Учебники / Неонатология Шабалов том 2

детей частота его возрастает до 15%, а у новорожденных гестационного возраста 28—32 нед., перенесших тяжелую перинатальную гипоксию или гнойно-сеп- тическое заболевание, — до 75%.

Этиология. Наиболее частые причины ТНГ — недостаточная функциональная активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у глубоконедоношенных детей, нарушение синтеза и периферического метаболизма тиреоидных гормонов при гипоксии, внутричерепных кровоизлияниях, респираторном дистресс-синдроме, тяжелых инфекционных заболеваниях, анемии; блокада синтеза тиреоидных гормонов антитиреоидными антителами при аутоиммунном тиреоидите у матери, тиреостатиками, избытком йода, некоторыми медикаментами (кордарон, бромиды), проникающими к плоду через плаценту во второй половине беременности.

Клиническая картина. ТНГ протекает без специфических симптомов. Как правило, у новорожденных отмечают длительный отечный синдром, плоскую кривую нарастания массы тела, вялость, угнетение ЦНС, склонность к дыхательным нарушениям, длительную транзиторную желтуху новорожденных, быструю охлаждаемость, склонность к запорам. В последующем у части детей наблюдается темповая задержка психомоторного развития. Иногда транзиторный гипотиреоз протекает бессимптомно. Исчезновение клинических симптомов сопровождается нормализацией лабораторных показателей; это происходит обычно в возрасте от 2 до 9—12 мес.

Выделяют несколько вариантов ТНГ:

Изолированная гипертиреотропинемия (повышенная концентрация ТТГ, обычно в пределах 20—50 мМЕ/л, при нормальном уровне Т4) выявляется редко. Если уровень ТТГ выше 50 мМЕ/л или нарастает с течением времени, речь идет, по-видимому, о латентном гипотиреозе. В других случаях причины повышения уровня ТТГ остаются неясными (возможно материнские гетерофильные антитела перекрестно реагируют в системах определения ТТГ). Уровень ТТГ в этих случаях нормализуется в течение 1 года жизни без лечения.

364 Глава XXI

са при нормальной длине тела, у большинства детей увеличена щитовидная железа, имеется экзофтальм, отечность век, повышена нервная возбудимость, отмечаются гиперреакция на свет и звук, тремор, нистагм. Наиболее характерным симптомом является тахикардия (200 уд/мин и более), иногда расширение границ сердца, артериальная гипертензия. Типично учащение стула до 6—8 раз в сутки, срыгивания, увеличение печени и селезенки. Кожные покровы гиперемированы, влажные, реже развивается желтуха и кровоточивость из-за тромбоцитопении и гипопротромбинемии. Аппетит обычно повышен, но масса тела увеличивается медленно. Возможно развитие сердечной и надпочечниковой недостаточности, являющейся причиной гибели 15—20% новорожденных с НТТ.

У ребенка от матери, получавшей тиреостатическую терапию во время беременности, НТТ развивается постепенно ко второй неделе жизни, поскольку выведение антитиреоидных препаратов происходит быстрее, чем элиминация антител. Характеризуется более легким течением. Масса тела при рождении может быть нормальной, но прибавки ее недостаточные.

Продолжительность гипертиреоза, зависящая от активности и скорости клиренса антител к рецепторам ТТГ, составляет обычно 2—3 мес.

Диагноз подтверждается при повышенном уровне Тз и Т4 и низкой концентрации ТТГ в крови. Обычно обнаруживают тиреоидстимулирующие антитела в крови и матери, и ребенка.

Дифференциальный диагноз проводят с персистирующим гипертиреозом новорожденных. Заболевание встречается крайне редко; предполагают, что причиной его является мутация гена рецептора ТТГ, обусловливающая активацию этих рецепторов (наследование по аутосомно-доминантному типу). Как и при НТТ, обнаруживают снижение концентрации ТТГ при повышенных уровнях Тз и Т4 в крови, однако тиреоидстимулирующие антитела в крови у ребенка и матери отсутствуют.

