oben) [95]. Später – mit fovealer Beteiligung – ist die Lesegeschwindigkeit von der Atrophiegröße und vom Ort des präferierten Netzhautareals für die Fixation (»retinal preferred locus«) abhängig [88].

Da das Lesen immer schwieriger mit der Krankheitsprogression wird, ist die Versorgung von Patienten mit vergrößernden Sehhilfen und Beleuchtungssystemen von großer Bedeutung Fixationsort und Fixationsstabilität können potenziell trainiert werden können. Daher erscheint es sinnvoll, Patienten zu ermutigen, solche Sehhilfen im Alltag einzusetzen.

8.9.4 Fundusperimetrie

In einer Studie an 39 Augen von 39 Patienten konnte mittels kombinierter SLO-Fundusperimetrie und FAF gezeigt werden, dass Areale erhöhter FAF im Randbereich der GA mit einer signifikant geringeren retinalen Sensitivität als im Vergleich zu Arealen ohne deutlich erhöhtes FAF-Signal einhergehen [73]. Zudem konnten Scholl und Mitarbeitern mittels »fine matrix mapping« zeigten, dass bei der AMD generell in Bereichen erhöhter FAF der Verlust der skotopischen den der photopischen Sensitivität übertrifft [79].

8.10 Therapeutische Ansätze

Wichtige Grundlagen zur Beurteilung eines jeden Therapieansatzes sind genaue Kenntnisse über die Manifestation und den natürlichen Verlauf einer Erkrankung sowie die Möglichkeit, Therapieeffekte – anatomisch und funktionell – einfach und präzise innerhalb eines umschriebenen Beobachtungszeitraumes zu evaluieren. Sowohl histologische Untersuchungen als auch in-vivo Studien

mit modernen bildgebenden Verfahren zeigen innerhalb von Atrophiearealen einen gleichzeitigen Untergang von Choriokapillaris-, retinaler Pigmentepithel (RPE)- sowie Photorezeptorschicht [25, 70]. Diese Beobachtungen legen nahe, dass eine Wiederherstellung von Sehfunktion nur durch Umgehung (z. B. elektronisch prothetische Verfahren) oder durch Zellersatz (z. B. Stammzelltherapie), der all diese drei Gewebsschichten miteinschließt, möglich ist. Dagegen wären Ansätze, die nur eine oder zwei dieser Zellschichten adressieren, von vornherein unzureichend. Der Ansatz einer Zellersatztherapie der äußeren Netzhaut einschließlich Choriokapillaris muss sowohl aus wissenschaftlicher als auch ethischer Sicht zunächst in präklinischen Experimenten nachgewiesen werden. Im Gegensatz zur Wiederherstellung von bereits atrophischem Gewebe zielt das alternative Paradigma auf die »Lebensverlängerung« von noch intaktem oder nur teilweise geschädigtem, dysfunktionalem Gewebe ab. Auf diese Verlangsamung der Krankheitsprogression

8fokussiert sich eine Reihe von Therapieansätzen bei der GA.

Wie bereits in diesem Kapitel verdeutlicht, ist die routinemäßige Visusbestimmung eine im Rahmen der AMD wenig zielführende Methode zur Funktionsüberprüfung und damit zur Therapieevaluation. Die funduskontrollierte Perimetrie (Mikroperimetrie) erscheint zunächst geeignet, ist allerdings bedeutend aufwändiger, insbesondere in der praktischen Umsetzung bei älteren Patienten mit Problemen behaftet und zeichnet sich durch eine geringe Reproduzierbarkeit und topographische Auflösung gerade im Randbereich von Atrophien aus [74].

Durch den Untergang von Photorezeptoren im Bereich von funduskopisch sichtbaren Atrophiearealen kann man davon ausgehen, dass die Größe und das dynamische Wachstum von Atrophieflächen selbst ein direkter Marker der Krankheitsmanifestation und Progression sind. Die Detektion und Quantifizierung von Atrophiearealen mittels FundusautofluoreszenzImaging zur Bestimmung der Progression wurde mittlerweile auch von zuständigen Behörden als primärer Endpunkt bei Interventionsstudien für die GA akzeptiert. Neben der präziseren Vermessung von Atrophieflächen im Vergleich zur Standard-Farbfundusphoto- graphie bietet die Fundusautofluoreszenz den weiteren Vorteil, dass hiermit Hochrisikomerkmale anhand pathologischer Befunde in periläsionalen Netzhautarealen identifiziert werden können [42]. Durch den Einschluss der »fast progressers« können so im Rahmen von Therapiestudien so Beobachtungszeitraum, erforderliche Patientenanzahl und Kostenaufwand reduziert werden.

