Geweben gefunden werden, wird ihnen jedoch keine RPE-Spezifität zugeschrieben [85, 86]. Dennoch besteht eine strenge Assoziation zwischen basalen Ablagerungen und chorioidaler Neovaskularisation, Narbenbildung und Sehverlust. Deshalb gelten BLD als wichtige Indikatoren für eine fortschreitende AMD.

Drusen beeinträchtigen das Sehvermögen nur in geringem Maße. Doch müssen sie als Vorstufen für die Entstehung einer späten altersabhängigen Makuladegeneration angesehen werden [106] und werden deshalb als Charakteristika einer frühen AMD aufgefasst. Bei der Entwicklung einer späten AMD kommt es zur Ausbildung verschiedener Formen. Hierbei wird die geographische Atrophie des retinalen Pigmentepithels von der chorioidalen Neovaskularisation und der serösen Pigmentepithelabhebung unterschieden ( Abb. 5.10).

5.3Chorioidale Neovaskularisation

Chorioidale Neovaskularisationen sind charakterisiert durch die Einsprossung von Aderhautkapillaren durch die Bruch-Membran unter das RPE. Entzündungsähnliche Veränderungen in der Bruch-Membran sowie eine Diffusionsänderung in der Bruch-Membran für Wachstumsfaktoren werden ursächlich als pathogen angesehen. Die Kapillareinsprossungen sind umgeben von bindegewebigen Strukturen und rufen verschiedene Reaktionen des darüber liegenden RPE hervor. Dieses kann proliferieren und einen wachstumsbegrenzenden Effekt auf die Gefäße haben oder dekompensieren. Hieraus ergeben sich die verschiedenen klinischen Manifestationsformen

der chorioidalen Neovaskularisation. Eine disziforme Narbe kann als Spätstadium resultieren.

Die Ausbildung fibrovaskulärer Membranen unter dem retinalen Pigmentepithel und der Netzhaut führt am häufigsten zu einem Verlust des zentralen Sehvermögens [16, 40, 41]. Etwa 80–85% der Patienten, die die Lesefähigkeit durch die altersabhängige Makuladegeneration verlieren, leiden an dieser Komplikation. Histologisch erfolgt zunächst ein Einwachsen kleiner Kapillaren durch die Bruch-Membran unter das retinale Pigmentepithel ( Abb. 5.11). Dort wachsen sie weiter und differenzieren sich in Arteriolen und Venolen. Da sie von fibrösem Gewebe umgeben sind, ergibt sich schließlich eine fibrovaskuläre Membran. Diese provoziert ihrerseits Reaktionen des retinalen Pigmentepithels. Es proliferiert und umgibt die neugebildeten Gefäße [82, 83]. Sie können abgeschottet und vorübergehend oder für immer inaktiviert werden. Doch kann das Pigmentepithel auch dekompensieren, so dass sich die wuchernden Gefäße ungehindert im subretinalen Raum ausbreiten können. Die Kombination der verschiedenen Ereignisse erklärt das variationsreiche, klinische Bild der chorioidalen Neovaskularisationen und den sehr unterschiedlichen individuellen Verlauf. Einige chorioidale Neovaskularisationen bleiben über lange Zeit unverändert und zeigen keine wesentliche FluoreszeinLeckage im angiographischen Bild. Sie sind teilweise sogar nur histologisch zu entdecken und werden deshalb auch als okkulte chorioidale Neovaskularisationen bezeichnet [108]. Andere fibrovaskuläre Membranen sind durch ein rasch fortschreitendes Wachstum gekennzeichnet mit subpigmentepithelialen und subretinalen Exsudationen und Blutungen. In diesen Fällen erfolgt unter

Ausbildung einer fibrösen, disziformen Narbe der Verlust des zentralen Sehvermögens [16].

Die Fluoreszenz-Angiographie ermöglicht eine klinische Differenzierung der chorioidalen Neovaskularisation. Es werden klassische ( Abb. 5.12) von okkulten chorioidalen Neovaskularisationen ( Abb. 5.13) unterschieden. Gefäßmembranen werden als klassisch bezeichnet, wenn die CNV im frühen Stadium der FluoreszenzAngiographie ein gut abgrenzbares Gebiet der Hyperfluoreszenz aufweist, aus dem es im weiteren Verlauf der Angiographie zu einem diffusen Farbstoffaustritt (Lecka-

5ge) kommt. Das histologische Korrelat besteht aus einer fibrovaskulären Gefäßmembran, die durch das retinale

Pigmentepithel unter die Netzhaut vorgewachsen ist [46, 55, 74] ( Abb. 5.12a,b).

