6 курс / Госпитальная педиатрия / Весенний семестр 6 курса / Гематология / Занятие 4 / Limfoma_Xodzhkina_u_detej_i_podrostkov_Uchebnoe_posobie

Столь же редко и так же малосимптомно, как и поражение печени, встречается поражение костного мозга. Стойкая тенденция к лейкопении, тромбоцитопении и анемии у первичных пациентов могут позволить предположить вовлечение костного мозга, однако у многих пациентов все эти симптомы отсутствуют, и диагноз устанавливают только при плановой трепанобиопсии подвздошной кости. Стернальная пункция в этих ситуациях не информативна, так как поражение носит очаговый характер.

Поражение ЦНС встречается крайне редко и характеризуется врастанием опухоли из лимфатических узлов по миелиновым оболочкам со сдавлением спинного мозга. В литературе имеются лишь единичные описания очагового поражения головного мозга.

Почки, молочные железы, яичники, щитовидная железа и другие органы поражаются крайне редко - 1-3%. Желудок поражается вторично при прорастании из парагастральных лимфатических узлов.

Характерных изменений в анализах крови не существует. У части пациентов отмечается увеличение СОЭ, иногда - тенденция к нейтрофильному лейкоцитозу или лимфоцитопения. Из биохимических проб обращает на себя внимание повышение уровня фибриногена, α2- глобулина, гаптоглобина, церулоплазмина, которые, как и СОЭ, хотя и отражают активность процесса, но не являются специфическими. Повышение уровня лактатдегидрогеназы встречается редко и только у пациентов с большой опухолевой массой.

Приблизительно у 1/3 больных заболевание сопровождается симптомами интоксикации. Лихорадка чаще носит волнообразный характер и обусловлена повышением активности простагландина Е2, поэтому хорошо купируется его ингибиторами - нестероидными противовоспалительными препаратами (бутадион, индометацин, вольтарен и др.). Проливные поты могут сопровождать лихорадку или возникать самостоятельно. Нередко к этим симптомам присоединяются прогрессирующее похудание и мучительный, до расчесов, кожный зуд, который почти не контролируется симптоматическими средствами.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика на поликлиническом уровне Диагностические критерии Жалобы и анамнез:

Ведущие симптомы:

Как правило, заболевание манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, чаще всего шейных – не спаянных между собой и с окружающими тканями, с образованием грубых пакетов, безболезненные. Изредка увеличиваются селезѐнка и печень. Вовлечение экстранодальных структур может проявляться опухолью, выпотом, болью или нарушением функции прилегающих различных органов и ведущих к ним сосудов. Одновременно могут проявляться общие симптомы, помимо принадлежащих к В-категории, например слабость, зуд, бледность.

Физикальное обследование:

общий осмотр пациента – включает обязательную оценку всех групп периферических лимфоузлов, осмотр кожных покровов, определение размеров печени и селезѐнки ниже рѐберной дуги, у мальчиков пальпацию яичек.

Лабораторные исследования: критериев лабораторной диагностики нет.

Инструментальные исследования:

УЗИ органов брюшной полости и почек, УЗИ лимфатических узлов;

рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях с определением медиастинальноторакального индекса (МТИ). МТИ – это отношение максимальной ширины тени средостения к максимальной ширине грудной клетки на уровне Th5-Th6 на стандартных прямых рентгенограммах. В норме МТИ < 0,33, МТИ > 0,33 – массивное поражение средостения;

11

Рис. 4

R-графия грудной клетки

КТ грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза, головного мозга и других зон возможного поражения - при наличии показаний (подозрение на поражение)

МРТ исследование проводится пациентам с подозрением на поражение спинного мозга и его оболочек.

Схема диагностического алгоритма:

12

Диагностика на стационарном уровне

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий Обязательные исследования:

общий анализ крови – анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, ускоренное СОЭ;

биохимический анализ крови: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза, СРБ, ЛДГ для оценки критериев для начала химиотерапии или проведения оперативного этапа;

рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях, УЗИ органов брюшной полости, таза, грудной клетки;

пункция костного мозга - диагностика поражения костного мозга для стадирования;

консультация невропатолога (неврологический статус) – подбор адъювантной анальгезии при болевом синдроме, развитие нейропатии на фоне химиотерапии;

консультация ЛОР-онколога, невропатолога, окулиста - по показаниям;

иммунофенотипирование костного мозга - при наличии поражения;

биопсия лимфоузла с цитологическим, гистологическим и иммунногистохимическим исследованием полученного материала.

