Учебники / Неонатология Шабалов том 2

Глава XXI. ЗАБОЛЕВАНИЯ

ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Основные гормоны, синтезируемые в клетках щитовидной железы и секретируемые в кровь, — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). Необходимыми компонентами для синтеза тиреоидных гормонов являются йод и аминокислота тирозин, поступающие в организм с пищевыми продуктами.

За сутки щитовидная железа секретирует 80—100 мкг Т4. Около 30% этого гормона превращается в Т3 (30 мкг/сут.). Примерно 80% общего количества Т3 образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях (главным образом в печени и почках), а 20% секретируется щитовидной железой. Гормональная активность Т3 в 3 раза выше, чем Т4. Другой путь метаболизма Т4 — образование позиционного изомера Т3 — реверсивного Т3 (гТ3).

Гормоны щитовидной железы находятся в сыворотке крови как в свободной, так и в связанной форме, причем гормональной активностью обладают только свободные Т4 и Т3 (FT4 и FT3). Преобладающее количество указанных гормонов прочно связано с транспортными белками, в первую очередь с тироксинсвязывающим глобулином (75% связанного Т4 и более 80% связанного Т3), тироксинсвязывающим преальбумином и альбумином (15 и 10% связанного Т4 соответственно). Доля FT4 и FT3 очень мала: соответственно 0,03 и 0,3% их общего содержания в сыворотке.

Важнейшим биологическим эффектом тиреоидных гормонов считается стимуляция синтеза белка. Т4 и Т3 воздействуют также и на процессы, протекающие в митохондриях и других органеллах, в клеточной мембране и цитоплазме, где контролируют образование тепла, скорость потребления кислорода и интенсивность окислительных процессов, активность ферментативных систем, процессы роста, дифференцировку ряда тканей организма. У млекопитающих и человека тиреоидные гормоны особенно важны для развития ЦНС. Рецепторы к Т3 в клетках головного мозга появляются с 8-й недели внутриутробного развития, т.е. до начала функционирования собственной гипоталамо-гипофизар- но-тиреоидной системы. Тиреоидные гормоны стимулируют пролиферацию и миграцию нейробластов, рост аксонов и дендритов, дифференцировку и миелинизацию олигодендроцитов, формирование синапсов; активируют экспрессию гена, кодирующего белок миелина, а также способствуют накоплению липидов и гликопротеидов в нервной ткани. Таким образом, материнский тироксин (а в клетках головного мозга плода единственный путь получения Т3 — внутриклеточное дейодирование Т4) способствует развитию ЦНС плода и особенно миграции нейронов в кору головного мозга в I триместре беременности.

Зачаток щитовидной железы возникает на 3—4-й неделе внутриутробного развития как выпячивание вентральной стенки глотки между I и II парами жа-

берных карманов у основания языка. С 10—12-й недели щитовидная железа плода способна захватывать йод, синтезировать йодтиронины и накапливать коллоид. Необходимый для синтеза гормонов щитовидной железы йод поступает от матери и частично образуется в плаценте в результате дейодирования Т4. До 50% тироксина в крови новорожденного может быть материнского происхождения. Постепенно функциональная активность щитовидной железы нарастает, и к 36-й неделе концентрация тироксина и трийодтиронина в крови плода достигает уровня взрослых.

Врожденный гипотиреоз (ВГ) — заболевание, обусловленное полным отсутствием или уменьшенной продукцией тиреоидных гормонов щитовидной железой либо снижением их действия на ткани-мишени. Встречается с частотой от 1:1700 до 1:5500 новорожденных. Девочки болеют в 2 раза чаще мальчиков.