Zeigt sich im Fluoreszenz-Angiogramm demgegenüber eine nur unscharf abgrenzbare aus unspezifischen multiplen Hyperfluoreszenzen bestehende Membran oder eine diffuse Leckage in den Spätaufnahmen mit unbestimmbarer Herkunft, so werden diese Membranen als okkulte chorioidale Neovaskularisationen bezeichnet

[15].Die histologische Untersuchung dieses Typs zeigt eine subpigmentepitheliale fibrovaskuläre Membran die durch die äußeren Schichten der Bruch-Membran unter das retinale Pigmentepithel eingewachsen ist [55, 74] ( Abb. 5.13a,b). Die nicht invasive Methode der optischen Kohärenztomographie (OCT) vereinfacht die Differenzierung und Darstellung der klassischen ( Abb. 5.12c,d) und der okkulten CNV ( Abb. 5.13c,d).

Histologische Untersuchungen an Post-mortem-Au- gen mit exsudativer AMD und operativ exzidierten CNVMembranen zeigen, dass nur in wenigen Fällen die fibrovaskuläre Gefäßmembran rein subretinal einwächst. Sehr viel häufiger kommt es zur Ausprägung einer fibrovaskulären Gefäßmembran mit subpigmentepithelialen und subretinalen Anteilen [46, 55, 74]. Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass die chorioidale Neovaskularisation in der AMD mit dem Einwachsen einer subpigmentepithelialen fibrovaskulären Membran beginnt. Im weiteren Verlauf kann das native RPE durchwachsen werden und ein subretinaler CNV-Anteil ausgebildet werden. Die Zusammensetzung einer CNV zeigt immer fibrovaskuläres Gewebe, bestehend aus Fibrozyten und eventuell Blutungen, wobei vaskuläres Endothel und RPE die Hauptkomponenten der zellulären Anteile der chorioidalen Neovaskularisation ausmachen [110]. Als nichtzellulärer Bestandteil können in fast allen Fällen BLD beobachtet werden [55]. Auf Grund dieser sehr spezifischen Assoziation von diffusen subpigmentepithelialen Ablagerungen und dem Vorhandensein verschiedener angiographischer Typen einer chorioidalen Neovaskularisation müssen diese Ablagerungen als wichtiger Faktor für die Ausbildung

einer chorioidalen Neovaskularisation angesehen werden [26, 45, 47, 94, 106], während die assoziierten unterschiedlichen Lipidablagerungen und Drusen als Charakteristika der unterschiedlichen Wasserdurchlässigkeit der Bruch-Membran für die individuelle Ausprägung der exsudativen späten AMD in Richtung chorioidale Neovaskularisation mit oder ohne seröse Pigmentepithelabhebung verantwortlich sind (»dual pathogenetic pathway«,

Kap. 3.3) [94].

Ätiologie. Als Ursache für die Entwicklung einer chorioidalen Neovaskularisation werden verschiedene Mechanismen diskutiert. Für eine Immunreaktion und hierdurch ausgelöste entzündungsähnliche Prozesse, die zur Neovaskularisation führen, sprechen die Befunde, dass vielfach Immunzellen wie Leukozyten und Makrophagen in der destruktiv veränderten Bruch-Membran nachgewiesen werden konnten [4, 5, 29, 48, 69, 98]. Der konkrete Nachweis von Makrophagen [69, 98] und von Bestandteilen des Komplementsystems in Drusen stützen die Hypothese einer Beteiligung des Immunsystems [85]. Schon in Stadien der frühen AMD sind Veränderungen der Mikroglia in der Retina nachweisbar, die ebenfalls als antigenpräsentierende Zellen fungieren können. Der Nachweis von Zytokinen (löslichen Botenstoffen), die die Immunantwort und die Expression von Wachstumsfaktoren modulieren können, sind nachgewiesen worden [99, 100]. Dabei wird diskutiert, ob schon allein eine Hypoxie die Mikroglia der Retina stimuliert. Als Auslöser einer Immunantwort in der Bruch-Membran kommen auch die sog. »advanced glycation end products« (AGE) in Frage. Diese durch reduzierende Zucker hervorgerufene Glykosilierung und Oxidation von Proteinen und Lipiden ist von Geweben bekannt, in denen Proteine und Lipide einen langsamen Umsatz zeigen. Nach der Einsprossung der chorioidalen Kapillaren unter und durch das retinale Pigmentepithel folgt eine Differenzierung in Form einer Art Granulationsgewebe. Dieser Vorgang endet mit Narbenbildung (disziforme Narbe) und dem Untergang der darüber liegenden Netzhaut [14, 40, 41, 105].