8.10.1Verminderung von retinalen Toxinen

Die Identifizierung von Hochrisikomerkmalen mittels Fundusautofluoreszenz-Imaging bietet auch einen Ansatzpunkt für therapeutische Interventionen [76]. Durch eine pharmakologische Hemmung des Sehzyklus könnte eine Verminderung der schädlichen Anhäufung toxischer Fluorophoren und damit eine Verlangsamung der Atrophieprogression bewirkt werden. Eine solche Substanz ist Fenretinid (N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide) [61]. Dieses Vitamin-A-Derivat, das oral eingenommen werden kann, vermindert den Retinol-Spiegel im Serum durch kompetitive Bindung an Retinol-bindendes Protein (RBP). Dadurch wird die Bioverfügbarkeit von Retinol in den RPE-Zellen und Photorezeptoraußensegmenten reduziert. In einer Phase-II-Studie (Sirion Therapeutics, Inc.), mit über 200 Patienten wurde ein Trend zu einer langsameren Atrophieprogression und eine geringere Inzidenz choroidalen Neovaskularisationen gefunden. Weitere Studien sind in Planung.

Einen weiteren ähnlichen Ansatz stellen sog. visual cycle modulators (VCM) dar, die nicht indirekt über den Serum-Retinol-Spiegel wirken, sondern direkt Proteine, die am Vitamin-A-Sehzyklus beteiligt sind, beeinflussen. Hierzu zählt ACU-4429 (Acucela, Inc.), eine oral applizierte Substanz, die das Sehzyklus-Protein RPE65 inhibiert. Nach Abschluss einer Phase-I-Studie befindet sich eine plazebokontrollierte Phase-II-Studie in den USA zurzeit in der Rekrutierungsphase.

8.10.2 Antiinflammtorische Substanzen

Entzündungsreaktionen sind mit verschiedenen Manifestationsformen der AMD assoziiert worden [3]. Obwohl unklar, inwiefern es sich um primäre oder sekundäre Mechanismen handelt, werden antiinflammtorische Substanzen als Therapieansatz verfolgt. Als Beispiel sei hier Sirolismus aufgeführt, dass ursprünglich Ende der 1990er-Jahre zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation eingesetzt wurde. Die subkonjunktivale Gabe alle zwei Monate über 2 Jahre wird zurzeit in einer randomisierten, Phase-I/II-Studie in den USA (National Eye Institute) an GA-Patienten untersucht. Ein Steroidpräparat – Fluocinolon – als intravitreales Implantat wird gegenwärtig in einer randomisierten, Doppelblindstudie bei GA-Patienten (Alimera Sciences) untersucht. Die kontinuierliche kortikosteroide Wirkung soll die angenommene pathogenetisch relevante Inflammation unterdrücken und so zu einer Verlangsamung der GA-Progression führen.

8.10 · Therapeutische Ansätze

8.10.3 Komplementinhibition

Basierend auf histologischen, klinischen und genetischen Untersuchungen, die auf eine zentrale Rolle der Komplementkaskade in der Pathogenese der AMD hinweisen, wurde der Einsatz von Komplementinhibitoren als Therapieansatz vorgeschlagen [14, 31, 36]. Hierzu zählen u. a. POT-4 (Potentia Pharmaceuticals Inc.), ARC-1905 (Optotech Corp.) und Eculizumab (Alexion Pharamceuticals). Letztere Substanz wird in einer randomisierten, plazebokontrollierten Phase-II-Studie an 60 Patienten als intravenöse Infusion getestet. Allerdings ist die Rolle eines dysfunktionalen Komplementsystems noch unklar, auch da zwei unabhängige Beobachtungsstudien keinen Einfluss von Risikoallelen im Komplementsystem auf die GA-Progression fanden [47, 80].

