Учебники / Неонатология Шабалов том 2

Антибиотикотерапия в период новорожденное™

цид, хотя и характеризуются длительным периодом полувыведения из организма, но не активны в отношении гемофильной палочки.

Дефалоспорины III поколения обладают гораздо большей активностью в отношении грамотрицательных микробов (включая резистентные к аминогликозидам), но не активны в отношении энтерококков, листерий, мало активны в отношении стафилококков и стрептококков. Группа цефотаксима (клафоран) включает цефтриаксон (роцефин, лонграцеф), цефтизиксим (цефизокс, эпоцилин), высокоактивна при послеоперационных, мочевых и кишечных инфекциях, менингитах, но не влияет на бактероиды, клостридии, энтерококки, легионеллы, микоплазмы и хламидии. Цефтриаксон особенно хорошо проникает в ликвор и ткани, имеет длительный период полуэлиминации из организма, и его можно вводить больному 2 или даже 1 раз в сутки. Моксалактам наименее активен в отношении грамположительных кокков, хорошо действует при колиформных и гемофильных менингитах (но не при пневмококковых). Особенно активны при синегнойной инфекции цефтазидим (фортум) и цефоперазон (цефобид), но последний пока не применяют у детей до 12 лет. Цефтриаксон и цефоперазон в основном экскретируются печенью, а потому их можно назначать в небольших дозах при почечной недостаточности. Антианаэробные цефалоспорины — цефтизоксим (эпоцилин), моксалактам (латамокцеф) и цефалоспорины II поколения — цефотетран и цефокситин.

Цефалоспорины IVпоколения (цефепим) по многим свойствам близки к цефалоспоринам III поколения, но цефепим (максипим) по сравнению с ними более активен в отношении P. aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Μ. morganii, неферментирующих микроорганизмов и обладает более высокой устойчивостью к гидролизу бактериальными β-лактамазами расширенного спектра.

Побочные реакции β-лактамных антибиотиков. Нередки токсические реак-

ции.

Интерстициальный нефрит и геморрагический цистит чаще наблюдают при

лечении метициллином (у нас снят с производства) или ампициллином. Среди цефалоспоринов нефротоксичны антибиотики I поколения. Нефротоксический эффект усиливает комбинация с фуросемидом, аминогликозидами.

Гепатотоксичность минимальна, но обратимый гепатит возможен при лечении оксациллином и карбенициллином, а подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы — при лечении аугментином, имипенемом, пиперациллином, нафциллином, цефалоспоринами I поколения.

Эти же антибиотики обладают выраженным угнетающим действием на функцию тромбоцитов. Максимально оно у карбенициллина и тикарциллина. Эти препараты могут быть причиной развития тромбоцитопатической кровоточивости, а также гипокалиемии. Минимально угнетает функцию тромбоцитов мезлоциллин. Цефалоспорины III поколения могут обусловить возникновение дефицита витамина ^(максимальный эффект у моксалактамов), а также синтез антител к V и VIII факторам свертывания крови, что также может способствовать развитию кровоточивости.

Все β-лактамы могут способствовать развитию дисбактериозов кишечника, диареи и даже некротического энтероколита, кандидозов. Максимально выражена эта способность у ампициллина при даче внутрь (10—25% леченных), аугментина, а также у цефалоспоринов III поколения и имипенема. У амоксицил-

лина эта способность ниже. Цефтриаксон может вызывать синдром сгущения желчи и желтуху, противопоказан при гипербилирубинемиях.

Нейтропению и тромбоцитопению могут при длительном лечении вызвать любые β-лактамы (чаще метициллин, карбенициллин), но при отмене препарата они исчезают. Цефалоспорины могут обусловить появление положительной реакции Кумбса, но клиническое значение этого факта не установлено.

Ампициллин может вызвать неаллергическую розеолезную сыпь у больных с инфекцией, обусловленной вирусом Эпштейна—Барр, например, мононуклеозом (наблюдается у 90% леченных ампициллином больных).