Auch Phospholipide selbst oder andere mit ihnen assoziierte chemische Substanzen kommen als Auslöser einer entzündungsähnlichen Reaktion in Frage [92, 97]. Dafür werden vor allem Abbauprodukte der Arachidonsäure (Eicosanoide) verantwortlich gemacht. Aus dieser langkettigen, ungesättigten Fettsäure kann Prostaglandin entstehen, das als entzündungsinduzierender Faktor bekannt ist. Aber auch die dramatische Destruktion der Ultrastruktur der Bruch-Membran selbst kann entzündungsauslösend sein [35, 69, 75]. Zudem kommt es mit zunehmendem Alter zur progredienten Bildung und Ablagerung von peroxidierten Lipiden und anderen oxidativ

geschädigten Substanzen. Es kann eine direkte Induktion des Kapillarwachstums durch peroxidierte Lipide und andere oxidativ geschädigte Abbauprodukte des Fettsäurenmetabolismus postuliert werden [109], wie sie im Tiermodell bei beleuchtungsbedingten Netzhautschäden gefunden wurden [54].

Als weitere mögliche Ursache für diese Kapillareinsprossungen wird auch die veränderte Permeabilität im Bereich der Bruch-Membran durch die abgelagerten Lipide angesehen (Abb. 5.14) [10, 12, 19, 58, 84, 91, 92].

Hierdurch kommt es zu einer Änderung der Diffusion der von den Pigmentepithelzellen gebildeten Wachstumsfaktoren [84]. Diese werden normalerweise von den Zellen basal ausgeschieden und sind für die normale Struktur der Aderhautkapillaren zuständig. Eine verminderte Durchlässigkeit der Bruch-Membran für diese Faktoren führt zu einer Regression der Aderhautkapillaren. Die konsekutive Hypoxie sowie die lipofuszinabhängigen Veränderungen im pigmentepithelialen Stoffwechsel [31, 33] führen zu einer vermehrten Pro-

duktion von Wachstumsfaktoren (u. a. »vascular endothelial growth factor«; VEGF). In Kombination mit der veränderten Synthese/Degradation von Matrixmolekülen führt die vermehrte Produktion dieser Wachstumsfaktoren zu einem Einsprossungsreiz für die Aderhautkapillaren ( Abb. 5.14).

Zahlreiche Fragen zur Entstehung chorioidaler Neovaskularisationen sind noch offen. Es ist ungeklärt, warum eine Prädilektion für die Makula besteht. Zwar werden sie auch in der Fundusperipherie beobachtet, doch sind das Ausnahmen. Sie entstehen in der Regel am hinteren Augenpol und wachsen auf die Fovea zu [16]. Als Ursache für dieses Phänomen können höhere Konzentrationen an Wachstumsfaktoren in der zentralen Netzhaut angenommen werden oder eine bevorzugte Schädigung der zentralen Pigmentepithelzellen [79]. Da die Photorezeptoren in der Netzhautmitte besonders dicht gepackt sind, fällt in diesem Gewebe besonders viel abzubauendes Material an. Entsprechend ist die altersbedingte Ansammlung von Lipofuszingranula in den Pigmentepithelzellen hier am höchsten. Die Verdickung der Bruch-Membran ist unter der Makula am deutlichsten [35, 69] und Drusen finden sich vorwiegend am hinteren Funduspol [45, 105]. Während eine mit dem Alter zunehmende Kalzifizierung der elastischen Fasern in der gesamten Bruch-Membran beobachtet werden kann, kommt es insbesondere im Bereich der Makula zu Brüchen der kalzifizierten elastischen Fasern. Dieser Umstand mag ebenso ein für die Neovaskularisation begünstigender Faktor sein [110]. Somit erfolgen die Altersveränderungen der Netzhaut und des retinalen Pigmentepithels im Gebiet der Makula am ausgeprägtesten und können so das primäre Auftreten einer chorioidalen Neovaskularisation dort am ehesten erklären.

