Geographische Atrophie

Kernaussagen

▬Die geographische Atrophie (GA) im Rahmen der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) ist eine häufige Ursache für einen schweren Visusverlust mit steigender Inzidenz und Prävalenz.

▬Die Atrophie zeigt typischerweise gut abgrenzbare Ränder und umfasst mehrere anatomische Schichten: äußere Netzhautschichten, retinales Pigmentepithel (RPE) und Choriokapillaris.

▬Die Atrophie-Areale nehmen kontinuierliche mit der Zeit an Größe zu. Dabei zeigt sich bei ausgeprägter intraindividueller Symmetrie ein hohes Maß an interindividueller Variabilität der Progressionsrate.

▬Bestimmte Muster abnormaler Fundusautofluoreszenz (FAF) in der periläsionalen Netzhaut sind mit einer höheren Progressionsrate assoziiert,

während für bekannte AMD-Risikofaktoren inkl. 8 der genetischen Risikovarianten bislang kein

Einfluss auf die Progressionsrate gezeigt werden konnte.

▬Faktoren, die Augen eher für eine GA oder eine choroidale Neovaskularisation prädisponieren, sind bislang unbekannt.

▬Die Fovea kann typischerweise längere Zeit von der Atrophie ausgespart bleiben. Die Sehschärfe korreliert daher nur mäßig mit der Atrophiegröße und reflektiert nicht die tatsächliche funktionelle Beeinträchtigung, da Fixationsstabilität und Lesegeschwindigkeit trotz gutem Visus deutlich in Mitleidenschaft gezogen sein können.

▬Multiple Pathomechanismen scheinen zugrunde zu liegen, wobei einige in bereits laufenden klinischen Interventionsstudien adressiert werden, wodurch die Progression der Atrophie verlangsamt werden soll.

8.1Einführung

Die geographische Atrophie (GA) stellte die atrophische Spätform der trockenen AMD dar. Sie imponiert funduskopisch am Augenhintergrund als scharf demarkierte, depigmentierte Areale. Innerhalb von Atrophiearealen werden typischerweise choroidale Gefäße sichtbar ( Abb. 8.1). Der initiale Begriff »GA des retinalen Pigmentepithels (RPE)« ist dabei insofern irreführend, als nicht nur das RPE sondern korrespondierend auch

8.3 · Histologie und Pathogenese

die Photorezeptoren und die Choriokapillaris betroffen sind [32]. Während die choroidale Neovaskularisation (CNV) die häufigste Ursache für den schweren Visusverlust bei fortgeschrittener AMD darstellt, ist bei ca. 20% der AMD-Patienten »Blindheit im Sinne des Gesetzes« durch GA bedingt [29, 45, 49, 63, 91].

Patienten mit reiner GA sind im Durchschnitt älter als diejenigen mit neovaskulärer AMD; bei Patienten im Alter von 85 Jahren und älter, tritt die GA sogar viermal häufiger auf als die feuchte AMD [48]. Es wird angenommen, dass die GA auftritt, wenn sich keine CNV im natürlichen Verlauf entwickelt [71].

8.2Klinische Merkmale

GA kann »de novo« entstehen oder sekundär infolge anderer AMD-Manifestationen auftreten. Funduskopisch sichtbare Läsionen auf RPEund Bruch-Membran-Ebe- ne, wie Hyperpigmentierungen und Drusen, können einer Atrophieentwicklung vorausgehen [30, 32, 44, 46, 71, 69]. Die spontane Regression von weichen, konfluierenden Drusen kann eine korrespondierende Atrophie hinterlassen. So wird von einigen Autoren angenommen, dass die GA das natürliche Endstadium im »natürlichen Lebenszyklus« von weichen Drusen darstellt. Darüber hinaus sind kalzifizierende, kristalline Abla-

gerungen mit der Atrophieentstehung assoziiert [24]. Eine GA kann auch aus einer kollabierenden serösen und/oder fibrovaskulären Pigmentepithelabhebung resultieren und gleichzeitig bei initial neovaskulärer Form auftreten [10].

Die GA kann sich initial als einzelnes Atrophieareal oder in Form multifokaler Läsionen manifestieren. Typischerweise zeigt sich zu Beginn der Erkrankung eine Beschränkung der Atrophie auf die perifoveale Region [30, 32, 58]. Mit der Zeit vergrößern sich die Atrophieareale, neue Läsionen können entstehen und verschmelzen. So können sich hufeisenförmige bzw. ringförmige Atrophien bilden, die die Fovea zunächst aussparen.