Реакции гиперчувствительности (кожные сыпи, отек Квинке, бронхоспазм, эозинофилия) вплоть до анафилактического шока наблюдаются чаще при лечении пенициллином (8% леченных), хотя возможны и при лечении цефалоспоринами (5% получавших цефалоспорины I поколения). Мы наблюдали тяжелую генерализованную аллергическую реакцию на введение пенициллина у новорожденного, у матери которого также в анамнезе имелась гиперчувствительность к пенициллину. 10% аллергических реакций на пенициллин — тяжелые. 10% лиц, дающих аллергические реакции на пенициллин, могут аналогично реагировать и на цефалоспорины, но не на азтреонам. Возможны местные осложнения — боли на месте инъекции, флебиты. Пенициллин в дозе 1 млн ЕД/кг может вызывать судороги. Имипенем (циластатин), помимо перечисленных выше побочных эффектов, может вызывать гипотензию, энцефалопатию, судороги, галлюцинации. Внутривенно β-лактамы надо вводить струйно.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

По спектру действия аминогликозиды делят на старые — I поколения (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин) и современные — II поколения (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин). Амикацин — производное канамицина А, нетилмицин — модификация сизомицина.

Терапевтическая ценность аминогликозидов определяется в основном их активным действием на грамотрицательные микробы, включая синегнойную палочку. Они активны также в отношении стафилококков, но не стрептококков, гемофильной палочки, анаэробов, микоплазм (хотя in vitro они в отношении них активны). Штаммы энтеробактерий, клебсиелл, псевдомонад, резистентные к гентамицину, сизомицину и тобрамицину, пока сохраняют чувствительность к амикацину. Амикацин — единственный аминогликозид, хорошо проникающий в цереброспинальную жидкость (см. табл. 26.2).

Показания для назначения аминогликозидов:

1.Тяжелые инфекции, вызванные синегнойной палочкой; применяются

вкомбинации с антисинегнойными пенициллинами (карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин).

2.Начальная эмпирическая терапия у лихорадящих больных со сниженным иммунитетом; применяются в комбинации с цефалоспоринами и/или антисинегнойными пенициллинами.

3.Тяжелые стафилококковые инфекции; применяются в комбинации с пенициллиназарезистентными пенициллинами или ванкомицином.

4.Энтерококковые инфекции; применяются в комбинации с аминопенициллинами, ванкомицином.

5.Тяжелые инфекции, вызванные клебсиеллами; применяются в комбинации с цефалоспоринами III поколения.

6.Профилактика и терапия перитонитов, абдоминального сепсиса; применяются в комбинации с лекарственными препаратами, активными против Bacteroides fragilis. (бензилпенициллин, цефокситин, мезлоциллин, клиндамицин, метронидазол, цефуроксим, левомицетин, имипенем).

7.Эмпирическая терапия при госпитальных пневмониях; применяется

вкомбинации с аминопенициллинами или цефалоспоринами.

Токсичность аминогликозидов возрастает при почечной недостаточности (80—90% введенного препарата выводится почками); при одновременном назначении фуросемида, этакриновой кислоты возможны тяжелые гипоксии, расстройства церебрального кровообращения.

Ототоксичность (шум в ушах, головокружение, потеря слуха, вследствие поражения VIII пары черепных нервов), нейротоксичность (головная боль, летаргия, нейромышечная блокада с угнетением дыхания, мышечными подергиваниями) развиваются при длительном сохранении пиковых концентраций гентамицина и тобрамицина — более 10 мкг/мл (канамицина и амикацина — более 30 мкг/мл) и остаточных (перед следующим введением) — более 2 мкг/мл (канамицина и амикацина — более 10 мкг/мл) в сыворотке крови. Эти побочные эффекты, по данным разных авторов, возникают у 2—7% недоношенных, получавших аминогликозиды более 4 нед.

В то же время Л.С.Страчунский и соавт. (1991, Смоленск) в процессе лечения 222 новорожденных, применяя общепринятые разовые дозы (амикацин — 7,5 мг/кг, гентамицин, тобрамицин, сизомицин — 2,0—2,5 мг/кг), выявили терапевтический уровень антибиотиков в крови лишь у 15,6% детей (у 83,8% — недостаточный). Эти авторы обнаружили тугоухость в катамнезе лишь у 1,4% леченных в неонатальном периоде аминогликозидами. Наименее ототоксичный аминогликозид — нетилмицин, далее в восходящем порядке идут тобрамицин, сизомицин, гентамицин, канамицин.