Лечение. Важным фактором в лечении неонатального транзиторного тиреотоксикоза является организация рационального ухода, использование седативных препаратов и β-адреноблокаторов (анаприлин по 1—2 мг/кг в сутки в 2 приема). При легком тиреотоксикозе этим можно ограничиться.

При тяжелом течении НТТ дополнительно назначают препараты глюкокортикоидов и йода: преднизолон в дозе 1—2 мг/кг в сутки в течение 1—3 дней; раствор Люголя (в 1 мл содержится 126 мг йода) по 1 капле (8 мг) 3 раза в день или 0,5% раствор калия йодида по 5 мл 3 раза в день. Лечение препаратами йода продолжают в течение 7—10 дней, положительный эффект возможен через 12-24 ч.

Вместо йода можно использовать мерказолил — 0,5—1 мг/кг массы тела в сутки или пропилтиоурацил — 5—10 мг/кг в сутки каждые 8 ч. При положительном эффекте через 24—36 ч дозу снижают на 50% и продолжают лечение до уменьшения размеров щитовидной железы и достижения эутиреоидного состояния.

При развитии сердечной недостаточности применяют дигоксин. По мере элиминации тиреоидстимулирующих антител симптомы тиреотоксикоза ослабевают и исчезают к 3—12-недельному возрасту. Персистирующий тиреотоксикоз требует длительного (в течение 1—3 лет) лечения тиреостатическими препаратами и нередко — струмэктомии. ,.

Прогноз. Приблизительно у 1/3 детей, перенесших НТТ, отмечается неврологическая патология, задержка психомоторного развития. Поэтому целесообразно наблюдение невропатолога и раннее назначение нейротрофических препаратов. Повышенная секреция тиреоидных гормонов внутриутробно и в период новорожденное™ способствует ускорению дифференцировки скелета и раннему синостозу венечного и сагиттального швов черепа.

Профилактика. Хотя при правильном лечении тиреотоксикоза с постоянным лабораторным контролем частота прерываний и осложнений беременности, а также риск патологии плода и новорожденного невысок (80—90% беременностей заканчивается рождением здорового ребенка), молодым женшинам, получающим тиреостатическую терапию, рекомендуют использовать противозачаточные средства, а в качестве способа лечения диффузного токсического зоба выбрать субтотальную струмэктомию, через 1,5—2 г после которой возможна безопасная беременность.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет — заболевание, обусловленное недостаточностью инсулина; в период новорожденное™ встречается редко.

Этиология. Врожденный сахарный диабет может быть обусловлен изолированной аплазией или гипоплазией β-клеток или пороком развития (аплазия, гипоплазия, эктопия) поджелудочной железы. Описаны семейные случаи. Очень редко некоторые β-цитотропные вирусы (несколько вариантов Коксаки В, особенно В4, вирусы эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус) вызывают разрушение β-клеток с быстрым развитием клиники сахарного диабета. Возможно избирательное повреждение β-клеток токсическими (лекарственными) веществами (вакор — средство для дератизации, стрептозоцин — противоопухолевый препарат, аллоксан — краситель, пентамидин, гипотензивный препарат диазоксид, β-адреномиметики, тиазиды, дилантин, α-интерферон и др.). Иногда сахарный диабет у новорожденных и детей раннего возраста развивается в результате панкреоэктомии, например, при низидиобластозе. Транзиторный сахарный диабет у недоношенных детей обусловлен незрелостью инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Патогенез. Недостаточность инсулина приводит к уменьшению поступления глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей, развитию постоянной гипергликемии, глюкозурии, осмотического диуреза, обезвоживания. Усиление глюконеогенеза и липолиза сопровождается снижением массы тела, метаболическим ацидозом (подробнее — см. учебник «Детские болезни». — СПб: Питер, 2002). Вследствие особенностей водно-солевого обмена, более высокой потребности в инсулине у детей раннего возраста, новорожденных эксикоз развивается быстро, а ацидоз — сравнительно поздно или не успевает развиться. Аплазия или гипоплазия поджелудочной железы приводит и к нарушению внешнесекреторной функции, но синдром мальабсорбции клинически проявляется обычно после манифестации сахарного диабета.

