6 курс / Госпитальная педиатрия / Весенний семестр 6 курса / Гематология / Занятие 4 / Limfoma_Xodzhkina_u_detej_i_podrostkov_Uchebnoe_posobie

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Лимфома Ходжкина у детей и подростков

Учебное пособие

Благовещенск 2019

1

УДК: 661.61 616.62

Авторы: Холодок Людмила Григорьевна – к.м.н., ассистент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России Богомолова Татьяна Александровна – врач клинической лабораторной диагностики высшей

квалификационной категории, ГАУЗ АО «Городская поликлиника №3» г. Благовещенска

Рецензенты:

Войцеховский Валерий Владимирович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом фармакологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.

Батурская Ирина Петровна – врач высшей квалификационной категории, заведующая онкогематологическим отделением ГАУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница».

В учебном пособии представлены современные диагностические технологии и протоколы лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина, описаны клинические проявления и паллиативная помощь детям. В пособии приведены тестовые задания и ситуационные задачи с эталонами решений, что позволяет студентам самостоятельно проконтролировать усвоение материала по данной теме.

Учебное пособие предназначено для студентов педиатрического и лечебного факультетов (для аудиторной и внеаудиторной работы), Благовещенск, 2019г, 29 стр.

2

Введение

Злокачественные новообразования детского возраста в последние годы стали одной из важнейших проблем гематологии и педиатрии. Достаточно сказать, что смертность детей от онкогематологических заболеваний в развитых странах занимает второе место в структуре детской смертности. Вместе с тем в настоящее время достигнут значительный прогресс в лечении опухолей лимфатической системы у детей. Эти успехи особенно наглядно видны в лечении лимфомы Ходжкина.

Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина у детей – важная и актуальная задача на современном этапе. Необходимость установления не только точного диагноза, но и его детализация обуславливает выработку определенных схем терапии.

Необходимо учитывать, что на ранних этапах заболевания, дети обращаются за помощью не к гематологу, а к врачам различных специальностей, в том числе к педиатрам. Кроме того, большинство пациентов с лимфомой Ходжкина, между периодами лечения в специализированных отделениях, наблюдаются педиатрами общего профиля, и им необходимо знать современные возможности и методы диагностики и терапии данной опухоли у детей. В этой связи, вопросы своевременной диагностики и оптимального лечения пациентов с данной патологией приобретают первостепенное значение.

Учитывая важность данных вопросов, оправдан интерес к их более углубленному изучению, в том числе и на этапе обучения в медицинском вузе. Понимание вопросов диагностики и лечения данного заболевания поможет студентам, а в будущем молодым специалистам, правильно ориентироваться в этой проблеме.

3

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза БАК - биохимический анализ крови

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГГТ - гаммаглутаминтрансфераза Гр - грей, единица измерения облучения ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГХ - иммуногистохимическое исследование КТ - компьютерная томография ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛТ - лучевая терапия ЛХ - лимфома Ходжкина

МРТ - магниторезонансная томография МТИ - медиастинально-торакальный индекс ОАК - общий анализ крови ОБП - отделы брюшной полости ОГК - органы грудной клетки ПП - паллиативная помощь ПХТ - полиохимиотерапия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография ЭКГ - электрокардиография СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование ФВД - функция внешнего дыхания ФГДС – фиброгастродуоденоскопия

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЦВК - центральный венозный катетер ЦНС - центральная нервная система ЭБВ - Эпштейн-Барр вирус

EuroNet-PHL-C1 – Педиатрическая исследовательская группа лимфомы Ходжкина OE*PA - онковин, этопозид, преднизолон, адриамицин

COPDAC - преднизолон, винкристин, дакарбазин, циклофосфамид

4

Определение, терминология, классификация

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — это злокачественная опухоль, поражающая преимущественно лимфатические ткани, болезнь невыясненной этиологии, характеризующая появлением одноядерных опухолевых клеток (клетка Ходжкина) и/или опухолевых клеток с большим количеством ядер (клетки Березовского-Рид-Штернберга) наряду с воспалительногранулематозной инфильтрацией.

Заболевание впервые описано на архивном (музейном) материале 4-х случаев лимфаденопатии Томасом Ходжкиным (Thomas Hodgkin) в 1830 году. Два из этих случаев в последствии действительно оказались опухолью, получившей название лимфомы Ходжкина, в одном наблюдении имелась неходжкинская лимфома, в одном – воспалительное поражение. В последующем Самуэль Уилкс (Samuel Wilks) назвал опухоль болезнью Ходжкина. Поскольку в настоящее время доказана лимфоидная природа клеток Березовского-Штернберга-Рид, используется термин лимфома Ходжкина, который предпочтительнее, чем термин «лимфогранулематоз», поскольку в литературе и классификациях закрепилось практически значимое подразделение лимфом на ходжкинские и неходжкинские.

