Учебники / Неонатология Шабалов том 2

Кандидозы

ражение мелких сосудов — васкулиты, обусловленные С. albicans. В этих случаях возникает петехиальная сыпь на коже лица, живота, в естественных складках вокруг суставов.

Кандидоз мочевыделшпельной системы (цистит, уретрит, пиелонефрит с гид ронефрозом, абсцессы почек) у новорожденных чаще осложняет течение врожденных пороков мочевыводящих путей. В то же время подчеркивается, что при кандидасепсисе вовлечение почек отмечено более чем у половины детей. Кандидоз мочевыделительной системы может не иметь клинических симптомов и выявляется лишь при исследовании мочи, но может и проявиться внезапно возникшей острой почечной недостаточностью, гипертензией, обнаружением плотных масс в почках. Описаны новорожденные с двусторонней обструкцией мочеточников скоплением мицелия гриба в виде «грибного шара» и развитием гидронефроза. Возможны как ограниченные поражения лишь мочевого пузыря, так и множественные кортикальные абсцессы почек, сосочковые некрозы. В диагностике почечных поражений очень важны повторные ультразвуковые обследования наряду с систематическими микологическими анализами мочи. Разные авторы обнаруживали С. albicans в моче у 6—12% детей с очень низкой массой тела, но не всегда это свидетельствует об инвазивном кандидозном поражении мочевыводящих путей или почек. По Дж.Балей (1991), у детей, у которых обнаружен С. albicans в моче, в 39% случаев развиваются кожно-слизистые поражения и лишь в 15% — инвазивные, висцеральные, диссеминированные формы кандидоза.

Кандидозные поражения глаз (эндофтальмит) — всегда следствие гематогенного проникновения возбудителя; их находят у 50% новорожденных с кандидасепсисом. Начинается эндофтальмит хориоретинитом с дальнейшим постепенным вовлечением в процесс стекловидного тела. Типично обнаружение в стекловидном теле «пушистых белых шаров». У всех детей с подозрением на кандидасепсис должна быть проведена непрямая офтальмоскопия.

Кандидоз костно-суставной системы (остеомиелит, артрит) — проявление подострого или вялотекущего кандидасепсиса. Поражаются крупные трубчатые кости и суставы. Местные изменения над очагами поражения обычно невелики, и столь же нечетки признаки ограничения движений в пораженной конечности. Нередко поражения впервые диагностируют случайно при рентгенологическом исследовании. Процесс протекает длительно с очагами массивной деструкции костной ткани, хотя функциональная активность конечностей на фоне системной антимикотической терапии восстанавливается довольно быстро. Для выявления этиологии поражения чрезвычайно важны микологические исследования материала, полученного из очага поражения путем пункции.

Кандидоз центральной нервной системы. Возможны поражения мозга в вид базилярного менингита, вентрикулита, энцефалита, реже микроабсцессов, кандидагранулем. При этом мозг может поражаться изолированно или являться симптомом кандидасепсиса. С. albicans попадает в мозг как гематогенно, так и по протяжению с кожи в местах люмбальных и вентрикулярных пункций, а иногда и периневрально. Характерная черта кандидозных поражений ЦНС — чрезвычайная вариабельность как клинической картины, так и лабораторных данных, а потому считается, что существуют стертые формы кандидоза мозга у новорожденных, не распознанные клинически. Как правило, при кандидоз-

