Учебники / Неонатология Шабалов том 2
.pdf
222 Глава XVIII
циями и др. В таких случаях складывается впечатление, что вообще расстройства гемостаза к кровоточивости отношения не имеют, но это не так, ибо нарушение функции тромбоцитов может быть одним из важнейших компонентов, обусловившим стартовое повреждение.
Несомненно, что одним из побочных эффектов лекарственной полипрагмазии является кровоточивость, обусловленная нарушением функционального состояния тромбоцитов. Поэтому в неонатологии надо применять лекарства с «очевидным эффектом», т.е. лекарства, полезность которых у конкретного ребенка можно тем или иным клиническим или лабораторным методом оценить и доказать. Если необходимо у тяжелобольного ребенка использовать более 3 ингибиторов функции тромбоцитов, то их не следует назначать одновременно, надо их «разнести по времени» так, чтобы пиковая концентрация их в плазме и максимальный эффект не совпали.
В лечении приобретенных тромбоцитопатий основное значение имеет устранение тех причин, которые их обусловили. Стимулирующим действием на функцию тромбоцитов обладают дицинон, пантотеновая кислота, аминокапроновая кислота, адроксон, АТФ.
Вторичный (симптоматический) тромбоцитопенический геморрагический
синдром. W.E.Hathaway (1987) приводит данные литературы, согласно которым каждый третий-четвертый ребенок в отделении интенсивной терапии новорожденных хотя бы однократно имел тромбоцитопению с количеством тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл. В то же время он подчеркивает, что у 60% новорожденных с тромбоцитопенией трудно однозначно определить ее этиологию, ибо причин неонатальных тромбоцитопений много (табл. 18.26).
Наиболее частые причины тромбоцитопений у новорожденного — инфекции и декомпенсированный синдром внутрисосудистого свертывания крови.
Генез тромбоцитопений при инфекциях, в частности сепсисе, может быть различен:
•ДВС-синдром и ССВО, при которых тромбоцит и эндотелий активированы, повреждены, и отсюда повышена адгезия тромбоцитов к эндотелию;
•иммунопатологические реакции на тромбоцит (многие авторы показали, что при сепсисе, вирусных инфекциях у новорожденных количество иммуноглобулина G на тромбоците повышено и довольно существенно), гибель тромбоцитов в циркулирующих иммунных комплексах;
•неиммунное повышенное периферическое разрушение тромбоцитов благодаря тому, что бактериальные нейраминидазы и вирусы, адсорбируясь на тромбоцитах, удаляют с поверхности тромбоцитов сиаловую кислоту
итем самым укорачивают продолжительность его жизни, а также благодаря кардиоваскулярному коллапсу;
•гиперспленизм и пулирование (накопление) тромбоцитов в селезенке;
•снижение продукции тромбоцитов костным мозгом.
Тромбоцитопения при тяжелых бактериальных инфекциях у новорожденных очень частое явление; ее выявляют более чем у 50% больных с сепсисом. При врожденной краснухе частота тромбоцитопений достигает 75% (Andrew Μ., Brooker L.A., 1998). Иногда она может быть очень тяжелой — количество тромбоцитов менее 10 000 в 1 мкл.
Болезни системы крови |
223 |
Таблица 18.26
Причины неонатальных тромбоцитопений (Hathaway W.E., 1987)
Инфекции:
•бактериальные: сепсис, врожденный сифилис;
•вирусные: цитомегаловирус, вирус простого герпеса, синдром врожденной краснухи, энтеровирус, ВИЧ;
•другие: токсоплазмоз.
Иммунные расстройства:
•аллоиммунизация - АТП;
•материнские аутоантитела при красной волчанке, ИТП;
•аномалии костного мозга.
Врожденная мегакариоцитарная гипоплазия:
•синдром Ландольта;
•синдром фокомелии;
•панцитопения Фанкони;
•апластическая анемия;
•синдромы трисомий (чаще по 13,18-й хромосомам);
•остеопетроз;
•врожденный лейкоз.
Лекарства, назначаемые матери:
•толбутамид, гидралазин, гидантион, азатиоприн.
Лекарства, назначаемые ребенку:
•интралипид, толазолин, гепарин.
Синдром внутрисосудистого свертывания крови:
•ДВС-синдром;
•тромбозы крупных сосудов (аорты, почечной вены);
•некротизирующий энтероколит;
•хориангиома плаценты;
•хронические сосудистые тромбозы.