В Международной классификации болезни и причин смерти 10-го пересмотра это заболевание отнесено к коду С81.

Нозологические единицы:

-Классическая лимфомаХоджкина: Лимфоцитарное преобладание (С81.0) Смешанно-клеточный вариант (С81.2) Лимфоцитарное истощение (С81.3)

-Нодулярный вариант с лимфоидным преобладанием

Морфологические варианты ЛХ

I.Лимфогистиоцитарный; лимфоцитарное преобладание.

Характеризуется выраженной пролиферацией, эозинофильные гранулоциты и плазматические клетки встречаются редко, клетки Березовского-Штернберга-Рид встречаются непостоянно, очаги некроза и фиброза отсутствуют.

II.Нодулярный склероз.

Характеризуется развитием своеобразных грубоволокнистых кольцевидных прослоек соединительной ткани, разъединяющих всю ткань лимфоузла на отдельные узелки. Типичны клетки Березовского-Штернберга-Рид, встречаются очаги некроза, нейтрофилы и гистиоциты.

III.Смешанно-клеточный.

Характеризуется пестрой картиной клеточного состава, с большим количеством клеток Березовского-Штернберга-Рид. Нередко в процесс вовлечена вся ткань лимфатического узла. Иногда обнаруживается незначительное количество ретикулярных и коллагеновых волокон.

IV. Лимфоидное истощение.

Отличается выраженным беспорядочным развитием соединительной ткани и значительным уменьшением клеточного состава ткани лимфатического узла. Характерно наличие клеток Березовского-Штернберга-Рид и пролиферация гистиоцитов.

5

Эпидемиология лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина является относительно редкой патологией: показатели заболеваемости у детей составляют 0,7-0,9 на 100000 детского населения. В структуре общей онкологической заболеваемости у детей на долю лимфомы Ходжкина приходится примерно 5- 7%. Лимфомы Ходжкина составляют примерно 30-40% от общего числа лимфом. Тем не менее, в возрастной категории 15-24 лет на ЛХ приходится каждый шестой онкологический диагноз. Заболевание встречается во всех возрастных группах, за исключением детей первого года жизни и редко – до 5-летнего возраста. В возрастной группе до 12 лет чаще болеют мальчики, у подростков соотношение мальчиков и девочек примерно одинаковое. В заболеваемости ЛХ наблюдается два возрастных пика: первый приходится на возраст 15-35 лет, а второй наблюдается после 50-60 лет. У женщин подобная патология наблюдается примерно в два раза реже, чем у мужчин.

Описаны отдельные случаи заболевания ЛХ в одной семье, однако реально высокий риск имеется лишь у близнецов. Если один из близнецов болен ЛХ, то у второго близнеца риск заболеть этой же болезнью в 7 раз выше, чем у других членов семьи или в популяции. Наиболее высокий риск у монозиготных близнецов молодого возраста – выше популяционного в 99 раз.

Этиология

Этиология лимфомы Ходжкина точно не известна. Повышен риск заболеть ЛХ у детей с первичными (атаксия-телеангиоэктазия, агаммаглобулинемия), лекарственными (на фоне лечения глюкокортикостероидными препаратами) и приобретенными (ВИЧ-инфицирование) иммунодефицитными состояниями. А так же у детей с ревматоидным полиартритом и системной красной волчанкой. Главным идентифицированным фактором риска лимфомы Ходжкина является инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (вирус герпеса человека 4-го типа).

В 1971 A.S. Evans, а затем в конце 80-х годов N. Mueller выявили зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейн-Барр и частотой возникновения ЛХ. По их данным, риск возникновения ЛХ среди тех, кто перенес инфекционный мононуклеоз и инфицирован вирусом Эпштейн-Барр, втрое выше по сравнению с неинфицированной популяцией. Вирус способен реплицироваться, в том числе в В-лимфоцитах и в отличие от других вирусов герпеса он не вызывает гибели клеток, а напротив, активирует их пролиферацию. Данная связь между ЭБВ и ЛХ установлена эпидемиологическими и серологическими исследованиями.

Предполагается также влияние различных других вирусов – ретровирусов, герпетических вирусов, вируса человеческого иммунодефицита и ряда других. Наряду с вирусной теорией обсуждается этиологическая роль ионизирующей радиации, иммуносупрессии, генетических факторов (наличие HLA CW7, DR5, DR6).