Typischerweise zeigt sich ein hoher Grad an Symmetrie zwischen beiden Augen einen Patienten bezüglich der Atrophiekonfiguration als auch der Atrophiegröße [8, 26, 91] ( Abb. 8.2).

8.3Histologie und Pathogenese

Histologisch zeigen sich im Bereich der GA ein Verlust des RPE, der Photorezeptoren sowie der Choriokapillaris [69, 33].

Das initiale Ereignis bei der GA-Entstehung ist bislang nicht bekannt: Der Verlust der Photorezeptoren erscheint sekundär zu Veränderungen des RPE aufzutreten [69].

Bird und Hageman konnten allerdings in einer kürzlich durchgeführten morphologischen Studie an menschlichen Spenderaugen mit GA zeigen, dass die Photorezeptoren bereits in gewisser Entfernung zur eigentlichen GA pathologische Veränderungen aufweisen können, obwohl das RPE noch intakt erscheint (persönliche Kommunikation).

Auch wurden initiale Perfusionsstörungen auf Ebene der Choriokapillaris diskutiert [71]. Da histologische Studien zeigten, dass die Choriokapillaris nach Verlust des RPE für einige Zeit weiter vorhanden sein kann, wurde auch angenommen, dass die vaskuläre Atrophie sekundär zu den RPE-Veränderungen auftritt [40, 62, 71]. Da Atrophieareale mit der Ausdehnung von ChoriokapillarisLäppchen korrespondieren können, steht die Hypothese des Beitrags einer Durchblutungsstörung weiterhin im Raum [58, 99]. Schließlich werden Veränderungen der Bruch-Membran bei der GA-Entstehung diskutiert, die sich v. a. auf fokale und diffuse Drusen beziehen [11].

Da genetische Faktoren, die für die AMD-Entste-

8hung prädisponieren, von Geburt an vorhanden sind, die Erkrankung sich aber erst im höheren Alter manifestiert, spielen offensichtlich zusätzliche, heterogene Pathomechanismen eine relevante Rolle, die schließlich zum Zelltod führen. Hierzu zählen u. a. oxidativer Stress, inflammatorische Prozesse und Alterungsprozesse der postmitotischen RPE-Zellen.

8.4FundusautofluoreszenzBildgebung

Mehrere klinische und experimentelle Studien weisen darauf hin, dass das RPE eine entscheidende Rolle bei der GA-Pathogenese spielt. Im Laufe des Lebens kommt es zur Akkumulation von Lipofuszin (LF) im lysoso-

malen Kompartiment der postmitotischen RPE-Zellen. Eine exzessiven LF-Akkumulation als gemeinsame pathogenetische Endstrecke tritt sowohl bei monogenetischen als auch bei komplexen retinalen Erkrankungen auf inkl. Morbus Best, Morbus Stargardt und der AMD [12]. Die molekulare Zusammensetzung von LF weist auf modifizierte Produkte des inkompletten Abbaus von Bestandteilen der Photorezeptor-Außensegmente hin. Ergebnisse experimenteller Studien haben gezeigt, dass bestimmte LF-Komponenten wie N-retinylidene- N-retinylethanolamine (A2-E) toxische Eigenschaften besitzen [82].

Die Akkumulation von LF in postmitotischen RPEZellen und dessen schädigende Effekte auf die Zellfunktion konnten in vitro mittels Fluoreszenz-Mikroskopie untersucht werden [12]. Delori und Mitarbeiter konnten zeigen, dass das Fundusautofluoreszenz (FAF)-Signal in vivo hauptsächlich von LF in den RPE Zellen zurückgeht [20].

Mit der Entwicklung der konfokalen ScanningLaserophthalmoskopie (cSLO) ist es erstmals möglich geworden, die Verteilung und Intensität der FAF im lebendigen Auge darzustellen [7, 86, 97, 98]. Die FAFBildgebung liefert dabei zusätzliche Informationen, die durch die konventionelle Fundusphotographie, Fluores- zein-Angiographie oder optische Kohärenztomographie (OCT) nicht erlangt werden können.

Im Bereich von Atrophiearealen zeigt die FAF-Bildge- bung auf Grund des Fehlens des RPE und damit der intrinsischen Fluorophore auf RPE-Zellebene ein deutlich erniedrigtes Signal ( Abb. 8.1). GA-Areale können daher so sehr gut und einfach identifiziert und abgegrenzt sowie mittels Bildverarbeitungssoftware akkurat vermessen werden [19, 77]. Die FAF-Bildgebung eignet sich so für die Verlaufskontrolle von Patienten mit GA.

