6 курс / Госпитальная педиатрия / Весенний семестр 6 курса / Гематология / Занятие 2 / gemorragicheskiediatezy

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

РОСТОВСКАЯ ОБЛАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА

ОТДЕЛЕНИЕ ГЕМАТОЛОГИИ

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

г.Ростов-на-Дону

2014

1

Информационное письмо подготовлено главным гематологом Министерства здравоохранения Ростовской области, заведующим ге- матологическим отделением ГБУ РО «РОКБ» Шамрай В.С., врачами гематологического отделения Смирновой А.С., Лапиной Е.С., Каплиной А.А., Комарцевой Е.Ю., Ефимовой С.В., Переудиной И.А., Миловановой О.В., Полушкиной О.В., Козыревой В.А.

Научный редактор – заведующий кафедрой внутренних болезней с основами

общей физиотерапии №1 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, д.м.н., профессор В.П.Терентьев

2

Геморрагические диатезы – патологические состояния, проявляющиеся повы- шенной кровоточивостью или спонтанными кровотечениями вследствие нару-

шения системы гемостаза.

В практической работе врачам всех специальностей приходится сталкиваться с про- явлениями повышенной кровоточивости при заболеваниях различных органов и си- стем. Важность своевременной и правильной диагностики в случае кровотечения очевидна.

Под системой гемостаза понимают биологическую систему, обеспечивающую, с од- ной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания целостности стенок сосудов и тромбиро- вания при их повреждении.

Гемостаз осуществляется тремя взаимодействующими между собой компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови и ферментными системами плазмы крови. Система подчинена сложнейшей регуляции, в ней функционируют механизмы положительной и отрицательной обратной связи, как обеспечивающие остановку кро- вотечений, так и ограничивающие процессы свертывания крови.

Хотя механизмы работы системы гемостаза сложны, итог нормальной ее работы прост. При отсутствии повреждения система препятствует свертыванию крови. Часто говорят, что она интактна, но на сохранение жидкого состояния крови затрачивается много энергии. При возникновении повреждения запускается процесс остановки кро- вотечения: происходит спазм сосуда, в зоне повреждения начинается процесс сверты- вания крови. Через короткое время сформированный тромб закрывает повреждение и прекращает кровопотерю. На поврежденном участке, защищенном тромбом, начита- ются процессы репарации. По мере восстановления повреждения тромб лизируется. Система гемостаза возвращается в исходное состояние.

Поскольку внутренняя оболочка (интима) сосудов и тромбоциты тесно связаны меж- ду собой, их объединяют в общий – сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Его еще называют первичным, т.к. микрососудам и тромбоцитам принадлежит ведущая роль в начальной остановке кровотечения.

Вторичный коагуляционный гемостаз – многоступенчатый процесс формирования фибриновых сгустков за счет плазменных ферментных и неферментных белковых систем, фосфолипидов, ионов кальция. Он происходит несколько позже, обеспечивая плотность и лучшее крепление тромбов в поврежденных сосудах.

Существуют два основных механизма запуска процесса свертывания:

Внешний – реализуется при поступлении в плазму из тканей организма или лейкоци- тов тканевого тромбопластина; Внутренний - реализуется за счет активации систем плазмы крови при контакте с

чужеродными поверхностями или субэндотелием (коллагеном) сосудов, без участия тканевого тромбопластина.

Свертыванию крови противодействуют первичные (самостоятельно синтезируемые) и вторичные, образующиеся в процессе свертывания крови и фибринолиза, антикоагу- лянты При нормальном функционировании механизмов гемостаза спонтанной кровоточиво-

сти не развивается, и травмы сосудов (исключая травмы крупных артерий и вен) не угрожают жизни пациента.

Патологию системы гемостаза необходимо диагностировать как можно раньше, т.к. у пациентов с латентным или умеренно выраженным дефектом могут развиваться мас- сивные кровотечения во время оперативных вмешательств, родов, и, соответственно, времени на постановку правильного диагноза может не быть.

3

Решение вопроса о причине кровоточивости может быть осуществлено кратчайшим путем при минимальных затратах лишь при правильно подобранном алгоритме лабо- раторных исследований, т.к. определенное заболевание (тип патогенного воздействия) осложняется, зачастую, лишь одним типом нарушения гемостаза.