Этиология. У 85—90% больных первичный ВГ обусловлен гипоплазией или аплазией щитовидной железы в результате поражения ее зачатка на 4—9-й неделе внутриутробного развития. Нарушения формирования щитовидной железы могут быть связаны с влиянием тиреостатических препаратов (мерказолил, большие дозы йода, бромиды, соли лития, транквилизаторы), принимаемых женщиной в I триместре беременности; антитиреоидных антител при аутоиммунном тиреоидите у матери; токсических и ряда химических веществ. У части детей причиной ВГ могут быть внутриутробные инфекции. Доказана этиологическая роль рентгеновского или радиоактивного облучения беременной, попадания в ее организм радиоактивных изотопов йода (в том числе прием Ш1 с диагностической или терапевтической целью).

Гораздо реже причиной первичного ВГ являются генные дефекты биосинтеза или секреции тиреоидных гормонов, наследуемые чаще по аутосомно-ре- цессивному типу. Гены, контролирующие синтез гормонов щитовидной железой, картированы на 1-й и 22-й хромосомах.

Снижение функции щитовидной железы вследствие недостаточности тиреотропного гормона гипофиза (вторичный гипотиреоз) или тиролиберина (третичный гипотиреоз) может быть следствием аплазии или гипоплазии гипофиза или гипоталамуса, кровоизлияния, гипоксии гипоталамо-гипофизарных отделов мозга при осложненном течении беременности и родов. В этих случаях, как правило, имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза, нередко в сочетании с пороками развития лица (расщелина губы и неба, орбитальный гипертелоризм, единственный центральный резец), сердца, желу- дочно-кишечного тракта и др. Изолированный вторичный и третичный гипотиреоз может развиваться в результате очень редкого наследственного дефекта синтеза тиреотропного гормона.

Причины врожденного гипотиреоза у детей и распространенность некоторых его форм представлены в таблице 21.1.

Патогенез. Стойкая недостаточность тиреоидных гормонов, возникшая внутриутробно, приводит к нарушению дифференцировки мозга и периферической нервной системы: уменьшению количества нейронов, недоразвитию некоторых отделов мозга, чаще мозжечка, зрительных и слуховых анализаторов, нарушению миелинизации нервных волокон. Эти изменения почти необратимы при позднем (после 3—4-недельного возраста) начале адекватной заместительной терапии. Кроме того, в нейронах мозга, синапсах снижается обра-

зование моноаминов, нейропептидов, нейромедиаторов и других биологически активных веществ, снижено количество рецепторов к катехоламинам, что сопровождается угнетением функции ЦНС.

В условиях недостаточности тиреоидных гормонов снижается образование энергии, синтез белка, липогенез и липолиз, глюконеогенез, биосинтез некоторых гормонов (соматотропин, глкжокортикоиды и др.), ферментов и гормонов печени, почек, желудочно-кишечного тракта; в тканях накапливается мучин. Указанные изменения при ВГ появляются еще внутриутробно, но даже

при тяжелом гипотиреозе в первые часы и дни жизни у ребенка обычно выражены слабо, поскольку компенсируются за счет транспортной, гормональной функции плаценты. После рождения метаболические нарушения постепенно нарастают и приводят к формированию задержки роста и дифференцировки скелета, снижению функциональной активности скелетных и гладких мышц, кроветворной системы, кожи, эндокринных желез, гуморального и клеточного иммунитета, активности ферментов печени, почек, желудочно-кишечного тракта.

Классификация гипотиреоза представлена в таблице 21.2.

Клиническая картина ВГ развивается постепенно. Выраженность симптомов зависит от причины и тяжести гипотиреоза. Если явные симптомы отмечаются уже на первой неделе жизни, можно заподозрить тяжелую форму гипотиреоза вследствие аплазии или резкой гипоплазии щитовидной железы. Гипотиреоз вследствие умеренной гипоплазии, эктопии щитовидной железы или нарушений гормоногенеза может не иметь клинических проявлений в период новорожденное™ и даже проявиться после 2—6-летнего возраста. Пальпируемая щитовидная железа, или большой зоб (встречается редко), чаще указывают на транзиторный характер гипотиреоза. Кроме того, стертая клиническая картина ВГ может быть обусловлена грудным вскармливанием, поскольку грудное молоко содержит довольно значительное, но недостаточное для полной компенсации количество тиреоидных гормонов. Однако ряд симптомов позволяет заподозрить ВГ уже в первые дни жизни.

