фтизиатрические файлики / Фтизиатрия, Перельман, 2015

Сравнительно редко у больных туберкулезом находят зависимые от лекарств микобактерии туберкулеза. При отсутствии противотуберкулезных препаратов такие микобактерии перестают размножаться.

ГЛАВА 3 ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

В развитии туберкулеза выделяют 2 периода - первичный и вторичный. Такое деление обусловлено различной реакцией организма человека на первый и повторный контакт с МБТ.

Ответная реакция на первое проникновение вирулентных МБТ (первичное инфицирование) зависит от генетической структуры человека и особенностей его реактивности, степени вирулентности и массивности туберкулезной инфекции.

Вбольшинстве случаев первичное инфицирование и наличие в организме МБТ клинически не проявляются. Это состояние называют латентной туберкулезной инфекцией. У некоторых людей непосредственно после первичного инфицирования возникает болезнь - первичный туберкулез. Развитие первичного туберкулеза также возможно при прогрессировании латентной туберкулезной инфекции. В целом риск заболевания у впервые инфицированного МБТ человека в первые 2 года после заражения составляет около 10%. В последующие годы он постепенно снижается.

ВРоссии принято выделять ранний период первичной туберкулезной инфекции. Он начинается с момента спонтанного инфицирования вирулентными МБТ и продолжается 1 год. Особое внимание к этому периоду обусловлено необходимостью тщательного контроля за состоянием здоровья впервые инфицированного человека и важностью проведения превентивного лечения.

Первичный период туберкулезной инфекции начинается с момента первого внедрения в организм вирулентных МБТ. Чаще он протекает как латентная туберкулезная инфекция, иногда вскоре после инфицирования или спустя некоторое время развивается первичный туберкулез.

3.1. Этапы патогенности

Во взаимодействии человека и МБТ выделяют этапы, которые отражают основные механизмы защиты от туберкулезной инфекции, сформировавшиеся в процессе филогенеза:

•инфицирование МБТ;

•симбиоз макроорганизма и МБТ;

•появление гиперчувствительности замедленного типа к МБТ;

•формирование противотуберкулезного клеточного иммунитета;

•регрессирование или прогрессирование.

Характеристика этих этапов позволяет разобраться в сложных реакциях, обусловленных проникновением и присутствием в организме человека возбудителей туберкулеза.

3.1.1. Инфицирование микобактериями туберкулеза

Заражение человека МБТ обычно происходит аэрогенным путем. Алиментарный, контактный и трансплацентарный пути наблюдаются значительно реже.

Вдыхание МБТ с воздухом приводит к инфицированию, если они проникают в концевые отделы дыхательных путей и задерживаются в альвеолах. Защитную роль играет

31

мукоцилиарный клиренс (рис. 3.1). В ряде случаев он позволяет избежать инфицирования, способствуя удалению МБТ из дыхательных путей во внешнюю среду.

В альвеолах МБТ подвергаются фагоцитозу. В ряде случаев альвеолярные макрофаги имеют врожденную высокую бактерицидную активность (рис. 3.2). Они поглощают и разрушают микробные клетки. Однако чаще при первичном контакте с возбудителем туберкулеза функция лизосом макрофага нарушается. Дисфункцию вызывают АТФ-положительные протоны, сульфатиды и корд-фактор, образуемые МБТ. В результате фагоцитоз приобретает незавершенный характер. Поглощенные макрофагом МБТ не разрушаются и сохраняют биологическую активность. Этот этап продолжается около 1 нед. Дальнейшая

судьба МБТ и исход первичного инфицирования зависят от способности организма создавать условия для завершенного фагоцитоза.

Рис. 3.1. Поверхность эпителиальной выстилки слизистой оболочки трахеи в норме. Электронограмма. х16 400

32

Рис. 3.2. Альвеолярные макрофаги. Электронограмма. х6000

3.1.2. Симбиоз макроорганизма и МБТ

На протяжении периода симбиоза макрофаги не уничтожают МБТ, а поглощенные МБТ не разрушают макрофаги. Такое состояние иногда называют латентным микробизмом. В месте проникновения МБТ постепенно концентрируется большое число макрофагов. Бактериальная популяция также увеличивается благодаря активному внутриклеточному размножению микобактерий. С током лимфы часть МБТ попадает в регионарные лимфатические узлы и затем лимфогематогенным путем распространяется по организму. Возникает первичная облигатная (обязательная) бактериемия. С током крови МБТ могут проникнуть в различные органы и задержаться в них. Чаще они оседают в органах с развитым микроциркуляторным руслом: легких, лимфатических узлах, почках, костях, маточных трубах, увеальном тракте глаза.

Длительность симбиоза макроорганизма и МБТ обычно составляет 1-3 нед.

