8.7Risikofaktoren

Geographische Atrophie bei AMD ist eine multifaktorielle, komplexe Erkrankung mit genetischen, anderen endogene und exogene Risikofaktoren. Populationsbasierte Studien haben die Prävalenz und Risikofaktoren der GA

– auch im Vergleich zur CNV – untersucht [29, 45, 51, 52, 63, 85].

8.7.1 Genetische Faktoren

Unterschiedlich Studien haben bereits frühzeitig auf eine bedeutende Rolle genetischer Faktoren bei der AMD hingedeutet [18, 38, 45, 83]. Die Rolle des alternativen Weges des Komplementsystems wurde dann durch die Entdeckung [22, 36, 37, 53] und Bestätigung [55, 59] der Assoziation mit CFH sowie drei weiterer Faktoren dieses Signalwegs bestätigt: CFB/C2 auf Chromosom 6 [31, 59], C3 auf

8Chromosom 19 [60, 105], und CFI auf Chromosom 4 [23].

Gemeinsam mit Varianten in ARMS2/HTRA1 auf Chromosom 10 [68, 103] erklären diese unterschiedlichen Loci etwa zur Hälfte die Erblichkeit der AMD [59]. In Kombination mit demographischen, okulären und Umweltfaktoren besitzen diese genetischen Faktoren eine hohe prädiktive Aussagekraft [84].

Kürzlich konnte eine – das gesamte Genom umfassende – Studie bei fortgeschrittener AMD zudem eine Rolle des hepatischen Lipase-Gens (LIPC) identifizieren [64].

Betrachtet man sich speziell die geographische Atrophie, so konnte bislang kein signifikanter Unterschied zur CNV bezüglich genetischer Polymorphismen aufgedeckt werden. Ein kürzlich berichteter Schutz vor GA durch eine Variante in toll-like-receptor 3 (TLR3) [104] konnte von 8 großen Fall-Kontroll-Studien, die insgesamt 1088 GA-Patienten europäischen Ursprungs und 2669 Kontrollpersonen miteinschlossen, nicht bestätigt werden (The International Age-related Macular Degeneration Genetics Consortium; [2]).

Zwei unabhängige Studien haben zudem die potenzielle Assoziation zwischen Genotyp und der GAProgression untersucht. In der ersten Studie – die im Rahmen der FAM-Studie durchgeführt wurde – wurden 99 Patienten mit bilateraler GA mittels FAF-Bildgebung longitudinal untersucht. Es wurde zwar eine Assoziation von Varianten in CFH (Y402H), ARMS2 (A69S), und C3 (R102G) mit dem Auftreten der GA nachgewiesen, allerdings zeigte sich keine Korrelation mit der GA-Progressionsrate [81]. In der zweiten Studie wurden Verlaufsdaten – basierend auf Fundusphotographien – von 114 Patienten mit GA untersucht; keine Assoziation

mit Varianten in CFH, C2, C3, APOE, oder TLR3 konnte nachgewiesen werden. Eine marginal signifikante Assoziation des LOC387715/ARMS2/HTRA1-Genotyps mit der GA-Progression zeigte sich, konnte allerdings bislang nicht reproduziert werden [47].

8.7.2 Systemische Risikofaktoren

Umfangreiche Studien wurden durchgeführt, um mögliche Zusammenhänge zwischen der AMD und systemischen Risikofaktoren, u. a. Bluthochdruck, Rauchen, Alkoholkonsum und Cholesterinspiegel, zu identifizieren. Bis auf eine signifikante Assoziation mit dem Rauchen für die AMD-Entstehung sind Befunde zu anderen Faktoren inkonsistent [85]. Nur wenige Studien haben dabei allerdings zwischen unterschiedlichen AMD-Manifestati- onsformen unterschieden und separat das Auftreten der GA betrachtet.

Die »Blue-Mountain-Eye«-Studie hat gezeigt, dass Rauchen ein signifikanter Risikofaktor für die GA-Ent- stehung bei Frauen ist, für Männer hingegen konnte kein signifikanter Zusammenhang gezeigt werden. Beobachtungsstudien zum natürlichen Verlauf der GA konnten zeigen, dass weder Bluthochdruck, Hyperlipidämie noch ein Body-Mass-Index >30 kg/m2 Risikofaktoren für eine schnellere GA-Progressionsrate darstellen. Für das Rauchen zeigte sich lediglich ein Trend, mit einer schnelleren Progressionsrate assoziiert zu sein [43, 51, 56, 93].

Bezüglich der Rolle der Lichtexposition für die GA-Pa- thogenese existieren ebenfalls widersprüchliche Ergebnisse [106]. Ultraviolettes oder sichtbares Licht kann die Bildung von Sauerstoff-Radikalen in der Netzhaut induzieren, was zur Lipidoxidation der Photorezeptor-Außensegment- Membran führen kann. Dies wiederum könnte potenziell zur LF-Akkumulation im RPE und damit möglicherweise zur AMD-Entstehung beitragen. Diese Annahmen konnten zum Teil in experimentelle Untersuchungen bestätigt werden [34, 82, 87]. Dennoch konnten bislang weder klinische noch epidemiologische Studien einen eindeutigen Zusammenhang zwischen kumulativer Sonnenlichtexposition und der AMD nachweisen [16, 96, 100].