Типы кровоточивости (З.С.Баркаган)

•Гематомный – с преобладанием массивных, глубоких, болезненными напряжен- ными кровоизлияниями в суставы, мышцы, подкожную и забрюшинную клетчат- ку, в брюшину и брыжейку, (при отсутствии петехиальной кровоточивости), вы- раженной патологией опорно-двигательного аппарата – типичен для гемофилии

•Петехиально-пятнистый (синячковый) – характеризуется появлением мелких без- болезненных точечных или пятнистых, ненапряженных и нерасслаивающих ткани геморрагий на коже, часто сочетается с меноррагиями, носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен. Геморрагии легко провоцируются травмированием мик- рососудов – трением одежд, легкими ушибами, подкожными инъекциями. Харак- терен для тромбоцитопений, тромбоцитопатий и некоторых других (довольно редких) коагулопатий – гипо- и дисфибриногенемий, наследственного дефицита факторов X и II, иногда VII

•Смешанный синячково-гематомный - характеризуется сочетанием петехиально- пятнистой кровоточивости с появлением отдельных больших гематом (забрю- шинных, внутрибрыжеечных) при отсутствии поражения опорно-двигательного аппарата. Характерен для ДВС-синдрома, болезни Виллебранда, передозировке антикоагулянтов и тромболитиков.

•Васкулитно-пурпурный – характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эрите- мы, возможно присоединение кишечных кровотечений (при инфекционных и им- мунных васкулитах)

•Ангиоматозный – при различных сосудистых дисплазиях -телеангиоэктазах, ан- гиомах, артериовенозных шунтах, характеризуется упорными рецидивирующими строго локализованными кровотечениями, без кровоизлияний в кожу и мягкие ткани.

Характер кровоточивости в зависимости от локализации дефекта системы гемостаза

При оценке геморрагических проявлений необходимо учитывать ряд особенностей:

1)Так как появление экхимозов и подкожных гематом возможно при отсутствии ге- матологического заболевания, диагностическими критериями являются спонтанное появление кожных и подкожных геморрагий, еженедельное (как минимум) их появ- ление, диаметр более 5 см.

2)Кровоточивость при бытовых порезах и травмах имеет клиническую значимость при длительности более 10 минут.

3)При носовых кровотечениях – длительность более 10 минут, либо требующие ока- зания медицинской помощи, либо же, при спонтанном их появления не реже 1 раза в год.

4)Маточные кровотечения. В норме за менструальный цикл (не более 6 дней) жен- щина теряет не более 80 мл крови. Обильность менструаций является весьма субъек- тивным признаком, поэтому при опросе следует узнать – имеется ли необходимость в одновременном использовании прокладки и тампона, смены гигиенических средств чаще 1 раза за 2 часа, имеют ли место протекания и крупные сгустки крови (более 1,5- 2 см).

5)Послеродовым кровотечением следует считать кровопотерю свыше 10% объема циркулирующей крови (учитывая физиологическое увеличение ОЦК у беременных до 50% - до 6 л), т.е. более 500 мл после естественных родов, и более 800 мл при опера- тивном родоразрешении.

Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

•Пробы на резистентность (ломкость) капилляров (манжеточная, баночная пробы)

•Длительность кровотечения (по Дьюке) – в норме не превышает 4 минут

•Анализ тромбоцитов (подсчет, морфология)

•Исследование адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов

Методы исследования коагуляционного гемостаза:

•Коагулограмма (гемостазиограмма),

•Определение уровня/активности плазменных факторов свертывания

•Время свертывания

•Тромбоэластография

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Тромбоцитопении – заболевания и синдромы, при которых количество тромбоцитов снижено (менее 150*109). Возникают при недостаточном образовании в костном моз- ге, повышенном разрушении или потреблении их в сосудистом русле или органах макрофагальной системы.

Необходимо помнить о возможности развития относительных тромбоцитопений: тромбоцитопении разведении при больших потерях крови в результате гемодилю- ции, тромбоцитопении распределения при повышенной секвестрации тромбоцитов в увеличенной (по различным причинам) селезенке. Выраженная кровоточивость наблюдается, как правило, при снижении тромбоцитов ниже 30*109, при уровне тром- боцитов выше 100*109 проявлений геморрагического синдрома обычно не наблюда- ется.

Иммунные тромбоцитопении по механизму развития делятся на:

•Аутоиммунные – при которых вырабатываются антитела к неизмененным антиге- нам тромбоцитов, включают в себя острые и хронические, первичные (идиопати- ческие) и вторичные (симптоматические), неонатальную трансиммунную пурпуру (развитие тромбоцитопении у плода вследствие прохождения антитромбоцитар- ных антител матери через плаценту)

•Аллоиммунные - антитела вырабатываются к «чужим» антигенам тромбоцитов (к антигенам донорских тромбоцитов)

•Изоиммунные – антитела вырабатываются против неизмененных антигенов до- норских тромбоцитов

•Гаптеновые – антитела образуются против комплекса лекарства с тромбоцитар- ным антигеном.

Лекарственные тромбоцитопении

Лекарственные препараты могут вызывать тромбоцитопении различными путями. Одни из них (цитостатики) инициируют угнетение тромбоцитопоэза, другие (хини- дин, сульфаниламиды, салицилаты, дипиридамол, препараты золота, альфа-метилдопа и пр.) – включают различные иммунные механизмы. Оседая на тромбоцитах самосто-

6

ятельно (или через комплексы с белками плазмы), они стимулируют образование ан- тител к этому комплексу или вызывают деструкцию самих тромбоцитов, и, тем са- мым, способствуют образованию антитромбоцитарных антител.