Клиническая картина сахарного диабета у детей раннего возраста характеризуется отсутствием прибавки массы тела и далее ее снижением. Ребенок

беспокойный, жадно пьет, аппетит может быть нормальным или сниженным. Рано появляются опрелости на внутренней поверхности бедер, ягодицах, вульвит у девочек и баланопостит у мальчиков. Поражение кожи носит упорный характер и плохо поддается обычному лечению. Полиурия может оставаться незамеченной, но моча становится липкой, оставляет на белье «крахмальные» пятна. Быстро или постепенно нарастают симптомы эксикоза: сухая морщинистая со сниженным тургором кожа, сухие слизистые, западение большого родничка. Срыгивания, анорексия, рвота, шумное токсическое дыхание, кома и другие признаки метаболического ацидоза проявляются сравнительно поздно — чаще на втором месяце жизни и могут, быстро нарастая, привести к летальному исходу в течение нескольких часов. Печень обычно увеличена, стул жидкий, иногда отсутствует. Клинические симптомы постепенно усиливаются в течение 2—3 нед., и врожденный сахарный диабет чаше диагностируют в возрасте 3—6 нед., хотя иногда его можно выявить и раньше.

Транзиторный сахарный диабет — см. гл. IX.

Диагноз врожденного сахарного диабета устанавливают при выявлении гипергликемии выше 9,0 ммоль/л в нескольких пробах крови перед кормлением и выше 11,0 ммоль/л — через 1 ч после кормления. В моче обычно более 1% глюкозы. Содержание глюкозы в крови до кормления в пределах 5,5—9,0 ммоль/л и после кормления 8,5—11,0 ммоль/л чаще бывает при транзиторном диабете или выявляется на ранних стадиях врожденного сахарного диабета. В последнем случае уровень гликемии нарастает в динамике.

Дифференциальный диагноз проводят с транзиторной гипергликемией и глюкозурией вследствие инфузионной терапии растворами глюкозы. Гипергликемия может развиться при поражении ЦНС (базальный менингит, энцефалит). Глюкозурия при нормальном содержании глюкозы в крови у новорожденных чаще свидетельствует о почечном диабете, в том числе и транзиторном. Также требуется дифференциальная диагностика с кишечными инфекциями, синдромом мальабсорбции, хирургической патологией органов брюшной полости.

Лечение врожденного сахарного диабета начинают только после лабораторного подтверждения диагноза. На первом этапе применяют инсулин короткого действия (актрапид или др.) в дозе 0,05—0,1 ЕД/кг массы тела в час. В зависимости от тяжести состояния препарат можно вводить внутривенно микроструйно или внутримышечно каждые 1—4 ч. Причем при внутримышечном введении с интервалом более 1 часа разовая доза инсулина увеличивается пропорционально длительности интервала. Контроль гликемии, а также глюкозурии и кетоновых тел в моче проводят перед каждым введением инсулина. Дозу препарата подбирают таким образом, чтобы уровень глюкозы в крови не повышался более 9,0 ммоль/л и не снижался ниже 3,5 ммоль/л.

При наличии эксикоза, и если ребенок не ест или мало пьет, повторяются срыгивания и рвота, проводят инфузионную терапию 5% раствором глюкозы.

Через 1—3 дня переходят на более редкие инъекции инсулина под кожу, общая суточная доза — 0,3—0,5 ЕД/кг массы тела. Можно использовать как инсулины короткого действия (актрапид, каждые 4—6 ч), так и пролонгированные (протофан, каждые 12—24 ч). Наиболее целесообразно грудное вскармливание,

при отсутствии грудного молока показаны адаптированные смеси, не содержа- v щие глюкозу. Поить водой без добавления сахара. При наличии кишечной дисфункции назначают ферменты (панзинорм).