Нефротоксичность (зернистая цилиндрурия, эритроцитурия, протеинурия, олигурия, повышение содержания мочевины в крови) отмечена у 2—10% пациентов, леченных аминогликозидами. Учитывая сказанное, в неонатальных центрах рекомендуют при лечении аминогликозидами мониторировать их концентрацию в крови (это же правило относится и к левомицетину).

Поскольку пресинаптические механизмы (освобождение кальция и ацетилхолина из пресинаптических окончаний) у новорожденных, особенно недоношенных, еще недостаточно зрелы, аминогликозиды у них могут вызвать курареподобный эффект — мышечную слабость, нарушение дыхания. При появлении этих расстройств надо ввести внутримышечно прозерин (9 мкг/кг или 0,018 мл/кг 0,05% раствора внутривенно), кальция глюконат (2 мл/кг массы тела 10% раствора, но не быстрее 1 мл в 1 мин) на фоне предварительного внутривенного введения атропина (18 мкг/кг или 0,018 мл/кг 0,1% раствора атропина сульфата).

Внутривенно аминогликозиды надо вводить медленно (в течение 1—2 ч). Пенициллины (особенно карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин) могут инактивировать аминогликозиды при смешивании.

Макролиды

Эритромицин. Спектр действия эритромицина подобен спектру действия бензилпенициллина; он эффективен при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (стрептококками группы А, пневмококками, стафилококками), нейссериями, а также возбудителями коклюша, дифтерии, иерсиниоза, легионеллеза, листериоза, а, кроме того, микоплазмами пневмонии и уреалитикум, хламидиями, многими штаммами гемофильной палочки, бактероидов, риккетсий. Основной механизм действия — бактериостатический, но на возбудителей дифтерии, коклюша, кампилобактеров, а, по мнению ряда авторов,

ина гемофильную палочку (при максимальных дозах препарата) эритромицин действует бактерицидно. Правда, С.М.Навашин и И.П.Фомина (1982), в отличие от зарубежных авторов, указывают, что это бывает при концентрациях антибиотика гораздо более высоких, чем достигаются в организме при обычных дозах эритромицина. Эритромицин не влияет на грамотрицательные бактерии

имикоплазмы хоминис. Частота обнаружения эритромицинустойчивых штаммов стафилококка колеблется в пределах 30—60%, зеленящего стрептококка — 50%, гонококков — 5—10%, гемофильной палочки — 5—10%. Не разрушается β-лактамазами. Является альтернативным препаратом для лечения больных с аллергией к пенициллину, которым показано лечение этими антибиотиками.

Эритромицин-основание обладает горьким вкусом, нестоек в кислой среде, поэтому таблетки эритромицина покрыты защитной оболочкой, а значит, их нельзя дробить, делить. За рубежом выпускают соли эритромицина — эритро- мицин-эстолат, -этилсукцинат, -стеаторат, -пропинат, устойчивые к разрушению желудочным соком. В России разработана детская форма эритромици- на-основания в гранулах со специальным защитным покрытием — эригран (0,25 и 0,125), а также в свечах (0,06). По Л.С.Страчунскому (1992), биодоступность эритромицина из гранул — 26%, а из свечей — 20,2%, а пик концентрации антибиотика в крови у детей первых месяцев жизни после назначения эриграна внутрь наблюдался через 1,5 ч. Причем концентрация была такова, что пре-

Антибиотикотерапия в период новорожденное™

вышала в 10 и более раз минимально-ингибирующую концентрацию в отношении чувствительных к эритромицину бактерий и хламидий. Препарат назначают в дозах 15 мг/кг 3 раза в день.

Эритромицин хорошо проникает в ткани (особенно легочную), кости, но не в цереброспинальную жидкость; выводится в основном через печень с желчью, в крови связывается с альбуминами на 90%. Появились сообщения, что эритромицин агонист мотилина и мимикрирует его активность на проксимальные отделы ЖКТ. Внутривенное введение эритромицина в дозе 12 мг/кг улучшает моторику желудка и тонкой кишки, эффективно снижает застой в желудке после хирургических вмешательств в раннем неонатальном периоде (препарат вводят дважды в день через 12 ч).