ных менингитах и менингоэнцефалитах менингеальных симптомов не выявляется. Нередко первым признаком кандидозного поражения является увеличение размеров головы, выбухание большого родничка. Возможны также задержка прибавок массы тела, срыгивания, рвота, изменения поведения ребенка — утрата коммуникабельности, вялость, апатия. Гораздо чаще другой неврологической симптоматики появляются глазные симптомы — плавающие движения глазных яблок, симптом «кукольных глаз», симптомы Грефе, Белла, ротаторный нистагм и др. Лихорадки, признаков интоксикации чаще нет или они выражены минимально. В то же время у ряда детей кандидоз мозга проявляется лихорадкой, возбуждением, выбуханием родничка, рвотой, ригидностью затылка, симптомами интоксикации, гипертензивно-гидроцефальным синдромом, т.е. более четко выраженными признаками менингита. Возможно чередование гипервозбудимости и угнетения ЦНС в течение дня. И наконец, существует группа детей с кандидозными поражениями мозга без всякой клинической симптоматики, но лишь с задержками прибавок массы тела, «необъяснимыми» изменениями в периферической крови — повышенная СОЭ, анемия, сдвиги в лейкоцитарной формуле. Следует подчеркнуть и вариабельность находок в цереброспинальной жидкости у детей с кандидозными поражениями мозга: обычно ликвор вытекает под давлением, цитоз может варьировать от 3 до 1000 и более клеток в 1 мкл ликвора, концентрация белка — от 0,3 до 5,0 г/л. Среди клеток доминируют лимфоциты и моноциты. Типичен низкий уровень глюкозы — менее 1,67 ммоль/мл ликвора. По данным многих авторов, в случаях в дальнейшем подтвержденного лабораторно кандидозного поражения мозга частота высева С. albicans при первых пункциях не превышает 60%, что свидетельствует о необходимости повторных исследований для окончательного исключения или подтверждения кандидозного менингоэнцефалита. К сожалению, кандидозные поражения часто приводят к блокадам ликворопроводящих путей и развитию выраженной гидроцефалии, требующей шунтирования.

Системный, диссеминированный кандидоз (кандидасепсис), по данным Дж.Балей (1991), развивается у 2—4% детей с очень низкой массой тела при рождении, причем у 30% из них правильный диагноз устанавливается лишь на секционном столе. По его данным, средний возраст развития кандидосепсиса у таких детей — около 5 недель, т.е. после длительного пребывания в отделении интенсивной терапии, получения длительных курсов антибиотиков широкого спектра действия. Начальные симптомы кандидасепсиса напоминают бактериальный сепсис, но отрицательные результаты бактериологического обследования заставляют думать о кандидозе и провести микологическое обследование, которое и позволяет поставить диагноз. Клиника у отдельных детей очень вариабельна, но обычно включает в разных комбинациях респираторные нарушения, приступы апноэ и брадикардии, гипотензию, растяжение живота, нестабильность температуры тела с перемежающейся лихорадкой, генерализованную эритему или желтуху, гипергликемию и глюкозурию, неустойчивый стул, положительную реакцию Грегерсена. В клинической картине могут доминировать вышеописанные симптомы поражения какого-либо из внутренних органов.

У доношенных новорожденных кандидасепсис встречается редко. В основном это дети с врожденными пороками развития, по поводу которых проведены

Кандидозы

хирургические операции (спинномозговые грыжи, большие крестцово-копчи- ковые тератомы, незавершенный поворот кишечника, грыжа пупочного канатика и др.), а также находившиеся на длительном парентеральном питании, получившие массивные курсы глкжокортикоидов. В клинике доминируют поражения мозга (менингоэнцефалит), сердечно-сосудистой системы и почек, истощение. Однако нередко выявляют гепатоспленомегалию, умеренную желтуху, диарею, электролитные нарушения. Кожные проявления при системном (диссеминированном) кандидозе у доношенных детей развиваются в 10—15% случаев в виде папулезной эритемы с диаметром папул 2—4 мм, узелковой эритемы — с диаметром узелков 1—2 см, геморрагии с папулами, петехий (Караев 3.0., 1987). У половины детей с кандидасепсисом обнаруживают изменения в осадке мочи и эндофтальмит. Гемограмма характеризуется анемией, увеличенной СОЭ, лейкоцитозом с нейтрофилезом, реже — лейкопенией. Частым проявлением кандидасепсиса является декомпенсированный ДВС-синдром.

Диагноз. Кожно-слизистый кандидоз диагностируют на основании клинических данных, и дополнительного микологического исследования обычно можно не проводить. Положительный эффект местной специфической терапии подтверждает правильность диагноза. При упорном, плохо поддающемся терапии кожно-слизистом кандидозе следует заподозрить первичные наследственные иммунодефициты или эндокринопатии и провести соответствующее обследование.