Важным для подтверждения диагноза является наличие бластных клеток в костном мозге, а так же показатели ЛДГ, щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

13

Рис. 5

Биопсия лимфатического узла

Примечание: Запрещены инвазивные диагностические исследования у пациентов с большой массой опухоли в средостении при наличии респираторных расстройств или синдрома верхней полой вены. В этом случае проводится предлечение преднизолоном/дексаметазоном, при необходимости вместе с циклофосфамидом. Инвазивная диагностика проводится после стабилизации общего состояния.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

при подозрении на поражение костей – прицельная рентгенография, КТ или МРТ, сканирование костей с технецием-99;

при подозрении на поражение ЖКТ - ФГДС, колоноскопия с биопсией;

при поражении грудной клеткирентген, УЗИ, КТ;

при поражении яичекУЗИ, КТ;

ЭКГ – оценка состояния сердца перед началом системной химиотерапии, оперативного лечения;

клиренс эндогенного креатинина – оценка функции почек перед началом химиотерапии, при снижении - решение вопроса о редукции дозы;

определение группы крови и резус-фактора;

общий анализ мочи– контроль за состоянием почек на фоне проводимого лечения;

копрограмма – для выявления нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, воспалительного процесса, гельминтов.

Оценка полового развития и фертильной функции:

Мальчики:

наличие вторичных половых признаков;

оценка объема яичек;

определение в сыворотке ФСГ, ЛГ, тестостерона и ингибина В (если доступен);

анализ спермограммы если ребенок достиг периода полового созревания;

14

криопрезервация семенной жидкости, если ребенок достиг периода полового созревания.

Девочки:

наличие вторичных половых признаков;

дата менархе и регулярность менструаций;

определение в сыворотке ФСГ, ЛГ, тестостерона и ингибина В (если доступен).

Симптомы биологической активности процесса:

повышение уровня ЛДГ выше 500 Е/л;

повышение уровня церулоплазмина в сыворотке крови выше 200 Е/л.

Симптомы интоксикации – снижение веса более чем на 10%, лихорадка выше 37,5 – 38º С, потливость.

Дифференциальный диагноз

Дифференцировать лимфому Ходжкина необходимо практически от всех состояний, сопровождающихся лимфоаденопатией.

Увеличение лимфатических узлов у детей – одна из частых причин обращения к педиатру. Обычно это результат воспалительного или реактивного процесса. Опухоль диагностируется менее, чем в 1% лимфоаденопатий, чаще это лимфома, в том числе ходжкинская, реже – другие виды новообразований.

В первую очередь, исключают наиболее часто встречающиеся причины лимфоаденопатий — бактериальные и вирусные инфекции.

Вирусные инфекции:

инфекционный мононуклеоз

эпидемический паротит

корь

краснуха

болезнь «кошачьей» царапины

орнитозы

Бактериальные, грибковые инфекции:

сепсис

аллергический субсепсис

туберкулез

бруцеллез

листериоз

гистоплазмоз

Заболевания, вызванные простейшими:

токсоплазмоз

малярия

кала-азар

15

Паразитарные заболевания:

эхинококк

Неспецифические воспалительные заболевания:

острый лимфаденит

хронический лимфаденит

Болезни иммунной системы:

иммунодефицитные состояния

болезни иммунных комплексов и коллагенозы

опухоли иммунной системы

инфекции иммунной системы

Во всех сомнительных случаях или при первичном подозрении на опухолевый процесс ответ необходимо искать с помощью морфологического исследования.

Дифференциальную диагностику лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом проводят с использованием методов иммунофенотипирования и молекулярно-генетического исследования.