Эритромицин — один из наименее токсичных антибиотиков, но иногда может вызвать холестаз. Примерно у 2—5% новорожденных может развиться функциональное расстройство ЖКТ - рвота, диарея. Согласно Red Book (2003) назначение per os эритромицина детям до 6 нед. жизни может провоцировать развитие пилоростеноза.

Спирамицин менее эффективен, чем эритромицин, однако он более активен в отношении токсоплазм, а у более старших детей применяется при стоматологических инфекциях.

Йозамицин более активен, чем эритромицин в отношении хламидий, гонококков, влияет на некоторые грамотрицательные бактерии, анаэробы (в комбинации с метронидазолом).

Мидекамицин (макропен) в низких дозах действует бактериостатически, а в больших — бактерицидно. Спектр действия: стрептококки, стафилококки, гемофильная, дифтерийная, коклюшная палочки, кампилобактеры, легионеллы, гонококк, микоплазмы (пневмонии, мочеполовая), хламидии. Назначается внутрь в суточной дозе 30—40 мг/кг массы тела (в два приема) при кожных, респираторных и других инфекционных процессах, вызванных вышеназванными возбудителями. Побочные эффекты редки. Противопоказан при желтухах и почечной недостаточности.

Рокситромицин (рулит) и азитромицин (сумамед) — полусинтетические макролиды, хорошо всасывающиеся при приеме внутрь; их назначают 1 раз в день (в первые сутки лечения все же лучше назначить 2 раза). Высокоэффективны при лечении «уличных», «домашних» форм поражений респираторного тракта — отитов, ангин, синуситов, бронхитов, пневмоний, а также при инфекциях, передаваемых половым путем, — микоплазмозах, хламидиозах, гонорее, а также кампилобактериозах, менингококковой, стафилококковой, стрептококковой, пневмококковой инфекциях. Действуют на ряд штаммов фекальных стрептококков (энтеробактеры), но в целом при грамотрицательных инфекциях не эффективны. Разовая доза азитромицина — 5 мг/кг массы тела. Побочные эффекты у детей очень редки. Опыт применения у новорожденных крайне ограничен.

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин)

Оба антибиотика подавляют многие грамположительные микроорганизмы, включая стафилококки, β-гемолитические стрептококки группы А (клиндамицин в 5 раз активнее линкомицина). Они дают четкий эффект при анаэробных

5 2 6 Глава

инфекциях, вызванных различными бактероидами, анаэробными кокками, фузобактериями. Оба антибиотика практически не эффективны в отношении энтеробактерий, менингококка, гонококка, гемофильной палочки. Линкомицин и его производное клиндамицин относят к группе антибиотиков, редко назначаемых новорожденным.

Оба антибиотика действуют бактерицидно, обратимо связывая 50S субъединицы рибосом, ингибируя включение транспортной РНК в комплексы рибосома— иРНК, т.е. ингибируя синтез белка. Под их воздействием облегчается фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение бактерий, а также снижается продукция бактериальных эндотоксинов, уменьшается вероятность токсического шока.

Линкомицин новорожденным предпочитают вводить внутривенно капельно, реже внутримышечно, в суточной дозе 10—20 мг/кг, разделенной на 3 инъекции.

Клиндамицин назначают внутрь, клиндамицин фосфат — внутримышечно или внутривенно в суточной дозе от 10 (на первой неделе жизни в 2 приема) до 20-30 мг/кг (3-4 нед. жизни), разделенные на 4 введения.

Антибиотики примерно на 50% всасываются (клиндамицин лучше) из же- лудочно-кишечного тракта и через 0,5—1 ч достигают в крови пиковой концентрации, хорошо проникают во все ткани, включая костную, и жидкости, кроме цереброспинальной. Прием пищи не влияет на абсорбцию клиндамицина после приема внутрь. Назначают их новорожденным при тяжелых формах сепсиса с поражением костной ткани, при некротизирующем энтероколите, особенно при высеве чувствительных к ним стафилококков, бактероидов и других анаэробных бактерий.