Диагностика висцерального и системного кандидоза возможна лишь при проведении микологического обследования, заключающегося в следующем:

1) микроскопирование нашивного материала (соскобы слизистых оболочек, кожи, ногтевых чешуек, бронхиальное и другое патологическое отделяемое, ликвор, осадок мочи и др.) после фиксации в 10—20% растворе щелочи (КОН)

споследующей окраской по Граму или Романовскому—Гимзе;

2)выделение культуры гриба и ее идентификация. Наиболее подходящей ср дой для высева грибов из патологического материала является среда Сабуро

с4% глюкозой и добавлением антибиотиков (пенициллин и стрептомицин — по 50—100 ЕД/мл), а для выделения из крови — среда Сабуро, мясопептонный бульон с 2% раствором глюкозы без добавления антибиотиков (Караев З.О., 1987).

3)выявление антигенов и ДНК-фрагментов грибов при помощи ПЦР в стерильных биосубстратах или локусах, не являющихся местом обычного сапрофитирования грибов.

Хотя существует и ряд методов иммунологической диагностики кандидозов, но у новорожденных диагностическое значение их невелико, и критерии оценки не разработаны.

Важно подчеркнуть необходимость повторных микологических обследований, определения концентрации гриба, его чувствительности к антимикотическим препаратам.

При системных кандидозах очень важны ультразвуковые исследования почек, сердца, мозга, ибо они позволяют рано выявлять пороки развития этих органов, инородные массы в них, обструктивные нарушения и др.

В заключение еще раз надо подчеркнуть, что диагноз кандидоз — клини- ко-лабораторный, и обнаружение С. albicans в любом материале — еще не дока-

зательство инвазивной формы кандидоза. Безусловно, обнаружение грибов и/или их антигенов в крови, ликворе и других биоматериалах — верный признак системного кандидоза. Рекомендуется подсчет количества колоний грибов и в материалах из биосубстратов, взятых из локусов, являющихся местом естественного сапрофитирования грибов. В ПДВУИ сказано, что выделение Candida из материалов, полученных из таких локусов в количестве, превышающем допустимые значения (более 10 000 или log. 4), можно рассматривать как доказательство кандидоза или, по крайней мере, кандиданосительства, что у новорожденных всегда требует специфической антимикотическои терапии.

Лечение. Грудное вскармливание — оптимальный метод питания при кандидозе. По возможности целесообразно отменить антибиотики широкого спектра действия и назначить поливитаминно-микроэлементные препараты.

Местная терапия при кожно-слизистых кандидозах включает: при молочнице — заливание по 1 мл раствора (взвеси) нистатина (100 000 ЕД в 1 мл) в обе половины рта каждые 6 ч после еды и/или обработку участков молочницы 0,1% раствором гексорала, 1% растворами генцианвиолета или пиоктанта, 2—5% растворами натрия гидрокарбоната; при монилиазе — смазывание очагов поражения кожи противогрибковыми мазями: нистатиновой (100 000 ЕД в 1 г), левориновой (500 000 ЕД в 1 г), 1% клотримазоловой, изоконазоловой (травоген), кетоконазоловой (низорал), натамиминовой (пимафуцин); при вульвовагините и баланопостите — спринцевание 0,3—0,5% водным раствором калия перманганата, обработка кремами (1% клотримазол, 1% травоген) или смазывание вышеупомянутыми растворами нистатина, 1—5% отварами чистотела.

При отсутствии эффекта от активной местной терапии в течение 2 нед.

вПДВУИ рекомендуется назначение дифлюкана в дозе 5—8 мг/кг однократно

всутки до исчезновения клинических проявлений.

Нистатин илеворин при приеме внутрь из кишечника практически не всасываются, и их назначают лишь детям с молочницей, кандидозными поражениями пищевода, кишечника. Суточную дозу препаратов (200 000 ЕД/кг) делят на три приема, порошки смешивают с молоком. Длительность лечения — 10—14 дней. Эффект от профилактического назначения нистатина или леворина при терапии антибиотиками широкого спектра действия никем в рандомизированных исследованиях не доказан. В то же время при назначении нистатина или леворина внутрь могут быть побочные эффекты — срыгивания или рвота, диарея, а также кожные аллергические реакции. Леворин несколько чаще вызывает эти реакции.

Системные и висцеральные кандидозы

Системные и висцеральные кандидозы требуют назначения препаратов, перечисленных в таблице 15.3; чувствительность различных видов грибов Candida к действию антифунгальных препаратов различается. В частности, С. krusei и С. tropicalis высоко устойчивы к антимикотическому действию флуконазола, а С. albicans — высоко чувствительна.

Наиболее широко используют при кандидасепсисе амфотерицин В в сочетании с флуцитозином.