3.1.3. Появление гиперчувствительности замедленного типа к МБТ Секреторная активность макрофагов, поглотивших МБТ, постепенно повышается. Они экспрессируют на своей поверхности бактериальные антигены и продуцируют цитокины, в частности интерлейкин-1, которые активируют иммунокомпетентные клетки. Усиленное образование фактора роста, фактора переноса, кожно-реактивного фактора, фактора некроза опухоли, оксида азота изменяет состояние биологических мембран - формируется гиперчувствительность замедленного типа к МБТ. При контакте с МБТ проницаемость сосудистой стенки повышается, а в клеточных структурах возникают деструктивные изменения. Разрушается стенка макрофагов, не способных переварить поглощенные ранее МБТ. Тела погибших макрофагов превращаются в казеозные массы. В этой среде МБТ сохраняют жизнеспособность, однако недостаток кислорода, кислая реакция и ингибирующее влияние жирных кислот препятствуют их размножению. В результате рост бактериальной популяции существенно замедляется.

Гиперчувствительность замедленного типа появляется через 2-3 нед после первичного инфицирования МБТ.

33

3.1.4. Формирование противотуберкулезного клеточного иммунитета

При взаимодействии с макрофагами, экспрессирующими на своей поверхности антигены микобактерий, лимфоциты получают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизация лимфоцитов приводит к появлению популяции Т-хелперов, которые продуцируют интерлейкин-2, хемотаксины, гамма-интерферон (рис. 3.3). Под действием этих лимфокинов бактерицидный потенциал макрофагов, привлеченных в зону поражения, значительно повышается. Они начинают усиленно генерировать активные формы кислорода. При поглощении МБТ возникает «кислородный взрыв», способный вызвать фрагментарные разрушения в микробной стенке. Одновременно с участием L-аргинина и фактора некроза опухоли образуется оксид азота, который также повреждает МБТ. В результате биологическая активность поглощенных МБТ снижается и значительно ослабевает их способность препятствовать образованию фаголизосомы. Завершающая стадия фагоцитоза, направленная на переваривание МБТ лизосомальными ферментами, становится возможной. Фагоцитоз МБТ приобретает завершенный характер.

Появление активированных макрофагов с повышенным бактерицидным потенциалом свидетельствует о формировании клеточного иммунитета. Его явные признаки обнаруживают в среднем через 8 нед с момента первичного инфицирования. К этому времени популяция активированных макрофагов становится весьма значительной.

Рис. 3.3. Т-лимфоциты. Электронограмма. х10 000

В устойчивости организма к действию МБТ ведущая роль принадлежит приобретенному клеточному иммунитету.

Параллельно развитию клеточного иммунитета отмечается появление плазматических клеток, которые продуцируют антитела к бактериальным антигенам. Однако образование и накопление в крови антител (гуморальный иммунитет) практически не повышают устойчивость организма к МБТ.

34

3.1.5. Регрессирование или прогрессирование

Гармоничное сочетание эффектов гиперчувствительности замедленного типа и иммунного активирования макрофагов останавливает прогрессирование туберкулезного процесса. Благодаря формированию способности к завершенному фагоцитозу большая часть МБТ разрушается и выводится из организма, клеточная реакция постепенно затихает.

У большинства людей с неповрежденной иммунной системой, впервые инфицированных относительно небольшим числом вирулентных МБТ, филогенетически обусловленные защитные реакции протекают на субклиническом уровне (латентная туберкулезная инфекция). Со временем в казеозно-некротических массах, образовавшихся из тел макрофагов, погибших на ранних этапах взаимодействия с МБТ, откладываются соли кальция, вокруг них развивается небольшой фиброз. Микроскопические вкрапления обызвествленного казеоза содержат единичные, трансформировавшиеся в L-формы МБТ. Они не способны к росту и размножению, поэтому не опасны для макроорганизма. В последующие годы ситуация чаще остается стабильной, гиперчувствительность тканей к МБТ и продуктам их жизнедеятельности - нормергической, а нестерильный противотуберкулезный иммунитет - стойким. Нарушить равновесие, установившееся между макроорганизмом и локализованными в микрокальцинатах МБТ, могут факторы риска, ослабляющие макроорганизм. К неблагоприятным последствиям приводит и массивная, многократно повторяющаяся экзогенная суперинфекция.

При ослаблении макроорганизма иммунные реакции активирования макрофагов нарушаются. В результате в фагоцитозе МБТ участвуют неактивированные или слабоактивированные макрофаги, которые не способны разрушить возбудителя. Бактериальная популяция быстро увеличивается. Возникает резкое усиление клеточной гиперчувствительности к антигенам МБТ, многие макрофаги погибают. Объем казеозно-некротических масс увеличивается, защитная клеточная реакция слабеет, наступает угнетение клеточной чувствительности к МБТ. Создаются благоприятные условия для распространения микобактерий контактным, лимфогенным и гематогенным путями. Дальнейшее прогрессирование туберкулезного процесса проявляется расплавлением казеозных масс, разрушением тканей, образованием полостей и при поражении легкого бронхогенным распространением МБТ. Исход зависит от темпов роста бактериальной популяции, появления мутантных штаммов МБТ, распространенности процесса, а также от степени выраженности иммунных нарушений и возможности восстановления клеточного иммунитета.