Оба линкозамида могут вызвать нежелательные эффекты. При приеме через рот нередко возникают рвота, понос, изредка развивается некротический энтероколит — тяжелое осложнение, у некоторых детей заканчивающееся летальностью. Его возникновение связано с угнетением нормальной микрофлоры кишечника и размножением в его просвете резистентных к указанным антибиотикам токсинпродуцирующих микроорганизмов типа клостридий, в частности Clostridium difficile. Их токсин повреждает стенку кишечника, вызывая колит. Подавляет эти микроорганизмы ванкомицин или метронидазол. Кроме названных осложнений, оба антибиотика могут вызвать желтуху, нарушение функции печени, транзиторные лейко-, нейтропению и тромбоцитопению, изредка кожные сыпи.

Хлорамфеникол (левомицетин)

Левомицетин обладает широким спектром антибактериальной активности, включая грамположительные, грамотрицательные микробы, микоплазмы и риккетсии, но из-за токсичности его сейчас применяют лишь при менингитах, вызванных гемофильной палочкой, менингококками, пневмококками, абсцессах мозга, вызванных анаэробной флорой, а также при псевдотуберкулезе, но лишь как антибиотик резерва — при неэффективности предыдущей антибактериальной терапии. На основных вышеперечисленных возбудителей менингита левомицетин действует бактерицидно, на остальных — бактериостатически. При менингите его вводят внутривенно.

Побочные эффекты. При введении стандартных доз левомицетина (25 мг/кг массы тела) у новорожденных может быть «непредсказуемый» уровень антибиотика в крови. Поэтому за рубежом считается необходимым его мониторирование.

При концентрации левомицетина в сыворотке крови более 25 мг/л возникают гипохромная, гипорегенераторная анемия, тромбоцитопения, наблюдаются анорексия, плохие прибавки массы тела. Поэтому до и после лечения левомицетином необходим контроль количества ретикулоцитов крови. При уровне левомицетина более 50 мг/л уже через 24 ч возникает «серый коллапс» (метаболический ацидоз, вздутие живота, обильный зеленый стул, гипотензия, гипотермия, респираторные нарушения, серая окраска кожи).

Апластическая анемия развивается с частотой 1:20 000—1:40 000 леченных левомицетином независимо от дозы, длительности назначения препарата, т.е. лишь у лиц с наследственной предрасположенностью. В настоящее время 50—70% штаммов шигелл, 30—50% сальмонелл, 70% эшерихий устойчивы к левомицетину.

Ванкомицин

Ванкомицин известен давно — с середины 50-х годов, но первые плохо очищенные его препараты были токсичными, и педиатры отказались его применять. К настоящему времени получены высокоочищенные и менее токсичные препараты. К тому же все чаще возбудителями становятся стафилококки (Staph, aureus, Staph, epidermidis), резистентные ко многим β-лактамным и другим (макролидам, линкозамидам), антибиотикам. Staph, epidermidis — частый возбудитель заболеваний у новорожденных, которым на длительное время поставлены катетеры для внутривенных вливаний.

Ванкомицин бактерициден в отношении всех стафилококков, в том числе и резистентных к метициллину. Вводят его в виде 30-минутной внутривенной инфузии (чтобы уменьшить опасность возникновения флебита с гистаминоподобной реакцией, сопровождающейся покраснением верхней половины тела). В ткани и жидкости проникает хорошо, только в цереброспинальную жидкость — ограниченно, но даже у взрослых он создает в ней эффективные концентрации. Введение дает хорошие результаты при тяжелом стафилококковом сепсисе, эндокардите, пневмонии, остеомиелите, инфекциях мягких тканей, энтероколите.

Доза для новорожденных 10—15 мг/кг, ее вводят в виде капельной инфузии на протяжении 30—60 мин: на первой неделе жизни — каждые 12 часов (суточная доза 20-30 мг/кг), детям 1-4 нед. - каждые 8 ч (суточная доза 30-45 мг/кг). Введение препарата в желудочки мозга опасно, так как в высоких концентрациях, возникающих из-за кумуляции при повторных введениях, он может вызвать судороги.

