Klinische Manifestationen der choroidalen Neovaskularisation bei AMD

Kernaussagen

▬Es gibt typische Symptome und Befunde, die auf das Vorliegen einer choroidalen Neovaskularisation hinweisen.

▬Das häufigste Symptom ist eine Abnahme der Sehschärfe. Am zweithäufigsten treten Metamorphopsien auf.

▬Als erstes bemerken Patienten eine Abnahme der Lesefähigkeit. Die Untersuchung mittels Amsler-Gitter hat sich als nicht optimal für die Selbsttestung zu Hause erwiesen.

▬Patienten stellen sich möglicherweise mit einer Blutung, einem zystoiden Makulaödem, subretinaler Flüssigkeit und einer Pigmentepithelabhe-

bung vor.

7▬ Untersuchungsmethoden wie Fluoreszeinund Indozyaningrün-Angiographie, Autofluo-

reszenz-Bildgebung und optische Kohärenztomographie werden zur Diagnosestellung genutzt und um die Erkrankungsschwere zu bestimmen.

7.1Einleitung

Die choroidale Neovaskularisation (CNV) präsentiert sich mit verschiedenen visuellen Symptomen und Befunden, die Hinweise auf die richtige Diagnose geben können [1–3]. Die physische Invasion von Blutgefäßen und das assoziierte zelluläre Infiltrat deformieren das retinale Gewebe. Assoziierte Leckage, Blutungen und schließlich Narbenbildung können auf die Makulafunktion erheblich beeinträchtigen. In fortgeschrittenen Stadien ist das Vorliegen einer CNV recht einfach zu erkennen, doch liegt dann oftmals bereits ein schwerer Sehverlust vor.

CNV bei altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) war nach gesetzlicher Definition die führende Ursache für Erblindung bei älteren Erwachsenen [4]. Mit modernen, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Therapien kann die Sehschärfe bei der großen Mehrheit der Patienten langfristig stabilisiert werden, doch nur bei wenigen Patienten wird auch eine Verbesserung der Sehschärfe erreicht [5, 6]. Daher bietet eine frühzeitige Diagnose, bevor ein schwerer Sehverlust eintritt, die aussichtsreichste Möglichkeit, die Sehkraft dieser älteren Menschen zu erhalten.

7.2Symptome bei choroidaler Neovaskularisation

7.2.1 Minderung der Sehschärfe

Die Hauptsymptome einer CNV sind Verlust an Sehkraft, Verzerrtsehen (Metamorphopsien) und Gesichtsfeldausfälle. Patienten stellen sich oftmals mit der Beschwerde vor, auf einem Auge nichts mehr sehen zu können, und eine nähere Befragung ergibt, dass sie damit eine verminderte zentrale Sehschärfe des Auges meinen. Die mittlere Sehschärfe von Patienten, die in aktuellen randomisierten Studien aufgenommen werden, liegt bei etwa 20/80 [5–7]. Diese Patienten werden ausgesucht, da sie keine anderen Augenerkrankungen und eine leicht zu diagnostizierende CNV aufweisen; Patienten mit massiver Blutung werden für gewöhnlich nicht in klinische Studien aufgenommen. In seltenen Fällen kann eine massive Blutung insbesondere bei Patienten mit antikoagulativer Therapie einen schweren Sehverlust bis hin zur totalen Erblindung (keine Wahrnehmung von Licht) verursachen [8].

Patienten bemerken den Verlust der Sehschärfe erst, wenn Anforderungen, die zuvor leicht bewältigt wurden, schwieriger oder schlicht unmöglich werden. Ist zuerst das dominante Auge betroffen, bemerkt der Patient die Änderung der Sehschärfe im Allgemeinen früher als bei einer Erkrankung des nicht-dominanten Auges. Typische Beschwerden sind Schwierigkeiten beim Lesen kleiner Schrift, beim Lesen sich bewegender Wortzeilen (dem »News Ticker«) am unteren Rand des Fernsehbildschirms oder das Unvermögen, Uhren aus der Entfernung abzulesen. Weitere von den Patienten berichtete Sehschärfeprobleme sind größere Schwierigkeiten beim Laufen und der Orientierung im Freien sowie bei der Teilnahme an Freizeitaktivitäten wie Golfoder Tennisspielen und beim Einkaufen [9].

Untersuchungen, die die visuellen Beeinträchtigungen mit einbezogen, zeigten, dass der Fernvisus einen wesentlichen Anteil der Streuung des Gesamt-Scores des Testergebnisses erklärt [10]. Untersuchungen zum Einfluss der Sehfunktion auf die Lebensqualität ergaben, dass die Sehschärfe der wichtigste prädiktive Faktor ist [11]. Der Fernvisus ist (gemeinsam mit Messungen des Gesichtsfeldes) das Hauptkriterium, anhand dessen Erblindung im Rechtssinne definiert wird.