8.5 · Spectral-Domain-optische Kohärenztomographie

Zudem können mittels FAF-Areale mit erhöhter FAFIntensität erfasst werden und damit Bereiche exzessiver LF-Akkumulation insbesondere in der periläsionalen Zone von GA [86, 98]. Bereiche erhöhter FAF-Intensität können der Entstehung bzw. Ausbreitung von GA-Area- len vorausgehen [41] ( Abb. 8.3). In einer prospektiven, multizentrischen Studie zum natürlichen Verlauf – der FAM (Fundus Autofluorescence in Age-related Macular Degeneration)-Studie – konnte zudem gezeigt werden, dass Augen mit größerem Ausmaß erhöhter FAF außerhalb der Atrophie eine höhere GA-Progressionsrate zeigen als Augen mit nur kleinem Areal erhöhter FAF [73]. Eine weitere Analyse im Rahmen der FAM-Studie an 195 Augen von 129 Patienten erbrachte, dass die GA-Progressionsrate, die eine hohe Variabilität zwischen Patienten zeigt, abhängig ist von spezifischen abnormalen FAF-Mustern im Randbereich der GA [43] ( Abb. 8.4). Dabei war die Progressionsrate am langsamsten in Augen in Abwesenheit erhöhter FAF außerhalb der Atrophie (Median 0,38 mm2/Jahr), gefolgt von Augen mit nur fokal erhöhtem FAF-Signal (Median 0,81 mm2/Jahr). Im Gegensatz dazu zeigten Augen mit einem diffusem (Median 1,77 mm2/Jahr) und bandförmigen FAF-Muster (1,81 mm2/Jahr) eine signifikant höhere GA-Progressi- onsrate (p<0,0001). Diese Ergebnisse konnten vor kurzem durch eine andere große internationale Beobachtungsstudie (GAP-Studie) bestätigt werden [108, 109).

8.5Spectral-Domain-optische Kohärenztomographie

Die Spectral-Domain-optische Kohärenztomographie (SD-OCT) hat mittels »quasi-histologischer Schnitte« neue Einblicke in die mikrostrukturellen Veränderungen bei GA geliefert [6, 13, 28, 57, 25, 39, 75, 101]). Die SD-OCT zeigt dabei vielfältige morphologische Alterationen sowohl der umgebenden Netzhautareale als auch im Bereich der eigentlichen Atrophie. Zudem erlaubt die simultane cSLO und SD-OCT Bildgebung (Spectralis – Heidelberg Engineering) – kombiniert in einem Instrument – eine exakte topographische Zuordnung von pathologischen Befunden in unterschiedlichen bildgebenden Modalitäten. Darüber hinaus können durch die sog. Eye-Tracking-Software serielle Aufnahmen an exakt derselben Stelle im zeitlichen Verlauf durchgeführt werden, was die dynamische Darstellung des Krankheitsprozesses über die Zeit hinweg ermöglicht [28, 39].

So konnten beispielsweise der fortschreitende Verlust der RPEund Photorezeptorschicht am Rand der GA und die daraus resultierende Apposition der äußeren plexiformen Schicht mit der Bruch-Membran innerhalb der Atrophie erfasst werden ( Abb. 8.5). Interessanterweise konnten diese Prozesse bereits innerhalb weniger Monate beobachtet werden [28]. Diese neuen Einblicke in die Erkrankung könnten weitere Hinweise auf die Pathogenese

der GA liefern, die bis heute nicht vollständig verstanden

8ist. Insbesondere könnte die Identifikation von SD-OCT- basierten Risikomerkmalen für eine raschere Krankheitsprogression von Nutzen auch für interventionelle Studien sein.

8.6Quantifizierung der Atrophieprogression

Erste quantitative Daten zur Atrophieausbreitung wurden von Schatz und McDonald im Jahre 1989 ermittelt [72]. Anhand von Fundusphotographien basierend auf 50 untersuchten Augen fanden sie eine durchschnittliche Progressionsrate von 139 μm/Jahr im horizontalen Durchmesser. Mittlerweile liegen Daten von fünf größeren Beobachtungsstudien zum natürlichen Verlauf der GA vor: die »Geographic Atrophy Studie« (GAS) von Janet Sunness, die FAM-Studie, die »Beaver-Dam-Eye-Studie«, die »ARED-Studie« und die »Natural History of Geographic Atrophy Progression (GAP) Studie« ( Tab. 8.1).