Побочные эффекты. Судя по повышению уровня креатинина, нефротоксический эффект обнаруживают у 5% новорожденных, которым назначали ванкомицин. Однако при совместном применении с гентамицином нефротоксический эффект наблюдается у 35% детей. Ототоксичность у ванкомицина отсутствует. Быстрое внутривенное введение препарата может привести к гипотензии, брадикардии (и даже к шоку новорожденных), появлению сыпи на шее

5 28

(синдром «красной шеи»), голове, конечностях, что связывают с освобождением большого количества гистамина. Дача антигистаминных препаратов, уменьшение интенсивности инфузии (вводить не менее, чем в течение 1 часа!) ингибирует эти эффекты.

Оксазалидиноны

Оксазолидиноны — новый класс синтетических антибиотиков, обладающих высокой активностью в отношении устойчивых ко многим препаратам грамположительным коккам (см. табл. 26.3).

Линезолид (зивокс) имеет уникальный механизм действия: нарушает процесс размножения микробной клетки, ингибируя синтез белка в микроорганизме на стадии формирования инициирующего комплекса. В ряде исследований in vitro при сравнении с другими ингибиторами синтеза белка (хлорамфениколом, макролидами, линкозамидами, аминогликозидами и тетрациклинами) показал сходную активность против резистентных штаммов и их аналогов — чувствительных контрольных штаммов, несмотря на различные механизмы резистентности микроорганизмов. При этом не было выявлено перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами, ингибирующими бактериальный белковый синтез.

Анаэробы типа Clostridum spp., Peptostreptococcus spp. и Prevotella spp. также чувствительны к линезолиду.

Опыта применения у новорожденных мало, но дозы отработаны 10 мг/кг

Метронидазол

Препарат применяют для лечения новорожденных с анаэробной инфекцией, некротическим энтероколитом, менингитом, вызванным Clostr. Difficile. В США ранее его назначали детям матерей с преждевременным отхождением околоплодных вод (задолго до родов). В настоящее время от профилактического назначения метронидазола воздерживаются. Препарат не следует давать беременным, ибо на грызунах установлен его онкогенный эффект, а на бактериях — мутагенный. Считается, что безопасность использования метронидазола у новорожденных не установлена, а потому широко назначать его с профилактической целью не следует, но при явных клинических показаниях он может быть применен в неонатальном периоде.

Метронидазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает во все жидкости и ткани. Элиминирует препарат из организма новорожденных значительно медленнее, чем у взрослых. Период полужизни колеблется от 109 ч (в гестационном возрасте — 28 нед.) до 24,8±1,6 ч (в гестационном возрасте — больше 35 нед.), в то время как у взрослых он равен 7—11 ч.

Для подавления анаэробной инфекции необходима концентрация 4—8 мкг/мл. Для создания и поддержания этой концентрации E.Jager-Roman и соавт. (1982) рекомендуют начинать лечение с внутривенного введения дозы 15 мг/кг, создающей на 24 ч концентрацию в среднем 11,3+1,1 мкг/мл и на 48 ч - 7,3±0,6 мкг/мл, а затем (через 48 ч) тоже внутривенно вводить поддер-

живающую дозу — 7,5 мг/кг каждые 12 ч до конца первой недели жизни и каждые 8 ч со второй недели и позднее. Авторы, лечившие таким образом 11 детей с анаэробной инфекцией или некротизирующим энтероколитом, не отмечали нежелательных эффектов. Однако известно, что препарат иногда может вызвать потерю аппетита, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, кожные сыпи, зуд, возбуждение, тремор (даже судороги), полиурию, дизурию. Возможны лейкопения, нейтропения, развитие кадидамикоза, нарушение функции печени, отеки, изменения на ЭКГ (плоский рубец Т).

Метронидазол противопоказан детям с нарушениями кроветворения, с активными заболеваниями ЦНС.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У НОВОРОЖДЕННЫХ

В таблице 26.4 указано, какие антибиотики и в каких дозах применяются при различных инфекционных заболеваниях у новорожденных, а в таблице 26.5 — основные данные о фармакокинетике антибиотиков у новорожденных.

Таблица 26.4

Антибиотикотерапия при различных заболеваниях новорожденных

(Nelson J.D., 1991)