7.2.2 Metamorphopsie

Bislang existiert keine Methode, um das Verzerrtsehen zu quantifizieren. Verschiedene Verfahren werden zur Diagnose einer Metamorphopsie genutzt. Die Anwendung eines Liniengitters zur Diagnose makulärer Erkrankungen

7.2 · Symptome bei choroidaler Neovaskularisation

begann Mitte des 19. Jahrhunderts [12]. Angesichts neuer Erkenntnisse über die Bedeutung der Makula sowie besserer ophthalmologischer Untersuchungsmethoden und photographischer Dokumentationsmöglichkeiten gewannen diagnostische Tests für makuläre Störungen zunehmend an Bedeutung. Schließlich untersuchte Marc Amsler detailliert die Anwendung von Liniengittern und entwickelte ein Set an Gittern zur Diagnostik okulärer Erkrankungen [12].

Als Screeninginstrument wird üblicherweise ein modifiziertes Amsler-Gitter verwendet, das schwarze Linien auf weißem Grund statt weißen Linien auf schwarzem Grund aufweist [13]. Jede Version dieses Tests ist eine Untersuchung oberhalb der Reizschwelle, so dass relative Skotome übersehen werden können [14]. Untersuchungen von Patienten anhand des Amsler-Gitters ergaben, dass dieser Test nur bedingt aussagekräftig ist [15–18]. In einer Serie von 100 konsekutiven AMD-Patienten zeigte der Gittertest bei weniger als 30% der untersuchten Augen mit CNV eine Auffälligkeit an [16]. In einer Studie zur AMD erfasste der Gittertest 34% der Augen mit CNV und 30% der Augen mit geographischer Atrophie (GA) [17], während in einer anderen Studie 53% der von CNV betroffenen Augen und 44% der Augen mit GA erkannt wurden [18]. Eine Selbsttestung zuhause mittels Amsler-Gitter ergab sehr schlechte Ergebnisse; in einer Serie von 49 neu diagnostizierten CNVPatienten, die zuhause regelmäßig eine Selbsttestung anhand des Amsler-Gitters durchführten, bemerkten nur 5 die Veränderungen erstmals während eines Amsler-Gittertests [3].

Faktoren für die Schwierigkeiten beim Aufdecken abnormaler Areale im Amsler-Gittertest werden der Entwicklung eines neuen bevorzugten retinalen Fixationsortes außerhalb des Skotoms zugeschrieben, ein ohnehin unklarer retinaler Fixationsort sowie perzeptueller Komplementierung, bei der das Gehirn die fehlenden Merkmale ergänzt [19]. Um einige dieser Schwächen zu vermeiden, wurde ein auf Hypersehschärfe basierendes makuläres Perimetrieverfahren entwickelt [17, 18]. Dieses Verfahren erfordert eine Testung des Patienten mit einem Apparat, für dessen Anwendung er zuvor geschult wurde. Die Dauer des eigentlichen Tests beträgt etwa 6 Minuten [20], jedoch entsteht ein erheblicher zusätzlicher Zeitaufwand für die notwendige Geräteanleitung.

In einer klinischen Multicenter-Studie ergab die Untersuchung mit dem Preferential Hyperacuity Perimeter

(PHP) bei 100% der Patienten mit neovaskulärer AMD, bei 96% der Patienten mit GA, bei 70% der Patienten mit intermediärer AMD (diagnostiziert anhand von Drusen) und bei 51% der Patienten mit früher AMD einen positiven Befund [18]. Eine frühere Studie hatte etwas geringere Prozentwerte ergeben [17]. In einer anderen Studie, die 185 Patienten mit einer Sehschärfe von 20/160 oder besser bei intermediärer oder weit fortgeschrittener AMD einschloss,

zeigte der Test eine Sensitivität der CNV-Detektion von 82% und eine Spezifität von 88% [20]. Jedoch wurden 63 Augen in dieser Studie von der Analyse ausgeschlossen, obwohl sie mit dem PHP-Verfahren untersucht worden waren. Bei 11 dieser ausgeschlossenen Augen wurde der Test – ohne Angabe von Gründen – als unzuverlässig angesehen. Des Weiteren wurden 12 Augen mit geographischer Atrophie und 16 weitere mit anderen makulären Erkrankungen wie z. B. Musterdystrophie ausgeschlossen [20]. Angesichts der Ergebnisse früherer Studien [17, 18] hätten diese Patienten wahrscheinlich ein positives Testergebnis erbracht, was sowohl die berichtete Sensitivität als auch Spezifität in Frage stellt. Der große Anteil ausgeschlossener Patienten schränkt die allgemeine Aussagekraft der Studie erheblich ein, da es schwierig wäre, die Ergebnisse prospektiv auf eine Patientengruppe anzuwenden, die in einer AMD-Sprechstunde untersucht werden.