Препараты, способные вызвать лекарственную тромбоцитопению

Гепарининдуцированнная тромбоцитопения (ГИТ)

Связь гепарина с поверхностью тромбоцитов зависит от молекулярной массы гепари- нов, их сульфатирования и степени активации тромбоцита, вызываемого этим взаи- модействием. Отмечают, что степень тромбоцитопении снижается параллельно со снижением молекулярной массы введенного гепарина.

Около 10% больных, получавших гепарины внутривенно, имеют умеренное снижение количества тромбоцитов.

Это возникает в течение 1-2х суток после введения, и уровень снижения редко бывает ниже 100. Выделяют 2 типа ГИ-тромбоцитопений.

ГИТ 1-ого типа обусловлена прямым взаимодействием гепарина с тромбоцитом. Воз- никает быстро после назначения препарата, иногда уже через несколько часов. Она вызывается возникающими изменениями тромбоцитарных мембран, которые и обес- печивают спонтанную агрегацию тромбоцитов. Этот тип быстро проходит и опасно- сти для больного не представляет. Уровень снижения тромбоцитов – менее 50% от исходного. Отмены гепарина не требуется.

ГИ-тромбоцитопения 2 типа возникает между 4ым и 20ым днем после назначения гепарина, с максимумом ее выраженности на 10ый день у больных, получавших гепа- ринотерапию впервые. При повторных инъекциях может возникать уже в первые дни после введения препарата. Она обусловлена иммунными механизмами (спровоциро- ванными гепарином) - выработкой специфических антител к тромбоцитам. Эти анти- тела выявляются почти у 7,5% больных, получавших нефракционированный гепарин, производимый из продуктов, полученных от свиней, и только у 2.5% лиц, получавших низкомолекулярные гепарины. Механизм тромбоцитопении 2-ого типа отличается от иммунных тромбоцитопений тем, что в данном случае антитела вызывают не усиле- ние фагоцитоза тромбоцитов клетками ретикулоэндотелиальной системы, а стимули-

7

руют внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов и повреждение эндотелия, а также тем, что при ней практически отсутствуют геморрагические осложнения, несмотря на то, что она развивается на фоне антикоагулянтной терапии. Эта тромбоцитопения по сути, отражает потребление тромбоцитов в формирующиеся микротромбы, которые могут распространяться, разрастаться и достигать больших размеров, определяя раз- витие тромботических явлений («рикошетные тромбозы»). Последние опасны и в тех случаях, когда гепаринотерапия не прекращается, могут быть причиной летального исхода в 20-30% случаев. В гемостазиологическом статусе обращает на себя внимание нарастающая гиперкоагуляция. Уровень снижения тромбоцитов – более 50% от ис- ходного. Отмена гепарина обязательна.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа)

Это заболевание, представляющее собой изолированную тромбоцитопению, развива- ющуюся без каких-либо предшествующих причин. Описана Готлибом Верльгофом в

1735 году.

Острая форма ИТП - продолжающаяся менее 6 месяцев - встречается в основном у детей, и в 75% случаев заканчивается полным выздоровлением Хроническая форма – продолжающаяся более 6 месяцев

В основе патогенеза ИТП лежит повышенный фагоцитоз покрытых антителами тром- боцитов, клетками ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к укорочению срока жизни тромбоцитов с 8-10 дней до 1-2 дней, а в тяжелых случаях – до несколь- ких часов.

Образование аутоантител обусловлено срывом толерантности иммунной системы к неизмененным антигенам тромбоцитов.

При этом, современные исследования позволяют рассматривать и другие механизмы патогенеза – Т-клеточную цитотоксичность, антителоопосредованную активацию комплемента, вызывающую лизис тромбоцитов, антителоопосредованную супрессию мегакариоцитопоэза.

Клиническая картина:

•геморрагии (петехии, экхимозы) на коже и слизистых

•кровоточивость слизистых (носовые, десневые, маточные кровотечения)

При числе тромбоцитов 40-50 спонтанная кровоточивость, как правило, отсутствует, или возникает только в местах травматизации кожи (сдавление манжетой тонометра, наложения жгута для выполнения инъекций, ушибах).

При снижении тромбоцитов ниже 10-20*109 резко возрастает риск жизнеугрожаемых кровотечений, включая желудочно-кишечные, почечные кровотечения, кровоизлия- ния в головной мозг.

Сочетание умеренной тромбоцитопении (50-100) с выраженным геморрагическим синдромом, должно навести врача на мысль о сочетанном генезе кровоточивости – качественной неполноценности тромбоцитов (тромбоцитопатии) или дефектов коагу- ляционного гемостаза.