Амфотерицин В (фунгизон) — фунгистатик, полиеновый антибиотик, связывающийся с эргостеролом мембраны гриба как в форме бластоспоры, так и ми-

Примечания: в/в — внутривенно; и/т — интратекально.

*Безопасность для новорожденных и безопасная доза для детей до 2 лет не установ-

лены.

**Безопасность для новорожденных не установлена.

целия, делающий ее «текучей», что приводит к утечке клеточного содержимого и гибели клетки.

Фармакокинетика препарата у новорожденных, особенно у детей с очень малой массой тела при рождении, изучена мало, но установлено, что у отдельных детей она очень варьирует. Для внутривенного введения выпускают специальную лекарственную форму амфотерицина В. Ампула содержит 50 000 ЕД препарата (69,4 мг, т.е. 1 мг = 720,5 ЕД амфотерицина В). Препарат вводят в 5% растворе глюкозы (конечное разведение 0,1 мг препарата в 1 мл) капельно через катетер в центральную или периферическую вену в течение 4—8 ч ежедневно. Разводить в растворах солей (изотонический раствор натрия хлорида, Рингера и др.) не следует, ибо может образоваться осадок. Стартовая доза в первый день лечения — 0,25 мг/кг, но многие неонатологи считают, что начальную дозу препарата можно повысить до 0,5 мг/кг (Балей Дж., 1991; и др.). Если фунгемия продолжается на фоне лечения, разовую дозу амфотерицина можно постепенно повышать до 1,0—1,5 мг/кг. После недельного курса терапии амфотерицин можно вводить в дозе 1,0 мг/кг через день. Суммарная доза на курс может колебаться от 20 до 35 мг/кг и обычно достигается в течение 4 нед. Для системного эффекта необходимо именно внутривенное введение амфотерицина В, ибо при даче внутрь препарат очень слабо абсорбируется в кишечнике. В ликворе обнаруживают лишь 3—10% плазменной концентрации препарата, и хо-

тя у новорожденных этот процент больше, но все же при кандидозном менингите амфотерицин В (дополнительно к внутривенному пути) вводят либо эндолюмбально, либо сочетают с одновременным назначением флуцитозина.

Период полувыведения препарата из крови при первом его введении у взрослых — около 24 ч, но при окончании курса — около 15 дней, а в моче следы препарата могут быть обнаружены еще в течение 6—7 нед. после его отмены. Поэтому нефротоксические эффекты препарата (это основное побочное неблагоприятное действие амфотерицина В) делят на ранние (первые признаки — олигурия, гипокалиемия, азотемия, снижение клубочковой фильтрации, но может развиться и тяжелая острая почечная недостаточность) и поздние (почечный канальцевый ацидоз, нефрогенный несахарный диабет, нефрокальциноз). Другими побочными эффектами могут быть появляющиеся через 1—3 ч и обычно длящиеся в течение часа артериальная гипотензия, сердечные аритмии, периферические нейропатии, анорексия, рвота, диарея, лихорадка, нормохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность, головная боль, местные изменения в регионарном сосуде (тромбофлебит, повреждение тканей с отеком, покраснением, боль в месте инъекции). Отсюда вытекает необходимость следить за диурезом, анализами мочи, контролировать в сыворотке крови уровни электролитов, креатинина, мочевины при лечении амфотерицином В. Не следует в момент назначения амфотерицина В применять другие нефротоксические медикаменты (фуросемид, аминогликозиды и др.). Липидные и липосомальные комплексы амфотерицина В гораздо менее токсичны, но более дорогие.

В крови амфотерицин В на 90—95% связан с белками плазмы, а потому его не назначают при высоких цифрах неконъюгированного билирубина в крови. Эндолюмбально или интравентрикулярно амфотерицин В вводят дважды в неделю, начиная с дозы 0,025 мг и повышая ее каждый раз по 0,01 мг/кг до 0,1—0,5 мг (разводят в 2—5 мл 5% раствора глюкозы и далее — в ликворе больного так, чтобы в 1 мл было 1/10 дозы). Однако, как правило, при менингите все же сочетают назначение амфотерицина В внутривенно и 5-флюороцитози- на (флуцитозин) - внутрь.