Лечение

Тактика лечения Немедикаментозное лечение:

изолированные (боксированные) палаты;

ламинарный поток воздуха;

низко бактериальная пища;

усиленное питание – стол №11, 15, 16, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Требования к лекарственной помощи пациентам с лимфомой Ходжкина.

Общими условиями лечения пациента с лимфомой Ходжкина являются:

проведение полихимиотерапии в соответствии со стадией и группой риска в специализированном стационаре с соблюдением принципов сопроводительной терапии;

обеспечение адекватного венозного доступа, в том числе ЦВК;

обеспечение адекватной трансфузионной поддержки эритроцитарной и тромбоцитарной массой;

обеспечение колониестимулирующими факторами;

адекватная антибактериальная терапия в случаях нейтропенической лихорадки;

соблюдение профилактических мер - уход за ротовой полостью (полоскание полости рта 4 раза в день дезинфицирующими растворами), гигиена кожи (ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина), строгая личная гигиена родителей, мытье рук персонала;

проведение лучевой терапии в специализированных радиологических центрах.

16

Медикаментозное лечение:

Лечение детей с ЛХ осуществляется по следующим протоколам:

Источник - протокол EuroNet-PaediatricHodgkin’sLymphomaGroup-EuroNet (EuroNet-PHL-C1),

педиатрическая исследовательская группа «ЛимфомыХоджкина». Перед началом ПХТ пациенты делятся на следующие группы лечения (ГЛ):

ГЛ-1: Пациенты со стадией I A/B и IIA: ХТ. 2 цикла ОЕ*РА

ЛТ в дозе 20Гр на первично пораженные области.

ГЛ-2: Пациенты со стадией IEA/B и IIEA, IIB или IIIA: ХТ 2 цикла ОЕ*РА и 2 цикла СОРДАС

ЛТ в дозе 20 Гр на первично пораженные области.

ГЛ-3: Пациенты со стадией IIEB и IIIEA/B, IIIB или IVA/B. ХТ 2 цикла ОЕ*РА и 4 цикла СОРДАС ЛТ в дозе 20Гр на первично пораженные области.

Лучевая терапия должна начинаться в течение 25 дней от окончания химиотерапии при восстановленных показателях гемопоэза.

Параллельно с химиотерапией пациент может получать гипергидратацию 2,5-3л\м2\сут глюкозо-солевыми растворами.

При тяжелых интеркуррентных заболеваниях, таких как, лихорадка выше 38 градусов, пневмония, подозрение на сепсис, ветряная оспа, опоясывающий лишай, герпес химиотерапия должна быть прервана.

До начала каждого цикла терапии проводится:

оценка инфекционного статуса;

детальный клинический осмотр;

оценка антропометрических параметров;

клинический анализ крови;

АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин, креатинин;

другие диагностические исследования проводятся индивидуально по показаниям.

17

Каждый цикл рекомендуется начинать спустя 2 недели после окончания предыдущего. После проведения каждых 2-х циклов химиотерапии проводится контрольное

обследование (КТ, МРТ, ПЭТ) – через 10-14 дней от окончания цикла.

Определение терапевтического ответа:

Объем опухоли: V=(A×B×C)/2 V- объем, A,B,C – размеры опухоли.

Определение ответа:

Полная ремиссия – остаточная опухоль менее или равна 5% объема первичной опухоли и менее 2мл.

Неподтвержденная полная ремиссия – нет полной ремиссии и объем остаточной опухоли менее или равен 25% первичной опухоли или объем остаточной опухоли менее 2мл.

Парциальная ремиссия – нет полной и неподтвержденной полной ремиссии и объем остаточной опухоли менее или равен 50% первичной опухоли или остаточный объем опухоли менее или равен 5мл.

Рефрактерность – нет полной или неподтвержденной полной или парциальной ремиссии и нет прогрессии.

Прогрессия – если объем опухоли увеличился более чем на 125% объема первичной опухоли.