Ребенок с ВГ чаще рождается от переношенной беременности либо на 40—42-й неделе после родовозбуждения и родостимуляции. Нередко возникают осложнения в родах: затяжные роды, внутриутробная гипоксия, требующие экстренного вмешательства. Длина тела при рождении средняя, масса тела нормальная либо более 4 кг.

В период новорожденное™ отмечают следующие симптомы: окружность головы обычно нормальная, но роднички (не только лобный, но и малый) больших размеров (размеры малого родничка >0,5 см бывают не более, чем

у 3% здоровых детей), открыт сагиттальный шов. Лицо и туловище несколько отечны, тургор тканей повышен, физиологический гипертонус сгибателей и рефлексы новорожденных сохранены, замедлено время ахиллова рефлекса. Характерно позднее отпадение пуповинного остатка, расхождение прямых мышц живота, пупочная грыжа. При осмотре во сне можно обнаружить умеренную брадикардию и приглушение тонов сердца.

С возрастом симптомы ВГ становятся более очевидными и достигают полного развития к 3—6-месячному возрасту (табл. 21.3). В большинстве случаев щитовидная железа у больных ВГ не увеличена, но при нарушенном синтезе тиреоидных гормонов можно обнаружить ее увеличение уже при рождении (мягкий, ферментный зоб).

Таблица 21.3

Клинические проявления гипотиреоза у новорожденных и детей раннего возраста

Вторичный гипотиреоз в целом характеризуется менее отчетливой клинической картиной, чем первичный, поскольку при дефиците ТТГ течение заболевания не такое тяжелое. В клинической картине на первый план выступают признаки дефицита других тропных гормонов, особенно гормона роста. У новорожденных такими признаками могут быть гипогликемия, микропенис, гипоплазия мошонки, крипторхизм (иногда в сочетании с пороками развития лицевого черепа).

тельствуют об отсутствии ВГ. У большинства новорожденных с персистирующим врожденным гипотиреозом значение ТТГ превышает 50 мМЕ/л, а концентрация Т4 — ниже 60 нмоль/л. В этих случаях назначают лечение без дополнительного обследования. При повышении ТТГ в капиллярной крови от 20 до 50 мМЕ/л и сниженном или нормальном уровне Т4 повторно определяют концентрацию ТТГ и тиреоидных гормонов в сыворотке венозной крови (см. схему 21.1).

Повышенные уровни ТТГ и Т4 характерны для вариантов ВГ с высокой резистентностью клеток-мишеней к тиреоидным гормонам.

Повышение концентрации ТТГ при нормальных уровнях Тз и Т4 бывает при редкой (1:20 000 новорожденных) генетически обусловленной форме ВГ — снижении чувствительности тиреоцитов к ТТГ (уменьшение числа рецепторов к ТТГ на клетках щитовидной железы). Клиники гипотиреоза нет. Нормализация показателей происходит к 9—12-месячному возрасту.

Дефицит тироксинсвязывающего глобулина характеризуется снижением уровня общего Т4 при нормальной концентрации ТТГ и Тз в крови. Это наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, частота 1:5000 новорожденных. Уровень FT4 нормальный, клинические проявления гипотиреоза отсутствуют.

Снижение уровня ТТГ ниже 0,5 мМЕ/л свидетельствует о вторичном либо третичном ВГ. Содержание Т3 в крови может быть нормальным или сниженным при любой форме ВГ.

Унедоношенных детей, новорожденных с низкой массой тела, а также

вслучаях гипотироксинемии определение ТТГ и Т4 следует повторять каждые 2 нед. до 3—4-месячного возраста для исключения случаев поздно проявляющегося врожденного гипотиреоза. Повторному обследованию до 3—4-недель- ного возраста желательно подвергать и детей, у которых имеются симптомы, сходные с симптомами ВГ, независимо от результатов скрининга, поскольку возможны ложно-отрицательные результаты, хотя их частота невелика (1:590 000 исследований).