Прогноз. При врожденном сахарном диабете ребенок пожизненно получает заместительную терапию инсулином, а при необходимости — ферментными препаратами. Течение этой формы сахарного диабета отличается относительной стабильностью, с редкими гипогликемиями, кетоацидозом. При правильно проводимой терапии сосудистые осложнения появляются поздно.

ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Надпочечники — парный орган, располагающийся внебрюшинно у верхних полюсов почек. Каждый надпочечник включает две эндокринные железы: корковое вещество и мозговое вещество, которые практически не зависят друг от друга. Нередко (до 20%) обнаруживается наличие дополнительной эктопированной ткани коры надпочечников (в почках, печени, селезенке, ретроперитонеальном пространстве, вдоль аорты, в гонадах, семенном канатике, широкой связке матки).

В коре надпочечников выделяют три зоны (слоя): наружную — клубочковую, среднюю — пучковую и внутреннюю — сетчатую. Клетки клубочковой зоны синтезируют и секретируют минералокортикоиды (основной представитель у человека альдостерон), клетки пучковой зоны — глюкокортикоиды (кортизол), клетки сетчатой зоны — андрогены (дегидроэпиандростерон, андростендион). Все гормоны коры надпочечников являются стероидами, синтезируются из холестерина и сразу же секретируются в кровоток. Секреция кортизола составляет в сутки 10—30 мг (у детей около 7,5 мг/м2) и подчиняется циркадианному ритму с максимальной концентрацией гормона в крови между 6 и 8 часами и минимальной — между 18 и 20 часами (вечерний уровень кортизола в плазме крови в 2 раза и более ниже, чем утренний). Формирование ритма происходит в период новорожденное™ и зависит от режима сна и бодрствования. Суточная секреция альдостерона при нормальном солевом режиме составляет 50—250 мкг, а также имеет слабовыраженный циркадианный ритм, синхронизированный с ритмом кортизола. Однако более значимым фактором, влияющим на скорость секреции альдостерона, является положение тела в пространстве: в ортостатическом положении его уровень в плазме в 1,5—2 раза выше, чем в горизонтальном.

Глюкокортикоиды обладают широким спектром действия, рецепторы к ним обнаружены практически во всех тканях; они оказывают белковокатаболический и гипергликемизирующий эффекты, пермиссивно влияют на усиление липолиза, прямо стимулируют кетогенез в печени, влияют на обмен натрия, калия, магния, кальция и воды, а также участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой и иммунной систем.

Биологические эффекты минералокортикоидов связаны с регуляцией электролитного обмена: они вызывают задержку натрия, повышают экскрецию калия, магния и водородных ионов.

Надпочечниковые андрогены влияют на ткани аналогично тестостерону, но по силе эффекта уступают ему.

Основной регулятор синтеза глюкокортикоидов — гипофизарный адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин), синтез которого, в свою очередь, зависит от гормонов гипоталамуса (кортиколиберина и вазопрессина). Продукция надпочечниковых андрогенов, вероятно, контролируется особым гормоном гипофиза — адреноандрогенотропным (ААТГ), который синтезируется параллельно с АКТГ. В регуляции синтеза минералокортикоидов ведущую роль играют ренин-ангиотензиновая система и уровень калия плазмы.

Острая недостаточность коры надпочечников (синдром Уотерхауса-Фридериксена)

В неонатальном периоде обычно связана с кровоизлиянием в надпочечники в результате родовой травмы, асфиксии, при геморрагической болезни новорожденных; с тяжелыми повреждениями мозга. Иногда развивается при острых инфекционных заболеваниях — сепсисе, чаще менингококковой или стрептококковой этиологии, пневмонии, герпетической инфекции, гриппе. Причиной острой надпочечниковой недостаточности могут быть наследственные дефекты биосинтеза глюкокортикоидов (передаются по аутосомно-рецес- сивному типу) или врожденная гипоплазия коры надпочечников (заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу или сцепленное с Х-хромосо- мой).