8.10.4 Neuroprotektion

Die Firma Neurotech untersucht in zwei Phase-II-Studien die Wirksamkeit von »ciliary neutrophic factor« (CNTF). Hierbei wird in einem operativen Eingriff ein Implantat in den Glaskörper eingesetzt, dass eine genetisch modifizierte RPE-Zellkultur beinhaltet, die CNTF über einen längeren Zeitraum in den Glaskörper abgibt. In einer Pressemitteilung vom 26.03.2009 wurde bekannt gegeben, dass dieser Ansatz in 96% der Probanden die Sehfunktion im Vergleich zu 75% in der Plazebogruppe stabilisierte. Außerdem wurde eine Netzhautdickenzunahme durch die Therapie als Ausdruck eines biologischen Effektes interpretiert. Vor einer Präsentation der Gesamtdaten und vor einer Veröffentlichung im Peer-review-Verfah- ren können diese vorläufigen Ergebnisse nicht abschließend beurteilt werden. Brimonidin ist einer selektiver α2-Agonist, der momentan zur Senkung des intraokularen Druckes klinisch breit eingesetzt wird. Zusätzlich besitzt diese Substanz in präklinischen Untersuchungen neuroprotektive Wirkungen. Als intravitreales Implantat in einem speziellen Applikationssystem wird Brimonidin (Allergan, Inc.) zurzeit bei GA-Patienten in einer Studie über 2 Jahre untersucht. Die Rekrutierung ist abgeschlossen, Studienende voraussichtlich im Dezember 2011.

8.10.5Verminderung von oxidativem Stress

Die Therapie mit Antioxidanzien in Form von Vitaminpräparaten wird seit längerem bei der AMD diskutiert. Im Rahmen der ARED-1-Studie zeigte sich allerdings kein Effekt der Medikation bestehend auf Vitamin C,

Vitamin E, Zink und β-Karotin auf die Wachstumsgeschwindigkeit von Atrophiearealen bei manifester später, trockener AMD (2009). Gleichwohl wurde eine statistisch signifikante Wirkung bei Risikopatienten mit früher AMD hinsichtlich der Risikoreduktion der Umwandlung von einer Frühform in eine AMD-Spätform gezeigt [4]. Die zurzeit laufende ARED-2-Studie untersucht die hoch dosierte Gabe von Lutein, Zeaxanthin und Omega-3-un- gesättigten Fettsäuren zur AMD-Prävention an insgesamt 4000 Patienten in den USA.

Die Firma Othera Pharmaceuticals Inc. verfolgt einen Therapieansatz mit dreimal täglicher Applikation von Augentropfen (OT-551), die zur Verminderung der Überexpression von »protein complex nuclear factorkappa B« (NF-κB) führen sollen. NF-κB wiederum ist ein Transkriptionsfaktor, der zu verstärkter Aktivität von oxidativem Stress, Entzündungsreaktionen und Angiogenese führt. Im Juni 2010 wurde die Ergebnisse einer an 11 Patienten durchgeführten Phase-II-Studie veröffentlicht, die zwar einen signifikanten Visusanstieg, aber keine signifikanten Effekte bezüglich Atrophiewachstum, Kontrastsensitivität, Mikroperimetrie und Drusenareal zeigen konnte [102]. Die Autoren kamen zum Schluss, dass dieser Ansatz in getesteter Konzentration und untersuchtem Applikationsmodus einen eingeschränkten oder gar keinen Nutzen als Therapie der GA hat. Sehr kritisch ist der direkte Vergleich von Studienund Kontrollauge jeweils im gleichen Individuum zu sehen. Die fehlende Verblindung der Patienten könnte in der Tat die besseren Visuswerte im behandelten Auge bei fehlenden nachweisbaren Effekten der Parameter Atrophiewachstum und Veränderungen in der Mikroperimetrie erklären. Eine zweite, separate Phase-II-Studie an 137 Patienten (OME- GA-Studie) konnte in der Interimsanalyse nach 18 Monaten ebenfalls keine Effekte auf GA-Progression zeigen.

8.10.6 Serotonin-1A-Agonist

Im Rahmen der GATE-Studie (Alcon Research, Inc.) wird die Substanz AL-8309A untersucht. Es handelt sich dabei um einen Serotonin-1A-Agonist, der in Tiermodellen für photooxidative Netzhautschäden eine dosisabhängige Protektion von Photorezeptoren und RPE-Zellen zeigte. In der klinischen Prüfung wird die Substanz in Form von Augentropfen (zweimal täglich in beide Augen) über 3 Jahre in 2 Behandlungsgruppen und einer Plazebogruppe getestet. Die GATE-Studie mit insgesamt ca. 750 eingeschlossenen Patienten (Rekrutierung im Dezember 2009 abgeschlossen) und Studienzentren in USA, Europa, Israel und Australien stellt vom Umfang die größte bisher initiierte klinische Therapiestudie und die