Важно понимать, что диагноз ИТП требует исключения других причин тромбоцито- пении - анемий, лейкозов, лекарственных цитопений, ДВС-синдрома, лимфопроли- феративных заболеваний, аутоиммунной патологии (коллагенозы, АФС), метастати- ческого поражения костей.

8

Диагностика

•ОАК – обычно глубокая тромбоцитопения, при нормальных показателях лейкоци- тов, эритроцитов (возможно развитие анемии, при выраженном геморрагическом синдроме),

•увеличение длительность кровотечения, положительные пробы на ломкость мик- рососудов,

•определение маркеров вирусных гепатитов и ВИЧ,

•УЗИ ОБП – отсутствие гепатоспленомегалии, увеличения лимфоузлов,

•стернальная пункция/трепанобиопсия для исключения дебюта гемобластоза– характерна нормоклеточность, повышение числа мегакариоцитов,

•определение антитромбоцитарных антител (не является рутинной методикой).

Лечение:

•кортикостероиды – ингибируют фагоцитоз тромбоцитов и выработку аутоантител, также, являясь мембраностабилизаторами, снижают проницаемость сосудистой стенки, что приводит к уменьшению кровоточивости еще до повышения уровня тромбоцитов, назначают внутрь, парентерально,

•иммуноглобулины,

•иммунодепрессанты (циклоспорин, азатиоприн, циклофосфамид),

•альфа-интерферон (при рефрактерных формах),

•спленэктомия,

•плазмаферез,

•тромбопоэтины.

ТРОМБОЦИТОПАТИИ

Тромбоцитопатии – это нарушения гемостаза, обусловленные качественной неполно- ценностью или дисфункцией тромбоцитов.

Различают врожденные тромбоцитопатии, связанные с:

•дефектом взаимодействия тромбоцит-сосудистая стенка (дефект адгезии) – бо- лезнь Виллебранда, псевдоболезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье,

•дефектом межтромбоцитарного взаимодействия (дефект агрегации) – врожденная афибриногенемия, тромбастения Гланцмана,

•нарушениями функции секреции и передачи сигнала – аномалии гранул (дефицит пула хранения, Квебекская аномалия тромбоцитов), дефекты передачи сигнала (первичные дефекты секреции) , аномалии обмена арахидоновой кислоты и синте- за тромбоксана А2,

•дефектами регуляции цитоскелета (синдром Вискотт-Олдрича),

•нарушениями взаимодействия тромбоцитов с плазменными белками (дефект фик-

сации факторов Vа и Xа на поверхности тромбоцитов (синдром Скотта). Клинические проявления врожденных тромбоцитопатий сходны, отмечается различ- ной степени выраженности кровоточивость по микроциркуляторному типу. В боль- шинстве случаев геморрагический синдром выражен не сильно и не угрожает жизни. Исключение составляют такие заболевания, как тромбастения Гланцмана и синдром Бернара-Сулье, при которых возможны внутричерепные кровоизлияния, тяжелые маточные, носовые, послеоперационные кровотечения. При тромбастении Гланцмана описаны гемартрозы с развитием артропатии, сходной с гемофилической.

9

Приобретенные тромбоцитопатии наблюдаются при:

•гемобластозах (особенно протекающих с тромбоцитозом),

•В12-дефицитной анемии,

•хронической почечной недостаточности,

•ДВС синдроме,

•циррозе, опухолевых и паразитарных заболеваниях печени,

•парапротеинемических гемобластозах,

•лекарственных и токсических воздействиях,

•массивных гемотрансфузиях.

Диагностика тромбоцитопатий – исследование длительности кровотечения (удлине- но), адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Возможны морфологические аномалии тромбоцитов.

В плане дифференциальной диагностики особенностью течения тромбоцитопатий является – даже при одновременном наличии тромбоцитопении - несоответствие вы- раженности геморрагического синдрома степени тромбоцитопении.

КОАГУЛОПАТИИ

Различают наследственные и приобретенные коагулопатии.

Дифференциальный диагноз при первичном лабораторном скрининге

Дифференциальным критерием является тот факт, что если при врожденных коагуло- патиях преобладает изолированный дефицит одного из факторов свертывания (по принципу один ген - одна болезнь), то при приобретенных коагулопатиях сдвиги в системе гемостаза носят комплексный и нередко разнонаправленный характер.

Среди наследственных коагулопатий наибольшее значение имеют гемофилии (А, В) и болезнь Виллебранда.

ГЕМОФИЛИЯ

Гемофилия - врожденное заболевание, передаваемое как рецессивный признак, сцеп- ленный с Х-хромосомой, обусловленное дефицитом или молекулярными аномалиями факторов свертывания крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В) и клинически проявляющееся тяжелыми кровотечениями различной локализации.

10