6 курс / Госпитальная педиатрия / Весенний семестр 6 курса / Гематология / Занятие 1 / Лейкозы

Тема: Лейкозы.

Вопросы для самоподготовки по теме.

1. Этиология лейкозов. Основные теории лейкемогенеза.

2. Классификации острых лейкозов. FAB, иммунологическая и др.

Основу современных классификаций ОЛ составляют принципы функционального гистогенеза, предполагающие, что в злокачественно трансформированных клетках сохраняются основные фенотипические признаки, свойственные исходным нормальным клеткам.

FAB-классификация (French-American-British) - франко-американо-британская классификация

3. Основные клинические синдромы острых лейкозов. Экстрамедулярные поражения. Клинические маски лейкоза.

4. Перечислите методы диагностики острых лейкозов. Изменения в них. Костномозговая пункция и трепанобиопсия.

5. Миелограмма (цитологическое, цитохимическое, иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование).

6. Лечение (программная полихимиотерапия, лучевая терапия). Средняя длительность терапии острого лимфобластного лейкоза согласно современным программам.

7. Сопроводительная терапия острых лейкозов.

8. Показания к трансплантации костного мозга при остром лейкозе.

9. Основные методы профилактики и лечения нейролейкоза.

10. Хронический миелолейкоз (ХМЛ). Этиопатогенез.

11. Клиника ХМЛ.

12. Диагностика ХМЛ. Ожидаемые изменения в миелограмме при ХМЛ.

13. Основные препараты для лечения ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации.

Современная терапия ХМЛ у детей основана на применении ингибиторов тирозинкииназы (ИТК) — таргетных препаратов, блокирующих активность белка BCR-ABL1, вызывающего бесконтрольный рост лейкозных клеток . На сегодняшний день для детей доступны препараты первого и второго поколения.

Таблица: Препараты ИТК для лечения ХМЛ у детей

Препарат (Поколение)	Фаза ХМЛ	Особенности применения у детей
Иматиниб (1-е поколение)	Хроническая фаза	Препарат первой линии для большинства пациентов с низким и промежуточным риском по шкале ELTS. Доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела (300 мг/м²/сут) .
Дазатиниб (2-е поколение)	Хроническая фаза и фаза акселерации	Может применяться в первой линии (особенно у пациентов высокого риска) или при непереносимости/неэффективности иматиниба. Доза подбирается по весу ребенка .
Нилотиниб (2-е поколение)	Хроническая фаза и фаза акселерации	Применяется в первой линии (особенно у пациентов высокого риска) или при непереносимости/неэффективности иматиниба. Позволяет достичь более быстрого молекулярного ответа .
Бозутиниб (2-е поколение)	Хроническая фаза	Одобрен для детей с 1 года при впервые диагностированном ХМЛ, а также при резистентности или непереносимости предшествующей терапии. Доза рассчитывается по площади поверхности тела (300-400 мг/м²) .

Стратегия выбора терапии в зависимости от фазы

Выбор конкретного препарата и подхода к лечению зависит от фазы заболевания и факторов риска.

• Хроническая фаза:

  • Стратификация по риску: Согласно международным рекомендациям 2025 года, для определения тактики лечения используется шкала риска ELTS (European Treatment and Outcome Study score) .

  • Низкий и промежуточный риск: Этим пациентам обычно рекомендуется начинать терапию с иматиниба .

  • Высокий риск: Для детей с высоким риском по шкале ELTS предпочтительно назначение ИТК второго поколения (дазатиниб, нилотиниб или бозутиниб) в качестве первой линии, так как это позволяет улучшить прогноз .

• Фаза акселерации:

  • Эта фаза требует более интенсивного подхода. В качестве терапии первой линии рекомендованы либо высокие дозы иматиниба, либо ИТК второго поколения .

  • Цель лечения — вернуть заболевание в хроническую фазу и достичь оптимального ответа. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) рассматривается как важный вариант для пациентов, у которых не удается достичь ответа на терапию ИТК .