Возможные причины гипокортицизма в период новорожденное™ представлены в таблице 21.9.

Клиническая картина. Начальные симптомы острой надпочечниковой недостаточности — адинамия, мышечная гипотония, угнетение рефлексов, бледность, анорексия, снижение артериального давления, тахикардия (редко — брадикардия), олигурия. Без лечения быстро прогрессирует гипотония, развиваются признаки нарушения микроциркуляции в виде акроцианоза, «мраморности» кожных покрово|. Тоны сердца глухие, пульс нитевидный. Появляются рвота, частый жидкий стул, приводящие к эксикозу, анурия, кома.

Течение острой надпочечниковой недостаточности тяжелое, часто молниеносное, смерть возможна в течение первых часов заболевания.

Таблица 21.9

Причины гипофункции коры надпочечников у новорожденных

Преобладающая:

•врожденная гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром).

Более редкие, но не необычные:

•иатрогенные (после терапии глюкокортикоидами);

•кровоизлияния в надпочечники;

•врожденная гипоплазия коры надпочечников;

•врожденный гипопитуитаризм.

Редкие:

•псевдогипоальдостеронизм;

•гипоальдостеронизм;

•изолированный дефицит глюкокортикоидов;

•неонатальная адренолейкодистрофия.

Исключительно редкие:

•изолированный дефицит АКТГ.

\ Острый гипокортицизм на фоне инфекционного заболевания сопровождается повышением температуры, резким цианозом, одышкой, судорогами, иногда петехиальной сыпью на коже. Особенности клиники острой недостаточности надпочечников при наследственных дефектах стероидогенеза — см. ниже.

Диагноз. При лабораторном исследовании, как правило, выявляют гиперкалиемию, гипогликемию, резкий лейкоцитоз со сдвигом влево, эозинофилию. В крови снижено содержание кортизола, 17-ОКС и повышен уровень АКТГ, понижена экскреция 17-ОКС с мочой. Однако времени на исследование содержания глюкокортикоидов в крови и их метаболитов в моче обычно нет. Диагностика острой надпочечниковой недостаточности основана на анализе клинических и анамнестических данных.

Дифференциальный диагноз проводят с тяжелыми инфекциями, интоксикациями, коматозными состояниями различного генеза, перитонитом.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) (адреногенитальный синдром) — группа наследственных заболеваний, обусловленных ферментативными нарушениями адреналового стероидогенеза.

В основе заболевания лежит наследственный дефект ферментов, участвующих в стероидогенезе. Недостаточная активность каждого из ферментов стероидогенеза приводит к уникальному комплексу гормональных отклонений, в связи с чем клинические проявления разных форм ВГКН существенно различаются. Тип наследования всех ферментативных дефектов стероидогенеза — ау- тосомно-рецессивный. Чаще всего (90—95% всех случаев) встречается недостаточность 21-гидроксилазы. Частота клинически выраженных форм среди белого населения составляет 1:11 900, частота гетерозиготного носительства — 1:55, стертой формы — 0,01%. Другие наследственные дефекты ферментов диагностируют гораздо реже: недостаточность 11-гидроксилазы — 5%, недостаточность 20,22-десмолазы, ЗЬ-ол-дегидрогеназы, 17-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, 18-дегидрогеназы, 17,20-лиазы — менее 1% всех случаев ВГКН.

Недостаточность 21-гидроксилазы, как уже сказано выше, является наиболее часто встречающимся ферментативным дефектом стероидогенеза. Ген, кодирующий синтез этого фермента (CYP21B), локализован на коротком плече 6-й хромосомы.