Определенную роль в возникновении заболевания играет неблагоприятная наследственность.

Патогенез и патологическая анатомия

Несмотря на более чем полуторовековую историю изучения лимфомы Ходжкина, опухолевая природа патогномоничных для нее клеток Березовского-Штернберга-Рид получила объективное подтверждение только в последнее десятилетие.

В 80% случаев клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид происходят из зрелых,

фолликулов лимфатического узла, а в 20% являются дериватами (потомками) Т-клеточной линии цитотоксических лимфоцитов.

Главные доказательства опухолевой природы ЛХ были получены в результате цитогенетических и культуральных исследований. Цитогенетические исследования показали, что характерные своеобразные гигантские клетки ЛХ - клетки Березовского-Штернберга-Рид

– обладает свойствами анеуплоидии, а культуральные исследования подтвердили их клоногенность.

Клетки Березовского-Штернберга-Рид и клетки Ходжкина происходят из генетически измененных В-лимфоцитов зародышевого центра, утративших способность к апоптозу и синтезу иммуноглобулинов. Эти генетически измененные клеточные элементы являются мишенями иммунной атаки со стороны нормальных Т-лимфоцитов, которые составляют основную клеточную популяцию пораженных лимфоузлов и, возможно, сдерживают опухолевый рост. Истощение пула Т-лимфоцитов по мере развития ЛХ сопровождается ослаблением клеточного иммунного ответа и прогрессирующим ростом опухоли. Клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид являются по своему происхождению клетками В- клеточного ряда. Однако, в отличие от нормальных В-клеток, большинство клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид не имеют функционального В-рецептора. Утрата В- клеточного рецептора связана либо с инактивирующими мутациями в соответствующем гене, либо с нарушениями на экспрессионном уровне. В норме В-клетки, не способные выполнять свои функции вследствие утраты антиген-распознающего рецептора, устраняются посредством запуска программы клеточной гибели – апоптоза. Клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид характеризуются множественными нарушениями процессов апоптоза, что позволяет им поддерживать своѐ существование, невзирая на функциональную неполноценность. Вирус Эпштейна-Барр, детектируемый примерно в 40% случаев лимфомы Ходжкина, играет непосредственную роль в ускользании клеток Ходжкина и Березовского- Штернберга-Рид от систем программируемой клеточной гибели.

На основании множества данных доказано, что клетка Березовского-Штернберга-Рид является одной из форм опухолевой клетки при ЛХ, обладает свойствами малигнизированной клетки: анеуплоидией, сочетающейся со структурными изменениями хромосом, гетеротрансплантабельностью, способностью к пролиферации.

Опухолевым субстратом ЛХ является гигантская клетка Березовского-Штернберга-Рид, имеющая характерную морфологию.Это крупные клетки, достигающие 20-25 микрон в диаметре, имеющие два зеркально расположенных ядра. Каждое из ядер содержит 1 – 2 крупных выбухающих нуклеолы. Ядра окружены обильной базофильной или слабооксифильной цитоплазмой с околоядерным просветлением и утолщенным краем, нередко вакуолизированной.

Многоядерность клеток Березовского-Штернберга-Рид объясняется нарушениями в центромере, которые возникают в результате соматической мутации и приводят к делению ядра, но последующего деления клетки не наступает.

Обнаружение клеток Березовского-Штернберга-Рид является непременным условием диагноза «лимфома Ходжкина».

Клетки, имеющие схожую с клетками Березовского-Штернберга-Рид морфологию, но одно ядро, получили название клеток Ходжкина. Считается, что они являются предшественниками клеток Березовского-Штернберга-Рид, но не имеют однозначного диагностического значения, так как морфологически очень схожи с фибробластами, встречающимися при неспецифических поражениях лимфоузлов.

7

Рис.1

Пунктат шейного лимфатического узла

а – клетки Березовского-Штернберга-Рид б – клетки Ходжкина

Классификация

ВОЗ выделяет две основные группы лимфомы Ходжкина согласно гистологической классификации:

1)Классическая лимфома Ходжкина;

2)Нодулярная лимфоцит-предоминантная лимфома Ходжкина.

IIПоражение двух или более лимфатических групп (регионов) по одну сторону диафрагмы (средостение является 1 регионом).

1С/без поражения ворот селезенки, лимфоузлов чревного ствола и ворот печени

2С поражением парааортальных, подвздошных и мезентериальных л/у

Диссеминированное, или диффузное поражение одного или более

IV экстралимфатических (нелимфоидных) органов с или без одновременного поражения лимфатических узлов.