Важно подчеркнуть, что выбор препарата и дозировки — это сложное решение, которое должен принимать только опытный врач-гематолог. При лечении необходимо тщательно следить не только за эффективностью (путем регулярного анализа уровня BCR-ABL ), но и за возможными побочными эффектами, включая влияние на рост и развитие ребенка .

Учитывая сложность подбора терапии и необходимость учета множества индивидуальных факторов (риск, переносимость, сопутствующие заболевания), рекомендую обсудить с лечащим врачом следующие вопросы:

• Оценку риска по шкале ELTS для вашего ребенка.

• Обоснование выбора конкретного ИТК первой линии.

• План мониторинга эффективности лечения и график обследований.

• Возможные побочные эффекты и способы их коррекции.

14. Принципы лечения ХМЛ в период бластного криза.

Лечение бластного криза (БК) у детей с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) представляет собой сложную клиническую задачу, требующую немедленного и интенсивного вмешательства. В отличие от хронической фазы, где цель — длительный контроль заболевания, при бластном кризе стоит задача спасти жизнь пациента и вернуть его в состояние, при котором возможно радикальное излечение .

Современный подход базируется на комбинации интенсивной химиотерапии и таргетных препаратов с обязательным последующим проведением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) .

Основные принципы терапии

Лечение бластного криза проходит в два обязательных этапа:

1. Индукционная терапия: Направлена на уничтожение бластных клеток и восстановление нормального кроветворения.

2. Трансплантация (ТГСК): Является единственным на сегодняшний день методом, позволяющим добиться долгосрочного излечения и предотвратить рецидив .

Компоненты лечения: интенсивная химиотерапия и таргетные препараты

Выбор конкретной схемы химиотерапии зависит от иммунофенотипа бластных клеток (лимфоидный или миелоидный), так как лечение должно быть направлено на специфический тип острого лейкоза, в который трансформировался ХМЛ .

Компонент терапии	Описание и цели
Интенсивная Химиотерапия	Проводится по протоколам для соответствующих острых лейкозов (ОЛЛ или ОМЛ). Ее цель — максимально быстро и эффективно снизить количество бластных клеток в костном мозге.
Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК)	Применяются в комбинации с химиотерапией. Выбор ИТК зависит от мутационного статуса и предшествующего лечения: часто используются ИТК 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) или более новые препараты для преодоления резистентности .

Ключевой нюанс: У детей бластный криз имеет преимущественно лимфоидный фенотип (70-80% случаев), в отличие от взрослых . Поэтому у большинства детей индукционная терапия будет проводиться по схемам, аналогичным таковым при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) как основа радикального лечения

ТГСК является обязательным и ключевым этапом в лечении бластного криза, так как только она позволяет достичь устойчивой ремиссии .

• Цель: Заменить пораженный лейкозом костный мозг здоровыми стволовыми клетками от донора, которые смогут уничтожить оставшиеся лейкозные клетки (эффект "трансплантат против лейкемии") и восстановить нормальное кроветворение.

• Тип трансплантации: Рекомендуется аллогенная ТГСК, при которой клетки берутся от донора (родственного или неродственного) .

• Сроки: Трансплантацию стремятся провести как можно раньше после достижения ремиссии на фоне индукционной терапии, чтобы закрепить успех .

Новые и экспериментальные подходы

В случаях рефрактерного течения или рецидива после ТГСК, особенно при появлении дополнительных мутаций (например, T315I), применяются более новые стратегии :

• CAR-T-клеточная терапия: В одном из описанных случаев у подростка с рецидивирующим лимфоидным бластным кризом и мутацией T315I, применение CAR-T-клеток (направленных против CD19) после нескольких линий безуспешной терапии позволило достичь продолжительной ремиссии . Это показывает потенциал иммунотерапии в самых сложных ситуациях.

• ИТК 3-го поколения: При появлении резистентной мутации T315I могут использоваться такие препараты как понатиниб или асиминиб .