5.4Abhebung des retinalen Pigmentepithels

Bei einer Abhebung des retinalen Pigmentepithels löst sich die gesamte einzellige RPE-Zellschicht mit den anhaftenden Photorezeptoren und der neuralen Retina von der Bruch-Membran ab. So entsteht ein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum unter dem RPE, der oft erst spät entdeckt wird, da er zunächst keine Visusminderung verursacht.

Retinale Erkrankungen verschiedenster Art können mit einer Ablösung des Pigmentepithels einhergehen. Klinisch wurde die daraus resultierende Flüssigkeitsansammlung unter dem retinalen Pigmentepithel im Rahmen einer altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) schon früh beschrieben [20, 40]. Die Pigmentepithelabhebung tritt auch als spezifische Manifestation bei rund 10% aller Patienten mit exsudativer AMD auf [76].

Histologisch hebt sich das retinale Pigmentepithel mit seiner Basalmembran von der inneren kollagenen Faserschicht der Bruch-Membran ab ( Abb. 5.15). Dabei erfolgt die Spaltung der Bruch-Membran zwischen der Basallamina des retinalen Pigmentepithels und der inneren kollagen Schicht der Bruch-Membran. Da dies häufig mit einer choroidalen Neovaskularisation ( Abschn. 5.3) assoziiert ist, kann im weiteren Verlauf eine disziforme Narbe resultieren. Nach einer Pigmentepithelabhebung kommt es ferner zu einem Absterben von retinalem Pigmentepithel und Photozezeptorzellen durch Apoptose mit konsekutiver Ausbildung eines atrophen Areals [6, 21, 125].

Bei der Pigmentepithelabhebung kommt der BruchMembran eine Schlüsselrolle zu. Neben deren Dickenzunahme durch diffuse oder lokalisierte Ablagerungen als Zeichen einer frühen AMD wird der oben geschilderte pentalaminare Aufbau undeutlich. Zudem finden sich

zunehmend Ablagerungen von Membranpartikeln und solchen höherer Dichte. Die Bruch-Membran unterliegt ferner strukturellen Änderungen, die mit einer Änderung der biochemischen Zusammensetzung und damit den physikalischen und physiologischen Eigenschaften einhergehen. Die in Abschn. 5.2.2 detailliert dargelegten Prozesse der Kollagenvernetzung, der Kalzifizierung, der Lipideinlagerung und der veränderten Proteinbestandteile tragen dazu bei. All diese Prozesse treten zwar auch im Rahmen des normalen Alterungsprozesses der BruchMembran auf, aber bevorzugt unter der Makula und vor allem bei dafür empfänglichen Personen.

Aufgrund der experimentellen Beobachtung von Pigmentepithelabhebungen durch dessen Pumpaktivität wurde zusammen mit der zunehmenden Lipideinlagerung in der Bruch-Membran postuliert, dass die BruchMembran zunehmend als hydrophobe Barriere wirkt, was bei gleich bleibendem Flüssigkeitstransport durch das RPE als Ursache für die Entstehung einer serösen Pigmentepithelabhebung darstellt [12].

Die klinische Beobachtung einer unregelmäßigen Verteilung des hydrophilen Natriumfluoreszeins bei der Fluoreszenz-Angiographie in Patienten mit Pigmentepithelabhebung kann ebenso durch ungleichmäßig eingelagertes lipophiles Material in der Bruch-Membran erklärt werden. Während Drusen mit einem geringen Gehalt an Neutralfetten mit dieser Technik gut darstellbar sind, können die lipidreichen Exemplare damit nicht detektiert werden [97], was eine Erklärung für die unregelmäßige Verteilung sein könnte. Zudem ist bekannt, dass ausladende hyperfluoreszierende und hydrophobe weiche Drusen ein Risikofaktor für eine Pigmentepithelabhebung sind [23, 43].