Первичное инфицирование высоковирулентными МБТ людей с резко сниженной иммунной резистентностью характеризуется стремительным ростом бактериальной популяции. В таких условиях быстрое развитие выраженных функциональных и морфологических повреждений приводит к появлению клинических симптомов, указывающих на первичный туберкулез.

Первичный туберкулез - заболевание, которое может развиться при первом проникновении в организм МБТ. Клиническими формами первичного туберкулеза являются туберкулезная интоксикация, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и первичный туберкулезный комплекс.

Течение первичного туберкулеза длительное. Чаще оно бывает доброкачественным и заканчивается клиническим излечением. Клеточный иммунитет постепенно укрепляется, воспалительная реакция затихает, большинство МБТ разрушается и выводится из организма. Небольшая часть МБТ трансформируется в L-формы и инкапсулируется в остаточных изменениях, которые формируются на месте первичных туберкулезных очагов. Эти изменения остаются в организме человека длительное время, обычно всю жизнь. В них находятся МБТ, присутствие которых обеспечивает взаимодействие макрофагов и лимфоцитов - участников иммунного ответа. Так при клиническом излечении сохраняется нестерильный противотуберкулезный иммунитет. Его напряженность снижается

35

при ВИЧ-инфекции, сахарном диабете, злоупотреблении алкоголем, длительном применении наркотиков. Голодание, стрессовые ситуации, возрастная гормональная перестройка, беременность, лечение гормонами и цитостатиками также ослабляют иммунитет к МБТ.

Вредких случаях - при фрагментации и рассасывании остаточных изменений - МБТ полностью выводятся из организма. Наступает биологическое излечение от туберкулеза. Приобретенный противотуберкулезный клеточный иммунитет утрачивается. В такой ситуации повторное проникновение в организм экзогенной туберкулезной инфекции может привести к развитию реинфекционного первичного туберкулеза.

Вусловиях гиперсенсибилизации сосудистой и нервной системы, возникающих при воздействии на макроорганизм ряда факторов, возможна генерализация туберкулезного процесса с развитием диссеминированного туберкулеза. Ранняя генерализация бывает при осложненном течении первичного туберкулеза, поздняя - на фоне реактивации остаточных посттуберкулезных изменений. Диссеминированный туберкулез имеет выраженную наклонность к прогрессированию. Несвоевременная диагностика некоторых его форм и отсутствие лечения создают большую угрозу для жизни.

Вторичный период туберкулезной инфекции (вторичный туберкулез) развивается при ослаблении нестерильного клеточного иммунитета. В его развитии имеют значение повторное заражение МБТ (экзогенная суперинфекция) и реактивация остаточных посттуберкулезных изменений первичного периода (эндогенная реактивация).

Вторичный туберкулез отличается прогрессированием с постепенным развитием все более грубых патологических изменений. Клиническими формами вторичного туберкулеза являются очаговый туберкулез, инфильтративный туберкулез, казеозная пневмония, туберкулема, кавернозный, фиброзно-кавернозный и цирротический туберкулез.

Благоприятное течение вторичного туберкулеза возможно лишь при своевременном выявлении и эффективном лечении. Процесс завершается формированием остаточных изменений - фиброзных очагов и участков склероза. Без лечения вторичный туберкулез, как правило, прогрессирует и в большинстве случаев приводит к смерти.

3.2. Морфология локальных изменений

Тканевая реакция в месте локализации МБТ первоначально имеет неспецифический характер. Нарушается микроциркуляция, повышается проницаемость сосудистой стенки, возникает отек тканей. Зону поражения инфильтрируют преимущественно лейкоциты и моноциты. Через 2-3 нед после инфицирования МБТ появляются признаки специфической клеточной реакции с участием макрофагов и лимфоцитов. Часть макрофагов трансформируется в эпителиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса. Они участвуют в отграничении зоны воспаления и выполняют секреторную функцию.

Основным морфологическим элементом туберкулезного воспаления является бугорок,

который иначе называют туберкулезной гранулемой.

Визуализация туберкулезной гранулемы возможна при световой микроскопии (рис. 3.4). Ее важнейшим компонентом является центрально расположенный казеозный или творожистый некроз - аморфный тканевый детрит плотной консистенции. Зона казеозного некроза окружена несколькими слоями эпителиоидных клеток, макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток. Среди эпителиоидных клеток располагаются клетки ПироговаЛангханса.