»Geographic Atrophy Studie«: Sunness et al. berichteten 1999 [91] und 2007 [89] GA-Progressionsra- ten basierend auf seriellen Fundusphotographien. The durchschnittliche Progressionsrate über einen Zeitraum von 4,3 Jahren, die bei 212 Augen von 131 Patienten bestimmt wurde, betrug 2,6 mm2/Jahr (Median 2,2 mm2/ Jahr). Dabei zeigte sich zwischen Patienten eine hohe Variabilität der Progressionsraten von 0 bis 13,8 mm2/ Jahr. Die Augen wurden in 5 unterschiedliche Gruppen – basierend auf der Atrophiegröße bei Erstuntersuchung – eingeteilt; in der Gruppe bis 5 Papillendurchmesser (DA

– disc area) zeige sich mit zunehmender Atrophiegröße eine Zunahme der Progressionsrate; in der Gruppe von

5–10 DA zeigte sich dieser Effekt nicht, bei der Gruppe >10 DA kam es mit Zunahme der GA-Größe zu einer leichten Abnahme der Progressionsrate. Sie konnten zudem zeigen, dass ein starker Prädiktor für die zukünftige GA-Progression die Progressionsrate der vorangegangenen zwei Jahre darstellt. Auch konnte ein hohes Maß an Symmetrie der Progressionsrate zwischen beiden Augen eines Patienten nachgewiesen werden.

Die FAM-Studie berichtete eine Progressionsrate von 1,74 mm2/Jahr (Median 1,52 mm2/Jahr) in einem Zeitraum von 1,8 Jahren gemessen in 195 Augen (129 Patienten) [43, 73]; die Messungen in dieser Studien basieren auf seriell angefertigten FAF-Aufnahmen. Auch hier konnte gezeigt werden, dass die langsamste Atrophieprogression in Augen mit einer Atrophiegröße <1 DA vorliegt, für die anderen Gruppen konnte allerdings kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Demzufolge kann die hohe Variabilität der Progressionsraten, die auch in dieser Kohorte gefunden wurde, nicht allein auf die Atrophiegröße bei Erstuntersuchung zurückgeführt werden. Interessanterweise zeigte die Progressionsrate ebenfalls eine Abhängigkeit von unterschiedlichen Mustern erhöhter FAF im Randbereich der GA ( Abschn. 8.4) [76].

Die »Beaver-Dam-Eye-Studie« berichtete 2008 eine durchschnittliche Progressionsrate von 1,3 mm2/Jahr über einen medianen Zeitraum vom 5 Jahren [51]. Im Jahre 2009 veröffentliche die »ARED-Studie«-Daten, ebenfalls basierend auf Fundus-Photographien: über einen medianen Zeitraum von 6 Jahren zeigte sich eine mediane Progressionsrate von 1,71 mm2/Jahr [56]. Die »ARED Studie« fand ebenfalls, dass die GA Größe bei Erstuntersuchung ein wichtiger Prädiktor für die GA Progression ist. Zudem wurde gezeigt, dass die GA eher ein lineares statt exponentielles Wachstum zeigt. Diese

Ergebnisse bzgl. des Wachstumsmodells sind im Einklang mit denen der FAM-Studie [21, 43]. Allerdings werden längere Verläufe benötigt, um hier eine abschließend Einschätzung treffen zu können.

Resultate der größten prospektiven, multizentrischen Verlaufsstudie zur GA-Progression (GAP-Studie), konnten kürzlich präsentiert werden [108, 109]. In dieser Studie an 413 Augen von 413 Patienten ergaben die Vermessungen – basierend auf FAF-Aufnahmen – eine mittlere Progressionsrate von 1,77 mm2/Jahr. Das Atrophiewachstum zeigte eine signifikante Korrelation mit der GA-Größe bei Erstuntersuchung. Zudem konnte bestätigt

werden, dass die periläsionalen FAF-Muster einen prädiktiven Wert für die Krankheitsprogression besitzen.

Basierend auf den Daten dieser Beobachtungsstudien zum natürlichen Verlauf der GA wurde die Atrophieprogressionsrate von der FDA als primärer, anatomischer Endpunkt für Interventionsstudien zur GA anerkannt [17].

Außerdem gilt die FAF als geeignetstes bildgebendes Verfahren, um Atrophieareale und deren Vergrößerung akkurat und gut reproduzierbar zu quantifizieren. Mittlerweile wurden auch softwaregestützte semi-automatische Bildanalyseverfahren zur seriellen Vermessung von GAFlächen in digitalen FAF-Aufnahmen entwickelt [19, 77].