Флуцитозин (анкотил, отечественный препарат — микоцитин) — единственный антифунгальный препарат из группы пиримидинов (фторированный пиримидин), проникает в клетку гриба, где превращается в флюороурацил и флюородезоксиуридиновую кислоту, метаболиты вмешиваются в обмен пиримидинов и блокируют синтез нуклеиновых кислот в грибе. В клетках человека нет конвертирующих энзимов, а потому препарат токсичен лишь для грибов. Применяют при кандидозах и криптококкозах. Однако клетки гриба быстро приобретают резистентность к препарату, если он назначен как монотерапия, а потому его часто комбинируют с амфотерицином В (препараты обладают синергичным действием на грибы). Флуцитозин хорошо всасывается из же- лудочно-кишечного тракта (75—90% принятой дозы), легко проникает в цереброспинальную жидкость (уровень в ЦСЖ составляет 75—88% от уровня в сыворотке крови). 90% препарата выводится почками. Назначают внутрь или в виде внутривенных вливаний в суточной дозе 100—150 мг/кг, разделенной на 4 приема. При почечной недостаточности доза составляет 50 мг/кг 1 раз в сут. Время полувыведения из крови взрослых — 2,5—6 ч, а у новорожденных —

обычно около 8 ч. Пиковая концентрация в крови возникает через 2—4 ч после приема препарата внутрь и составляет 35—70 мкг/мл. Подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) бывает при концентрации препарата в крови более 100 мкг/мл сыворотки. Флуцитозин на 2—4% связывается белками плазмы крови, 75—95% неизмененного препарата экскретируется с мочой. При острой почечной недостаточности период полувыведения из крови резко удлиняется, а потому необходима корректировка дозы под контролем уровня препарата в крови. Токсические эффекты: гепатотоксичность, депрессия кроветворения, вздутие живота, анорексия, диарея, рвота, подъем уровня креатинина и мочевины в крови. Общая длительность курса лечения (при условии его эффективности) может быть 3—6 нед.

Флуконазол (дифлюкан) — бистриазол (производное азола), избирательно связывает группы гема, зависимые от цитохрома Р450, и таким образом нарушает синтез основного мембранного стерола гриба эргостерола. Впервые синтезирован в 1982 г. Благодаря селективности действия (связывает цитохром Р450 гриба в гораздо большей степени, чем клеток млекопитающих) типичные для других азольных соединений (кетоконазол и миконазол) побочные явления в виде гинекомастии, гипокалиемии, угнетение гемопоэза у флуконазола практически отсутствуют или очень редки. Водорастворим, хорошо всасывается при приеме внутрь (90%) и отлично проникает в ЦСЖ (80-100% уровня

всыворотке крови определяют в ликворе). Выводится преимущественно почками. У взрослых максимум концентрации препарата в крови (2,5 мкг/мл) после приема внутрь отмечают через 1,5—2 ч, и этот уровень поддерживается около 24 ч. Поэтому препарат назначают внутрь или вводят внутривенно 1 раз

всутки. Фармакокинетика у новорожденных мало изучена, но показано, что

удетей с очень низкой массой тела в первую неделю жизни период полувыведения увеличен до 2 сут. Дозы представлены в таблице 161. Отечественные педиатры используют гораздо большие дозы, и в ПДВУИ рекомендовано при висцеральных кандидозах стартовать с дозы 8—12 мг/кг/сут., а при кандидозах ЦНС — с 12—15 мг/кг/сут., вводимых однократно в сутки внутривенно. При кандидозах ЦНС дифлюкан внутривенно рекомендуют вводить в течение 10—14 дней и далее переходить на прием per os. Длительность лечения — около 6—8 нед. Флуконазол не сочетают с амфотерицином В. Английские неонатологи назначают флуконазол в дозе 6 мг/кг внутрь или внутривенно на первой неделе жизни — 1 раз в 3 дня, на второй — 1 раз в 2 дня и лишь у более старших детей — ежедневно (Neonatal formulary 3, BMJ, 2000).

Кетоконазол (низорал) и миконазол (монистат, дактарин) — производные имидазола, являющиеся у новорожденных препаратами резерва при лечении кандидозов. Оба препарата плохо проникают в ЦСЖ, обладают серьезной гепатотоксичностью и другими побочными эффектами. Фармакокинетика их

уноворожденных не изучена.