Es ist schwierig zu beurteilen, welchen Stellenwert die PHP beim Nachweis potenzieller CNV-Patienten hat und wo sie gewinnbringend eingesetzt werden könnte. Für eine Anwendung in der Sprechstunde eines Retinaspezialisten scheint es keinen Anlass zu geben, da die Sensitivität und Spezifität des Tests leicht durch eine Standarduntersuchung der Retina übertroffen wird, die oftmals eine Kombination aus Ophthalmoskopie, optischer Kohärenztomographie (OCT) und Fluoreszein-Angiographie beinhaltet. Die Anwendung als Screeninginstrument in einer allgemeinen Sprechstunde wird durch die hohen Kosten erschwert, aber auch durch den nötigen Zeitaufwand für die Durchführung des Tests und durch seine relativ geringe Sensitivität und Spezifität.

7.2.3 Gesichtsfeldausfälle

Häufig beschreiben Patienten, die sich erstmals mit CNV bei AMD vorstellen, kleine Ausfälle in ihrem zentralen Gesichtsfeld. Im Allgemeinen handelt es sich dabei um zwei Typen:

▬Beim ersten handelt es sich um einen großen dunklen Fleck, der vor allem am Morgen nach dem Aufwachen wahrgenommen wird. Typischerweise sieht der Patient einen dunklen Fleck an der Decke, bevor er das Licht einschaltet. Dies repräsentiert vermutlich ein relatives Skotom und zeigt sich oftmals bei Patienten mit subretinaler Flüssigkeit oder Makulaödem. Dieser größere Gesichtsfelddefekt kann mit unterschiedlicher Erfolgswahrscheinlichkeit mittels Ams- ler-Gitter, Hyperacuity-Perimetrie oder Mikroperimetrie geprüft werden; von diesen drei Methoden erlaubt die Mikroperimetrie eine Quantifizierung der Sensitivität der betroffenen Areale [21].

▬Der zweite Typ eines Gesichtsfelddefektes ist ein sehr kleines, doch offensichtlich tiefes Skotom in der Nähe des Fixationsortes. Der Patient berichtet, dass einzelne Buchstaben oder Zahlen oder sogar nur Teile von Buchstaben fehlen. Diese Art Defekt erschwert das Lesen. Es gibt keine spezifischen Tests, um diese sehr kleinen zentralen Skotome zu messen.

7.2.4 Weitere Symptome

Im Beschwerdebild der Patienten treten auch andere durch CNV verursachte Symptome auf. Manche Patienten klagen über eine unterschiedliche Farbwahrnehmung des einen Auges im Vergleich zum anderen, über Schwierigkeiten bei der Tiefenwahrnehmung oder über

7die Wahrnehmung sich drehender Propeller oder persistierender Nachbilder. Andere Patienten berichten über

subtilere Formen der Sehverschlechterung, die scheinbar nicht die feinen Details betreffen, wie z. B. eine neblige Sicht. Es scheint, dass diese Beschwerden mit einer Abnahme der Kontrastempfindlichkeit zusammenhängen.

7.3Befunde bei choroidaler Neovaskularisation

7.3.1 Blutung

Bei einer CNV kann Blut in vielen verschiedenen Schichten des hinteren Pols austreten ( Abb. 7.1). Kleine Punktblutungen werden oftmals in der Nähe von Teleangiekta-

sien beobachtet. Diese Blutungen wurden bei Patienten mit Verdacht auf eine retinale angiomatöse Proliferation auf eine präretinale Neovaskularisation zurückgeführt oder alternativ auf hohe Flussraten entsprechend der Annahme von Gass und Kollegen [22]. Kleine Blutungen und Teleangiektasien treten häufig als Folge intravitrealer VEGF-Injektionen in Primaten-Augen auf [23]. Die Gabe von VEGF-Hemmern führt zu einer Auflösung intraretinaler Blutungen, eine Tatsache, die das Konzept einer verursachenden Rolle zu hoher VEGF-Konzentrationen unterstützt ( Abb. 7.2).