Auch konnte die ARED-Studie nicht zeigen, dass die Hochdosis-Einnahme von Vitaminen und Mineralien signifikant das Risiko der GA-Entstehung senkt [67]. Auch zeigte sich keinerlei Effekt der AREDS-Medikation auf die GA-Progressionsrate [56].

Der Ophthalmologe ist häufig mit der Frage konfrontiert, ob eine Kataraktoperation in Augen mit GA durchgeführt werden kann oder nicht. Es existieren Hinweise über einen Zusammenhang der Katarakt und der

8.7 · Risikofaktoren

AMD. Beide Erkrankungen sind häufige Ursachen für eine Sehstörung im Alter und ihre Prävalenz ist stark altersabhängig [45]. Zudem teilen beide Erkrankungen potenzielle Risikofaktoren, wie das Rauchen oder Sonnenlichtexposition [96].

Die Kataraktoperation und damit der Austausch einer trüben, gelblichen, Blaulicht-filternden natürlichen Linse gegen eine klare künstliche Linse, setzt die Makula einem höheren Blaulichtanteil als präoperativ aus [1]. Nicht-randomisierte Fallstudien haben Hinweise auf eine schnellere Krankheitsprogression und CNV-Entwicklung durch Kataraktoperation geliefert [65, 66]. Neueste Daten der ARED-Studie allerdings zeigten keinen eindeutigen Effekt der Kataraktoperation auf das Fortschreiten der Erkrankung von einem Frühin ein Spätstadium [15]. Dennoch sind die Befunde in prospektiven, epidemiologischen und großen retrospektiven klinischen Studien inkonsistent und lassen keine eindeutige Schlussfolgerung zu [28]. All diese Studien haben allerdings AMD-Patien- ten generell untersucht und lediglich zwischen Frühund Spätmanifestation unterschieden.

Vorläufige Ergebnisse der GASund FAM-Studie deuten darauf hin, dass eine Kataraktoperation nicht zu einer erhöhten GA-Progressionsrate führt [110].

8.7.3 Okuläre Risikofaktoren

Okuläre Risikofaktoren für die GA-Entstehung beinhalten das Vorhandensein von Drusen mit speziellen Charakteristika, Pigmentveränderungen oder RPE-Ab- hebungen [46]. Wie bereits ausgeführt kann die spontane Regression von weichen Drusen ein korrespondierendes Areal mit Atrophie hinterlassen. Vor kurzem konnten sog. retikuläre Drusen als Risikofaktor für die Entstehung eines AMD-Spätstadiums identifiziert werden [50, 54]. In Augen mit GA konnte im Rahmen der multizentrischen GAP-Studie dieser Drusentyp mittels Infrarotund FAFBildgebung in mehr als 60% der Augen detektiert werden [111]. Allerdings ist bislang das morphologische Korrelat dieser Veränderung noch unbekannt: Annahmen reichen von Veränderungen innerer Aderhautschichten [5] bis hin zu »subretinalen Ablagerungen« infolge eines Verlusts der RPE-Zellpolarisation [107]. Letztere Annahme beruht auf in vivo sichtaberen morphologischen Veränderungen, die mittels SD-OCT im Bereich solcher Drusen sichtbar sind [78, 107, 25].

Welche Faktoren könnten eine Rolle für die Progression der GA spielen, wenn sie bereits vorhanden ist? Es konnte gezeigt werden, dass die GA-Progressionsrate relativ konstant über die Zeit ist [21, 43, 56, 93]. Wie bereits zuvor erwähnt, haben Sunness und Mitarbeiter gefunden,

dass die Kenntnis der vorherigen Progressionsrate ein guter Prädiktor für die zukünftige Progressionsrate darstellt [93]. Dies allerdings macht erforderlich, dass man im Hinblick auf neue Studien eine längere Vorlaufzeit einplanen müsste, bevor man überhaupt mit einer Intervention beginnt.

Ein signifikanter Einfluss der Atrophiegröße bei Erstuntersuchung auf die Progressionsrate konnte gezeigt werden [43, 93] und wurde kürzlich durch die GAP-Stu- die bestätigt [109]. Allerdings scheint dieser Effekt deutlich geringer zu sein, als die Abhängigkeit von der vorherigen Progressionsrate [89, 93]. Sunness und Mitarbeiter fanden zudem einen signifikanten Unterschied zwischen den Progressionsraten bei Patienten mit bilateraler GA und Patienten mit GA in dem einen und früher AMD im anderen Auge; dieser Unterschied wurde allerdings dem Effekt der kleineren Atrophiegröße in Augen mit früher AMD im Partnerauge beigemessen [93].