Klinisch kann neben der serösen Abhebung eine CNV assoziiert sein, dabei wachsen die irregulären Blutgefäße durch die Bruch-Membran und unter das Pigmentepithel und bilden dort eine Membran aus fibrovaskulärem Gewebe ( Abb. 5.16). Im OCT ist die Darstellung der Pigmentepithelabhebung ebenfalls eindeutig identifizierbar ( Abb. 5.17).

Der erhöhte Lipidgehalt der alternden Bruch-Mem- bran verringert deren Durchlässigkeit für wasserlösliche Substanzen, behindert somit den Austausch von Stoffen und Flüssigkeiten zwischen Pigmentepithel und Choroidea und wirkt verstärkt als Barriere. Eine sinkende Wasserdurchlässigkeit der Bruch-Membran mit steigendem Alter und Lipidgehalt wurde in mehreren Studien bestätigt [84, 111]. In diesen Studien wurde auch eine verringerte Anzahl von Poren in der Bruch-Membran nachgewiesen und bei Personen über 50 Jahren fand sich ein linearer Zusammenhang zwischen einem stärkeren Durchflusswiderstand bei erhöhtem Lipidgehalt. Dabei hatte die innere Kollagenschicht den größten Anteil bei der Behinderung des Stofftransportes durch die Bruch-Membran [113].

Andere Analysen zeigten einen erschwerten Transport von Aminosäuren durch den Komplex von BruchMembran und Choriokapillaris mit steigendem Alter, was auf eine generell verschlechterte Versorgungslage deutet [61]. Die Versorgung wird ferner erschwert durch einen geringeren Durchmesser der Kapillaren in der Aderhaut, während sich zugleich die Dichte des Kapillarnetzes mit zunehmendem Alter verringert [101]. Da die Diffusion von Nährstoffen und Metaboliten zwischen Choriokapillaris und RPE unverzichtbar für eine gesunde Retina ist [13], kann eine zunehmende retinale Unterversorgung resultieren.

Für die feste Anheftung der Pigmentepithelzellschicht mit seiner Basalmembran auf der inneren Kollagenschicht der Bruch-Membran sind sog. Integrine auf den Pigmentepithelzellen als Adhäsionsproteine entscheidend beteiligt. Neben einer altersbedingten Veränderung in der Expression von verschiedenen Integrinuntereinheiten bei Pigmentepithelzellen ist durch Blockierungsversuche bekannt, dass neben der Höhe der Expression auch die gerichtete Anordnung der Integrinuntereinheiten entscheidend für die Anheftungsstärke ist [56, 103]. Möglicherweise kündigt sich daher eine Pigmentepithelabhebung in einer veränderten Expression im Integrinmuster des Pigmentepithels an. Eine verringerte Expressionsstärke und eine anormale Anordnung der Integrinuntereinhei-

ten können auch Probleme bei der erneuten Anheftung nach dem Abflachen der Pigmentepithelabhebung erklären. Zudem ist der Gehalt an Laminin in der Retina mit steigendem Alter verändert [73], wobei für die Anheftung des Pigmentepithels vor allem Laminin 5 entscheidend ist [3].

Die Adhäsionsproteine der Pigmentepithelzellen binden an extrazelluläre Matrixkomponenten in der BruchMembran. Da diese durch Kollagenvernetzungen und oxidative Schädigungen zunehmend modifiziert sind, besteht darin ein weiterer Risikofaktor, der einer Pigmentepithelabhebung Vorschub leisten kann.

Ursprünglich wurde vermutet, dass das seröse Sekret von einer durchlässig gewordenen Choriokapillaris

a

b

Abb. 5.18 Schematische Darstellung der Pathogenese von Pigmentepithelabhebungen. a Nach Gass [41]: Eindringen von Flüssigkeit aus Aderhautkapillaren in einen Spaltraum unter dem RPE.