Увзрослых и детей старше года при системных кандидозах начали широко использовать иммуномодулирующие препараты — гормоны и экстракты вилочковой железы, факторы переноса лимфоцитов, гемопоэтические факторы, левамизол и др. Однако у новорожденных опыта применения этих препаратов нет, отдаленные последствия их назначения не изучены. Поэтому пока в неонатологии широко их не применяют, и схемы возможного безопасного лече-

ния ими не разработаны. В то же время в ПДВУИ рекомендовано при затяжном течении диссеминированных форм кандидоза сочетание антимикотической терапии с назначением ликопида (синтетический аналог минимального компонента клеточной стенки бактерий) для стимуляции макрофагального звена по 1 мг 1 раз в сутки перорально за 20 мин до кормления в течение 7-10 дней.

Прогноз. Лечение больных с системными кандидозами должно быть активным и даже агрессивным. Результаты его при своевременном начале — чаще благоприятные, но при позднем начале — малоутешительны. Прогноз во многом определяется фоном, на котором развился системный кандидоз. Дж.Балей (1991) подчеркивает, что даже у детей с очень низкой массой тела при рождении системный кандидоз при раннем начале активной антимикотической терапии у выживших детей не приводит к ухудшению неврологического прогноза, психомоторного развития.

Профилактика. Для уменьшения вероятности инфицирования плода при прохождении по родовым путям матери важны систематические, особенно

вIII триместре беременности, микологические осмотры и при необходимости местная терапия: обработка родовых путей и гениталий 2% раствором гидрокарбоната натрия, а после 32-й недели беременности — в течение 4—6 дней раз

всутки влагалищные свечи с нистатиновой или левориновой мазью, 1% декаминовая мазь, 1% линимент сангвиритина, а в очень упорных случаях — применение 1% миконазола или клотримазола, травогена.

Раннее (сразу после рождения) прикладывание ребенка к груди матери уменьшает вероятность любой инфекционной патологии, в том числе и кандидозов. В отделениях новорожденных все предметы ухода должны быть одноразовыми. Уменьшение показаний к назначению антибиотиков широкого спектра действия, снижение длительности и интенсивности их курсов — реальный путь уменьшения вероятности кандидозов. В то же время напомним, что никто не представил до сих пор убедительных данных о пользе профилактического назначения внутрь нистатина или леворина при массивной антибиотикотерапии, а потому от этого сейчас отказались. Соблюдение правил асептики при постановке сосудистых катетеров и уходе за ними — важные звенья профилактики кандидозов. Грибы очень чувствительны к препаратам йода, но, к сожалению, очень чувствительны к йоду и недоношенные новорожденные. При массивных или повторных активных обработках кожи, пупочной ранки высококонцентрированными растворами йода (1—5% растворы) достоверно снижается функциональная активность щитовидной железы недоношенных детей. Правда, сейчас чаще используют раствор повидон-йо- дин, где йод 1%; им и рекомендуют один раз в сутки смазывать кожу вокруг катетера, но такая обработка увеличивает риск заселения этих мест синегнойной палочкой, поэтому после применения повидон-йодина надо сразу очистить кожу 70% спиртом. Возможные влияния повидон-йодина на щитовидную железу недоношенных детей пока не изучены. Рекомендуемая длительность ежедневной обработки кожи вокруг катетера повидон-йодином — 30 с с последующей обработкой 70% спиртом также в течение 30 с. В настоящее время полагают, что новорожденным из группы риска развития кандидоза, получавшим 3—4 нед. антибиотики широкого спектра действия (особенно

60 Глава W

сочетание цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов), целесообразно провести профилактический курс (7—10 дней) лечения флуконазолом из расчета 5-8 мг/кг (ПДВУИ).

Поскольку выявление различных вариантов кандидоза у детей с очень и экстремально низкой массой при рождении — нередкое явление, в начале нашего века предпринят ряд рандомизированных исследований с использованием лечебных схем применения флуконазола или амфотерицина В для профилактики диссеминированных форм кандидоза в этой группе детей. Полученные в разных центрах результаты противоречивы. И хотя получено снижение частоты кандиданосительства в кишечнике и даже клинически выявленных кандидозов, но на показателях смертности это не сказалось. Таким образом, медикаментозная профилактика кандидозов в неонатальном периоде в настоящее время лишь разрабатывается.