Если лечение не начато,

контроль показателей - ежемесячно**

*При нормальных показателях ТТГ и Т4 в сыворотке крови, взятой до назначения тиреоидных гормонов, лечение отменить; контроль — через 1—2 мес.

**Если заместительная терапия начата, лечение следует продолжить; уточнить диагноз после 1-1,5 лет.

Схема 21.1. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз.

Важно диагностировать ВГ в период новорожденное™ и как можно раньше начинать заместительную терапию. Поэтому при невозможности гормонального обследования допустимо поставить диагноз ВГ у ребенка раннего возраста при наличии хотя бы трех клинических и одного косвенного лабораторного симптомов и начать лечение. Уточнить диагноз можно при тщательном наблюдении за динамикой клинических симптомов на фоне заместительной терапии и временем появления симптомов гипертиреоза.

Нобходимым и достаточным показанием для лечения гипотиреоза у новорожденного или грудного ребенка является наличие биохимических признаков заболевания, однако для уточнения причины или формы гипотиреоза целесообразно провести вспомогательные исследования. Размеры, расположение щитовидной железы, наличие эктопированной ткани можно определить при радиоизотопной сцинтиграфии с "Th. Это исследование может быть проведено только до начала терапии (у детей старше 1,5—2 лет через 2—3 мес. — после ее отмены), поскольку прием тиреоидных гормонов блокирует поглощение изотопа щитовидной железой. В отечественной практике сцинтиграфию щито-

видной железы проводят при подозрении на эктопию щитовидной железы. Выяснить форму гипотиреоза в ряде случаев помогает определение тиреоглобулина и тиреоидблокирующих антител в крови.

Дифференциальный диагноз проводят со всеми болезнями, сопровождающимися энцефалопатией, гидроцефалией, пролонгированной желтухой, врожденным стридором, болезнью Гиршпрунга, анемией, а в более старшем возрасте — задержками роста, макроглоссией, олигофренией. Следует помнить, что ВГ никогда не проявляется одним симптомом, а симптомы ВГ нарастают с возрастом тем быстрее, чем тяжелее тиреоидная недостаточность.

Лечение. При любой форме ВГ проводят заместительную терапию тиреоидными гормонами. В настоящее время наиболее распространенный препарат для заместительной терапии — тироксин (L-тироксин, левотироксин), но иногда применяют трийодтиронин или комбинированные препараты — тиреотом, тиреокомб. Характеристика препаратов приведена в таблице 21.6.

Первоочередная цель при лечении врожденного гипотиреоза — как можно быстрее повысить уровень Т4 до нормы, чтобы предотвратить или свести к минимуму поражение ЦНС. Обычно используют левотироксин в стартовой дозе 10—14 мкг/кг/сут. Считается, что такая доза безопасна и не вызывает гипертиреоза у новорожденных и детей раннего возраста. При этом показано, что уровень Т4 нормализуется уже через 1 нед. Однако в ряде случаев (например, более поздняя диагностика гипотиреоза, тяжелые сопутствующие заболевания с сер- дечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью) целесообразнее начать лечение с дозы 10—15 мкг/сут., повышая ее каждые 3—5 дней до полной терапевтической. Через 3—4 нед. от начала лечения определяют концентрации ТТГ и Т4 в крови и корригируют дозу тироксина так, чтобы уровень ТТГ сохранялся на нижней, а Т4 — на верхней границе возрастной нормы. Обычные средние дозы для постоянного лечения детей с врожденным гипотиреозом представлены в таблице 21.7. Лечение пожизненное.

Появление симптомов гипертиреоза (передозировки тиреоидных гормонов) на низких дозах препаратов — менее 10—20 мкг тироксина в сутки — ско-

Таблица 21.6

Клинико-фармакокинетические параметры препаратов тиреоидных гормонов после однократного приема внутрь

(ШамбахХ., 1988)