Формулировка диагноза

Формулировка и обоснование диагноза проводится на основании:

сбора анамнеза с фиксацией внимания на общих симптомах;

клинических данных осмотра всех органов и систем с обязательным осмотром и пальпацией всех зон периферических лимфатических узлов;

данных лабораторных и инструментальных методов исследования, как общеклинических (анализ крови клинический и биохимический, общий анализ мочи, ЭКГ, рентген, УЗИ), так и дополнительных (КТ, МРТ, ПЭТ, биопсия лимфоузлов, трепанобиопсия костного мозга, остеосцинтиграфия, сцинтиграфия тела с Ga 67 и других по показаниям).

При формулировке диагноза указывается: вариант лимфомы, стадия заболевания с указанием пораженных групп лимфоузлов и других органов. Затем указывается протокол проводимой терапии и эффективность терапии. Сопутствующие диагнозы, если они имеются.

Например:

«Классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, III AS стадия (поражение шейных лимфоузлов слева, лимфоузлов в области средостения, в воротах печени, очаги в воротах селезенки, поджелудочной железе и по ходу толстого кишечника). Терапия по протоколу EuroNet-PHL с 10.08.18 (4 блока ПХТ+лучевая терапия с 15.10.18 по 29.10.18г). Локальная полная ремиссия неподтвержденная.»

«С81.1 Лимфома Ходжкина, вариант нодулярного склероза, IIA стадия с поражением лимфоузлов средостения, шейных, надключичных. Состояние после комбинированного лечения (ПХТ+лучевая терапия). L20.9 Атопический дерматит, детская стадия, ограниченный, ремиссия (04.02.2019 Сопутствующий).»

18

Неотложные состояния

При наличии медиастинальной опухоли с компрессией трахеи и синдромом сдавления верхней полой вены назначается преднизолон 30-60 мг/м2 на 5-10 дней.

Вслучае наличия значимого выпотного плеврита, перикардита проводится торако(перикардио)центез с обязательным переливанием плазмы. Полученную жидкость используют в диагностических целях (цитологическое, иммунологическое исследование).

Вслучае развития синдрома лизиса опухоли, который при ЛХ встречается редко ( у пациентов с большой массой опухоли): проводится гипергидратация 3-5 л/м.кв. (максимально 7 л/сут) с форсированным диурезом 10 мг фуросемида на 1 л жидкости инфузионной терапии,

вслучае необходимости доза фуросемида может быть увеличена.

Прогрессия\рецидивы лимфомы Ходжкина:

вновь появляются\сохраняются симптомы заболевания;

появляются новые лимфатические\экстранодальные очаги;

по крайней мере, одна из первично вовлеченных областей имеет локальную прогрессию;

обязательна биопсия увеличившейся области или нового очага;

прогрессия возникает в течение 3 месяцев от окончания терапии (последний день ЛТ);

ранний рецидив возникает между 3 и 12 мес от окончания терапии;

поздний рецидив возникает через 1 год от окончания терапии.

Большинство рецидивов при ЛХ развивается в течение первых 3-х лет после достижения ремиссии, однако, возможно их появление и через много лет.

Для успешной терапии рецидива ЛХ необходимо учитывать следующие критерии: сроки возникновения рецидива - при развитии в течение первого года рецидив считается ранним, инициальную химиотерапию, дозы и зоны предшествующего облучения.

Классификация рецидивов лимфомы Ходжкина

По времени возникновения:

•Ранний - в течение 1 года после завершения лечения и констатации ремиссии

•Поздний - в сроки, превышающие 1 год (необходима гистологическая верификация диагноза для разграничения со вторичными опухолями).

По локализации поражения:

•в зонах первичного поражения

•с вовлечением новых зон

•в зонах первичного поражения и с вовлечением новых зон

В зависимости от инициальной лучевой терапии:

•в облученных зонах

•вне облученных зон

•комбинированно

По распространенности процесса:

•локализованный рецидив

•генерализованный рецидив.

19

Диспансеризация детей с ЛХ

Паллиативная помощь

Показания для госпитализации по оказанию паллиативной помощи:

наличие подтвержденного диагноза прогрессирования опухолевого процесса у онкологических пациентов;

развитие тяжелого хронического болевого синдрома, ухудшающего качество жизни онкологических пациентов.

Условия для госпитализации по оказанию паллиативной помощи:

стационарная и стационар замещающая медицинская помощь.

20