Auch im subretinalen Raum kann sich eine Blutung sammeln. Das Blut kann dabei von einer direkt unter der Retina gelegenen Typ-2-CNV stammen oder von einer Durchbruchblutung aus Gefäßen unter dem retinalen Pigmentepithel (RPE), auch bekannt als Typ-1-CNV [24]. Dünne Lagen subretinalen Blutes sind relativ transparent und daher sind choroidale Details weiterhin erkennbar. Dickere Blutlagen führen zu Ausbildung eines Hügels und heben die darüber liegende Retina an. Sie scheinen eine größere Auswirkung auf Sehfunktionen wie Verzerrtsehen und Abnahme der Sehschärfe zu haben. Wie später noch näher beschrieben, ist die Anwendung der Fluores- zein-Angiographie im Fall einer ausgeprägten Blutung begrenzt, die Indozyaningrün-Angiographie jedoch kann bei mäßigen Blutmengen erfolgreich eingesetzt werden.

Blutansammlungen im Sub-RPE-Raum haben eine dunklere Färbung als subretinales Blut, was zum Teil durch das Melanin des darüber liegenden RPE bedingt ist. Damit Blut unter das RPE gelangen kann, muss es sich zunächst einen Weg zwischen der Basalmembran des RPE und dem darunterliegenden Rest der Bruch-

7.3 · Befunde bei choroidaler Neovaskularisation

Membran bahnen. Dies scheint die Ausbreitung zu begrenzen, so dass Sub-RPE-Blutungen im Allgemeinen hemisphärischer sind als subretinale Blutungen. Üblicherweise denaturieren die Blutansammlungen innerhalb der Retinaschichten mit der Zeit und nehmen eine gelblichere Färbung an. Dieses gelbe Material ist stark autofluoreszent [25].

Bei starken Blutungen kann sich das Blut auch innerhalb und unter der Choroidea sammeln. Solche massiven Blutungen kommen im Allgemeinen bei Patienten mit gewöhnlicher CNV und antikoagulativer Therapie oder in einem Auge mit einer polypoidalen choroidalen Vaskulopathie vor.

7.3.2Makulaödem und subretinale Flüssigkeit

Normalerweise gibt es einen Nettotransport von Flüssigkeit vom Glaskörperraum zur Choroidea. Des Weiteren pumpt das RPE Flüssigkeit von der Retina in den subretinalen Raum. Damit sich Flüssigkeit in oder unter der Retina ansammelt, muss die Flüssigkeitsmenge, die zur Retina gelangt, größer sein als die, die durch die normalen Mechanismen wieder abgeleitet wird [26]. Überschüssige Flüssigkeit innerhalb der Retina kann sich in Pseudozysten ansammeln, die typischerweise wie Blütenblätter um die Fovea angeordnet sind und dabei das sog. zystoide Makulaödem (ZMÖ) bilden.

Zystoide Veränderungen können bei der Ophthalmoskopie, insbesondere in Retroillumination, in der OCT oder bei der Fluoreszein-Angiographie gesehen werden.

Die OCT zeigt eine verdickte Retina innerhalb der sich eine oder mehrere Lagen zystoider Raumforderungen befinden. Subretinale Flüssigkeit wird im Allgemeinen mit einem ZMÖ assoziiert, ein Zusammenhang, der erst seit Einführung der OCT vollständig klar wurde. Ein zystoides Makulaödem entsteht v. a. bei einer direkt unter der Retina liegenden CNV, wie es bei der klassischen Typ-2- CNV beobachtet wird [27]. Eine subretinale Exsudation führt oft zu einer Akkumulation subretinaler Flüssigkeit ( Abb. 7.2). Dies kann in der Ophthalmoskopie als Anhebung der Makula mit außergewöhnlich transluzentem Retinagewebe auffallen. In Arealen mit deutlichen subretinalen Flüssigkeitsansammlungen erscheinen darunter liegende Drusen, Pigment oder choroidale Details verschwommen. Subtilere Areale subretinaler Flüssigkeit stellen sich durch eine pralle zentrale Makularegion mit Verlust der fovealen Grube dar. Bei CNV kann die subretinale Flüssigkeit etwas trüb sein und sich bei längerem Bestand Lipidablagerung bilden.

7.3.3Abhebung des retinalen Pigmentepithels

In Augen mit CNV kann es aus verschiedenen Gründen zu einer Pigmentepithelabhebung (PED) kommen. Dringen neue Gefäße zwischen RPE und Bruch-Membran ein und verursachen eine RPE-Abhebung, so wird diese fibrovaskuläre PED genannt. Die CNV kann in den Sub-RPE-Raum eindringen und die folgende Exsudation aus der CNV kann anliegende Gebiete des RPE anheben. Solche flüssigkeitsgefüllten Anhebungen des RPE