АНет симптомов В

8

Стадирование

1 стадия. Поражение одного региона лимфоузлов (I) или локализованное поражение одного нелимфоидного органа или региона (экстранодальное поражение) (I Е).

II стадия. Поражение двух или более лимфатических групп (регионов) по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного нелимфоидного органа или региона и соответственных регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических регионов по одну сторону диафрагмы (II Е).

III стадия. Поражение лимфатических регионов по обе стороны диафрагмы (III) или одновременное локализованное поражение нелимфоидных органов или регионов (III E), или с одновременным поражением селезѐнки (III S), или одновременное поражение обоих (III E+S).

IV стадия. Диссеминированное, или диффузное поражение одного или более экстралимфатических (нелимфоидных) органов с или без одновременного поражения лимфатических узлов; или изолированное поражение экстралимфатических органов с поражением отдалѐнных (нерегионарных) лимфоузлов.

Поражение печени и костного мозга всегда означает IV стадию.

Рис. 2

Стадии развития лимфомы

Клинические проявления лимфомы Ходжкина

Основное проявление лимфомы Ходжкина - увеличение лимфатических узлов. Заболевание возникает исключительно в лимфатических узлах и на первых этапах распространяется лимфогенным путем, преимущественно в сопредельные лимфатические коллекторы. Лишь позже происходит гематогенная диссеминация. Увеличенные лимфатические узлы имеют плотноэластическую консистенцию, крайне редко спаяны с кожей

9

и безболезненны. Чаще всего поражаются надключичные и медиастинальные лимфатические узлы, реже - подмышечные. У 90% пациентов с впервые установленным диагнозом, отмечается поражение лимфатических узлов выше диафрагмы, и лишь у 10% - поражение только ниже диафрагмы. Кольцо Вальдейера, околоушные, затылочные и локтевые лимфатические узлы поражаются крайне редко, и в этих случаях всегда требуется уточнение диагноза для исключения других лимфом.

Рис. 3

Увеличение шейных лимфатических узлов

Изолированное увеличение внутригрудных лимфатических узлов отмечается у 15% пациентов. При значительном увеличении медиастинальных лимфатических узлов иногда отмечается сухой кашель. Однако боли в груди и синдром сдавления верхней полой вены возникают редко и только при очень больших размерах лимфатических узлов средостения. Большие конгломераты лимфатических узлов в средостении могут сопровождаться прорастанием в плевру, легочную ткань, перикард, трахею и бронхи, в пищевод, грудину и мягкие ткани передней грудной стенки. Нередко возникает плеврит и реже - перикардит. Диагностические клетки Березовского-Штернберга-Рид при цитологическом исследовании плевральной жидкости обнаруживаются редко. Значительное увеличение забрюшинных лимфатических узлов сопровождается болями в пояснице. Боли чаще возникают ночью и несколько уменьшаются в положении пациента на корточках. Селезенка поражается в 25% случаев, однако значительное увеличение органа отмечается не часто.

Из нелимфоидных органов чаще всего поражаются легкие (20-30%). Аускультативная картина, как правило, крайне скудная. Клетки Березовского-Штернберга-Рид в мокроте обнаруживаются очень редко. Поражение легочной ткани носит как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и образованием полостей. Выявление полостей распада всегда требует исключения присоединения вторичной инфекции - туберкулеза, актиномикоза и бактериальной пневмонии. В абсолютном большинстве случаев изменения в легочной ткани выявляются у пациентов с увеличенными лимфатическими узлами средостения и могут сочетаться с поражением плевры.

Реже обнаруживаются метастазы в кости (14-20%). Основными локализациями являются позвонки, грудина (почти всегда прорастание из лимфатических узлов средостения), ребра, кости таза. Трубчатые кости поражаются редко. Обычно боли в костях возникают за 3-6 мес. до выявления литических очагов на рентгенограммах.

Еще реже у первичных пациентов встречается поражение печени (10-12%), однако в терминальной стадии заболевания метастазы в печени отмечаются у половины пациентов. Очаги лимфомы Ходжкина в печени практически не отмечаются у пациентов без поражения лимфоидных органов ниже диафрагмы и длительно существуют бессимптомно. Патогномоничных признаков специфического поражения печени нет: ни увеличение размеров органа, ни очаговые изменения, ни повышение уровня щелочной фосфатазы, взятые в отдельности, не могут подтвердить его наличия. Достоверно диагноз устанавливается только при гистологическом исследовании биоптата печеночной ткани.

10