b Nach Bird und Marshall [12]: Ausbildung einer hydrophoben Barriere durch Lipidablagerungen in der Bruch-Membran; Kombination aus Wachstumsanreiz zur Einsprossung von Aderhautkapillaren und Widerstand gegen den gerichteten Abtransport von Flüssigkeit aus dem RPE und aus den chorioidalen Neovaskularisationen; IKS innere kollagene Schicht, ES elastische Schicht, ÄKS äußere kollagene Schicht

oder aus anormal eingesprossten Blutgefäßen stammt ( Abb. 5.18a) [40]. Ein gerichteter Flüssigkeitsstrom vom Glaskörperraum durch die Netzhaut in Richtung Aderhaut ist durch den Nettotransport von Ionen durch das Pigmentepithel und dessen Schrankenfunktion physiologisch gegeben [114, 123]. Wenn die Pigmentepithelabhebung mit einer CNV oder einer retinalen angiomatösen Proliferation und einem Durchwachsen des Pigmentepithels assoziiert ist, kommen diese instabilen irregulären Gefäße als Ursache der Flüssigkeitsansammlung in Frage. Da eine Pigmentepithelabhebung aber nicht zwingend mit einer choroidalen Neovaskularisation einhergeht, müssen auch andere Quellen in Betracht gezogen werden [9]. Experimente mit isolierten Pigmentepithelschichten von Hunden zeigten, dass auch ein starker hydrostatischer Druckgradient den Flüssigkeitsstrom durch das Pigmentepithel nicht verändern kann [117]. Daher kann auch die Pumpleistung des RPE selbst stark genug sein, um diese Zellschicht von der darunter liegenden mit dem Alter zunehmend hydrophoben Bruch-Membran abzuheben ( Abb. 5.18b) [10]. In Wirklichkeit werden beide Prozesse der Flüssigkeitsleckage aus CNV-Gefäßen und

der Pumpfunktion des Pigmentepithels gemeinsam die Flüssigkeitsansammlung verursachen, wobei der jeweilige Anteil variieren kann.

5.5Geographische Atrophie des retinalen Pigmentepithels

Die geographische Atrophie des RPE entsteht durch den flächigen Untergang von RPE-Zellen und konsekutiver Regression von Drusen der Bruch-Membran, einer Atrophie der Choriokapillaris, sowie dem Untergang der sensorischen Netzhaut. Die Kombination von zellulären Alterungsprozessen und einer exzessiven Lipofuszinablagerung in den RPE-Zellen wird für deren nachfolgenden Zelltod als ursächlich angesehen. Eine langsame Progression ist charakteristisch.

Ob die neovaskuläre (feuchte) und die nicht neovaskuläre (trockene) AMD verschiedene Ätiologien haben ist nicht geklärt. Einige Befunde stützen diese Annahme, so scheint die trockene AMD mit einem erhöhten Blutdruck assoziiert zu sein [62].

Die Atrophie ist charakterisiert durch die Entwicklung von degenerierten Pigmentepithelarealen und degenerierter neuraler Retina, ohne dass in der Bruch-Membran Brüche oder subretinale Neugefäßbildungen auftreten. Die atrophische Form der AMD kann als das natürliche Endstadium der AMD angesehen werden.

Der Abstand von Zellen zu ihren versorgenden Gefäßen ist im Erwachsenen so reguliert, dass jede Zelle eine optimale Sauerstoffund Nährstoffversorgung erhält. Daher ist es möglich, dass schon bei kleineren Veränderungen des Blutflusses im Bereich der Makula eine Kaskade an Signalen ausgelöst wird, die zur Neovaskularisation oder zur Degeneration führen [100]. Insbesondere Populationsstudien zeigen, dass neben dem Alter vor allem das Rauchen ein Risikofaktor zur Ausbildung einer AMD ist, insbesondere der trockenen Form [89].

Die im Laufe des Lebens zunehmende Lipofuszinakkumulation in den Pigmentepithelzellen kann ein Ausmaß erreichen, dass die Zellen hieran zugrunde gehen. Drusen verstärken diese Schäden, da durch sie die Versorgung der Pigmentepithelzellen aus der Aderhaut erschwert wird [124]. Sie können eine Dekompensation der Pigmentepithelzellen und deren Zelltod beschleunigen. Daraus entsteht das klinische Bild der geographischen Atrophie ( Abb. 5.19) [104, 124]. Untergegangene Pigmentepithelzellen hinterlassen depigmentierte Areale [104]. Die Ränder dieser atrophischen Zonen sind als Folge von Zellproliferation und Phagozytose freigesetzter Melaninund Lipofuszin-Granula vermehrt pigmentiert. Aus einer anfänglichen Pigmentverschiebung entwickeln