In einer vorläufigen Analyse der FAM-Studie konnte ebenfalls eine signifikant höhere Progressionsrate bei bilateraler GA nachgewiesen werden. In dieser Analyse konnte der Unterschied allerdings nicht vollständig durch die unterschiedlichen Atrophiegrößen erklärt werden [112]. Zudem scheint die Konfiguration der GA von prädiktiver Bedeutung für die Krankheitsprogression zu sein. Klein und Mitarbeiter berichteten über eine höhere Progressionsrate in Augen mit multifokaler GA im Vergleich zu unifokalen Läsionen [51].

Eine weitere relevante Beobachtung ist das hohe Maß an Konkordanz/Symmetrie der Progressionsrate zwischen beiden Augen bei bilateraler GA [27, 51, 56, 89, 93]; diese Ergebnisse sind auch von Relevanz für die Konzeption interventioneller Studien, die auf eine Verlangsamung der Atrophieprogression zielen: bei Einschluss nur eines Studienauges bei einseitiger Behandlung, könnte das Partnerauge als interne Kontrolle herangezogen werden; dies würde zu einer deutlichen Reduktion der Anzahl an Studienpatienten führen.

Wie bereits zuvor ausgeführt, konnte ein signifikanter Einfluss phänotypischer FAF-Veränderungen in der periläsionalen Zone der GA auf die Progressionsrate nachgewiesen werden ( Abschn. 8.4) [76]. Die Daten dieser Beobachtungsstudien zum natürlichen Verlauf der GA und die Identifikation von Risikofaktoren für eine erhöhte Progressionsrate (beispielsweise spezifische FAF-Muster) werden hilfreich sein, Interventionsstudien zur Verlangsamung der GA zu planen.

Zwei der ersten Interventionsstudien zur GA (»Study of Fenretinide in the Treatment of Geographic Atrophy Associated With Dry Age-Related Macular Degeneration« [Sirion] und »Geographic Atrophy Treatment Evaluation« [GATE] (Alcon) berücksichtigen bei der Rekrutie-

rung Hochrisiko-FAF-Merkmale, um Studiendauer und Fallzahl zu reduzieren.

8.8CNV-Entwicklung in Augen mit geographischer Atrophie

CNV und GA schließen sich nicht gegenseitig aus. Patienten mit reiner GA in einem Auge können eine CNV oder disziforme Narbe im Partnerauge haben und Augen mit GA können eine CNV entwickeln ( Abb. 8.6). Es ist bislang nicht verstanden, warum manche Augen eine GA und andere eine CNV entwickeln. Histologische Untersuchungen haben gezeigt, dass sich inaktive CNV in Augen mit »reiner« GA befinden können; somit könnte die Häufigkeit von CNV höher liegen, als klinisch angenommen [32, 71].

Wenn sich eine CNV in einem Auge entwickelt, das zuvor mit einer GA diagnostiziert wurde, kann die Abgrenzung mitunter schwierig sein, da sowohl die CNV als

8auch die Fensterdefekte bedingt durch die GA eine Hyperfluoreszenz in der Fluoreszein-Angiographie zeigen. Zur Differenzierung kann die OCT-Bildgebung hilfreich sein.

Die berichteten Zahlen zur CNV-Entstehung bei GAPatienten sind sehr variabel [27, 42, 72, 92]. Patienten mit GA in einem Auge und CNV oder einer disziformen Narbe im anderen Auge haben das höchste Risiko eine CNV im GA Auge zu entwickeln. Die umfangreichsten Daten hierzu liegen von Sunness und Mitarbeitern vor:

Sie konnten zeigen, dass die kumulative Rate für die CNV-Entwicklung in GA-Augen bei Patienten mit einseitig GA und CNV im Partnerauge bei 18% nach 2 Jahren und 34% nach 4 Jahren liegt. Die kumulative Inzidenz der CNV bei bilateraler GA hingegen liegt bei nur 2% nach 2 und 11% nach 4 Jahren [92].

8.9Sehfunktion bei Patienten mit geographischer Atrophie

Da die Atrophie sowohl das RPE, die Choriokapillaris und die Photorezeptoren betrifft, liegt in diesem Areal ein absolutes Skotom vor. Zudem haben Patient mit GA eine herabgesetzte Sehfunktion in gedämmtem Licht und eine herabgesetzte Kontrastsensitivität [91]. Obwohl eine gute Sehschärfe impliziert, dass die Fovea intakt ist, reflektiert diese nicht das Ausmaß umgebender Skotome, die signifikant zu einer Einschränkung des Lesevermögens und Gesichtererkennung beitragen.

8.9.1 Messung der Sehschärfe

Die Sehschärfe als solche reflektiert häufig nicht die wirkliche Einschränkung eines Patienten durch eine GA, insbesondere in einem Stadium, wenn die Fovea noch nicht involviert ist.