В наружных отделах клеточного слоя можно видеть полинуклеарные лейкоциты и фибробласты. Кровеносные капилляры в туберкулезной гранулеме практически отсутствуют. Питание клеточных элементов осуществляется в основном их омыванием тканевой жидкостью.

36

Образование туберкулезной гранулемы является защитной реакцией организма на проникновение МБТ. Она направлена на изоляцию возбудителя туберкулеза и минимизацию его возможного негативного влияния на организм человека. Компактное расположение макрофагов и лимфоцитов в туберкулезной гранулеме обеспечивает лучшие условия для межклеточного взаимодействия и формирования клеточного противотуберкулезного иммунитета.

Рис. 3.4. Туберкулезная гранулема. Гистологический препарат. х120

Клеточный состав гранулемы подвержен изменениям на разных стадиях ее развития. Различают эпителиоидно-клеточные, лимфоидные и гигантоклеточные туберкулезные гранулемы. В случаях преобладания зоны некроза гранулемы называют некротическими.

Особенности клеточного состава гранулемы и выраженность некротических изменений зависят от характера тканевой реакции в зоне поражения. При продуктивной тканевой реакции в гранулеме преобладают эпителиоидные, макрофагальные, многоядерные гигантские клетки. Наружный отдел клеточного слоя содержит фибробласты, которые синтезируют коллаген. Некротические изменения в центре гранулемы выражены слабо. Преобладание экссудативной тканевой реакции проявляется увеличением зоны некроза. Она занимает до половины общего объема гранулемы. В клеточном слое преобладают макрофаги и лимфоидные элементы с ограниченным присутствием эпителиоидных и гигантских клеток на границе с зоной казеозного некроза. Преимущественно альтеративная тканевая реакция характеризуется формированием некротических гранулем, в которых клеточный вал выражен крайне слабо или практически отсутствует.

Преобладание продуктивной реакции отмечается при сбалансированности между клеточной гиперчувствительностью замедленного типа и иммунными реакциями активирования

37

макрофагов. В этих условиях МБТ подвергаются завершенному фагоцитозу и численность бактериальной популяции практически не изменяется.

При дисбалансе иммунных реакций происходит активное внутриклеточное размножение МБТ. Бактериальная популяция увеличивается, гиперчувствительность клеток усиливается. В этих условиях доминируют экссудативная и альтеративная тканевые реакции. Ткань, окружающая отдельные гранулемы, пропитывается серозно-фибринозным экссудатом, происходит слияние гранулем. При легочных поражениях в патологический процесс вовлекается вся долька легкого - образуется туберкулезный очаг (рис. 3.5). Постепенно в прилежащих к очагу тканях возникает инфильтрация. Перифокальные воспалительные изменения усиливаются и приобретают признаки специфического поражения.

Появляется туберкулезный инфильтрат (рис. 3.6). В легком он вначале занимает часть сегмента, а затем полностью захватывает пораженный сегмент и распространяется на другие прилежащие сегменты. Казеозные массы, входящие в структуру инфильтрата, под действием протеолитических ферментов нейтрофилов расплавляются и отторгаются. Так формируются полости распада, которые затем могут трансформироваться в каверны (рис. 3.7,

3.8).

Рис. 3.5. Туберкулезные очаги в легком. Фрагмент гистотопографического среза

38

Рис. 3.6. Туберкулезный инфильтрат в легком. Фрагмент гистотопографического среза

Рис. 3.7. Распад в туберкулезной гранулеме. Гистологический препарат. х60

39

Рис. 3.8. Каверна в легком. Фрагмент гистотопографического среза.

Обратное развитие туберкулезного воспаления сопровождается постепенным рассасыванием экссудата и уплотнением зоны казеозного некроза. Иногда в зоне некроза накапливаются соли кальция. В туберкулезных гранулемах и очагах усиливается образование соединительной ткани, вокруг гранулем и очагов формируется фиброзная капсула. Трансформация туберкулезных грануляций в соединительную ткань может привести к фиброзным (цирротическим) изменениям в пораженном органе (рис. 3.9).

Отсутствие в осумкованных очагах специфической грануляционной ткани указывает на благополучное завершение процесса и подтверждает клиническое излечение туберкулеза с формированием остаточных посттуберкулезных изменений. Они могут быть представлены рубцом, кальцинированным или инкапсулированным фиброзным очагом, участком очагового или диффузного склероза. Иногда исходом туберкулезного воспаления становятся плотные осумкованные фокусы или «санированные» полости распада. Реже наблюдаются карнификация легкого и формирование бронхоэктазов. Инволюция туберкулезного воспаления с полным рассасыванием очагов наблюдается редко.

40