Патогенез. Снижение активности 21-гидроксилазы сопровождается нарушением синтеза кортизола и альдостерона с накоплением промежуточных продуктов стероидогенеза, прежде всего 17-гидроксипрогестерона и прогестерона. Недостаточность кортизола приводит к развитию явной или скрытой, компенсированной, надпочечниковой недостаточности и повышению секреции АКТГ с гиперплазией сетчатой зоны коры надпочечников и гиперпродукцией андрогенов, синтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Дефицит альдостерона сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой системы с явным или компенсированным синдромом потери соли.

Клиническая картина. Вследствие неодинаковой степени снижения активности 21-гидроксилазы клинические проявления отличаются полиморфизмом. Выделяют три клинические формы ВГКН в результате недостаточности 21-гид- Роксилазы: сольтеряющую, простую (вирильную), стертую (поздно проявляю-

щуюся, неклассическую). Особенности их течения представлены в таблице 21.10. В период новорожденное™ диагностируют лишь явные формы недостаточности 21-гидроксилазы: простую, или неосложненную, и сольтеряющую.

Простая форма ВГКН у новорожденных характеризуется внутриутробно начавшейся гиперандрогенией — вирилизацией наружных гениталий у девочек (гипертрофия клитора, мошонкообразные большие половые губы, урогенитальный синус), макрогенитосомией — у мальчиков. Дети чаще рождаются от переношенной беременности со средней или умеренно повышенной массой тела, хорошо развитыми мышцами, плотными костями черепа и малыми размерами родничка. Вследствие хронического избытка АКТГ у части детей отмечается гиперпигментация. В дальнейшем наблюдается ускорение физического развития и темпов окостенения скелета, а после 1—2 лет появляются признаки ложного преждевременного полового развития по изосексуальному типу у мальчиков и гетеросексуальному — у девочек. При стрессовых ситуациях, заболеваниях возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности, вероятность которой увеличивается при осложненных родах, гипоксии, а также в подростковом возрасте.

Сольтеряющая форма ВГКН встречается у 2/3 больных с дефицитом 21-гид- роксилазы. При рождении клиника не отличается от проявлений простой формы ВГКН, но уже с 1—4-й недели жизни развиваются симптомы острой недостаточности надпочечников: прогрессирующая потеря массы тела, срыгивания, рвота «фонтаном», диарея, «мраморность» кожных покровов, снижение артериального давления, тахикардия (редко брадикардия), глухость тонов сердца, цианоз. При отсутствии адекватной терапии больные погибают в первые 1—3 месяца жизни.

Диагноз заболевания верифицируют при выявлении повышенного уровня 17-гидроксипрогестерона в крови — выше 15 нмоль/л. Кроме того, характерно повышение уровня АКТГ (выше 15/,0 нмоль/л) и активности ренина плазмы (более 10 нмоль/л/ч), экскреция 17/-КС с мочой (более 1 мг/сут). У некоторых больных снижены содержание корт/изола в крови (ниже 100 нмоль/л) и экскреция 17-ОКС с мочой (менее 0,2 м/г/сут.; см. табл. 21.10). Разработаны методы ДНК-диагностики ВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы.

При сольтеряющей форме ВГКН, когда невозможно провести гормональное обследование из-за тяжести состояния ребенка, важное значение в диагностике приобретает характер и степень электролитных нарушений (гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), данные ЭКГ (гиперкалийгистия), показатели КОС (метаболический ацидоз), гематокрита (повышен), уровня глюкозы крови (снижена). Желательно до начала терапии взять кровь для определения уровня гормонов. Нормативы уровней гормонов коры надпочечников, а также калия, натрия в крови и моче — см. табл. 21.11—21.14.

Дифференциальный диагноз простой формы ВГКН проводят с другими вариантами истинного и ложного преждевременного полового развития. Сольтеряющая форма ВГКН у девочек в случае типичной клиники при положительном половом хроматине не требует дифференциальной диагностики, но у мальчиков следует исключить кишечную инфекцию, пилоростеноз, сепсис.

Профилактика. Если известно, что оба супруга являются гетерозиготными носителями дефектного гена или один из супругов страдает ВГКН вследствие