Избыточная периферическая утилизация:
• гигантская гемангиома (синдром Казабаха-Меррита);
•синдром гипервязкости крови;
•гемолитическая болезнь новорожденных;
•врожденные пороки сердца.
Наследственные тромбоцитопений:
•сцепленные с полом: синдром Вискотта—Олдрича и его варианты;
•аутосомно-рецессивные: ассоциирующиеся с болезнями почек и глухотой;
•аутосомно-доминантные: аномалия Мея—Хегглина.
Другие причины:
•синдром после заменного переливания крови (синдром вымывания);
•тиреотоксикоз матери и неонатальный тиреотоксикоз;
•метаболические расстройства: гиперглицинемия, цирроз, муколипидозы;
•тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
•переношенность или ЗВУР (часто в сочетании с гестозом);
•нейробластома;
•холодовая травма;
•перинатальные легочные синдромы;
•фототерапия.
Важно отметить, что геморрагический синдром встречается гораздо реже, чем тромбоцитопения, хотя у детей в критическом состоянии и недоношенных она служит фактором риска развития внутричерепных кровоизлияний или легочных кровотечений. Типична тромбоцитопения и для некротизирующего эн-
224 Глава XVIII
тероколита. Длительность тромбоцитопении при бактериальных инфекциях — обычно 7—10 дней.
Лечение возможно лишь поддерживающее — переливание тромбоцитной массы. При тромбоцитопениях с повышенной деструкцией тромбоцитов эффект от переливаний тромбоцитной массы гораздо более кратковременный (повышение количества тромбоцитов у больного может иногда продолжаться лишь 1—2 ч) по сравнению с тромбоцитопениями, обусловленными дефектом продукции кровяных пластинок (существенное снижение количества тромбоцитов наблюдается лишь через 2—3 дня). Обычно трансфузию тромбоцитной массы предпринимают при количестве тромбоцитов в периферической крови менее 20 000 в 1 мкл, но иногда и при большем, но при первых признаках внутричерепного кровоизлияния или при необходимости хирургической операции. Прибегают при больших тромбоцитопениях и к заменному переливанию крови от донора. Преднизолонотерапия при вторичных тромбоцитопениях, как правило, не показана, так как не дает эффекта.
Печеночный геморрагический синдром. Встречается при тяжелых гепатитах, врожденном отеке плода, циррозах печени в результате галактоземии, дефицита сц-антитрипсина, тирозинемии, непереносимости фруктозы. Обычно печень резко увеличена, плотная, имеется желтуха, асцит, нередко — кожные геморрагические проявления, мелена, гематемезис. Типичен дефицит факторов свертывания крови, синтезируемых печенью, а также антитромбина III. Вследствие некрозов печеночных клеток, повреждения эндотелия сосудов возможен и декомпенсированный ДВС-синдром, тромбоцитопения. Лечение — заместительная трансфузия свежезамороженной плазмы в дозе 10—15 мл/кг внутривенно капельно.
ДИССЕМИНИРОВАННОЕВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синд- ром) — эпифеномен (Williams Ε.С. et al., 1995), т.е. побочное (вторичное) явление, сопутствующее разным процессам и болезням организма («вторая болезнь»).
Легкая форма рассеянного внутрисосудистого свертывания крови типична даже для здоровых новорожденных в первые минуты жизни, о чем свидетельствует более высокий уровень практически всех факторов свертывания крови в пупочной вене по сравнению с пупочной артерией (следствие активации плацентарным тромбопластином), наличие у большинства детей в первый час жизни признаков активированного фибринолиза и др.
В то же время ДВС-синдром, т.е. диффузные фибриновые депозиты в микрососудах, образование внутрисосудистых микросгустков с потреблением в них прокоагулянтов и тромбоцитов, патологическим фибринолизом и одновременным развитием кровоточивости из-за дефицита гемостатических факторов, у новорожденных всегда вторичен и закономерно развивается при тяжелом течении целого ряда патологических состояний (см. табл. 18.27). Следует подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев стартовым механизмом ДВС-синдрома у новорожденных является сердечно-сосудистый коллапс.
Болезни системы крови |
225 |
Таблица 18.27
Состояния, приводящие к ДВС-синдрому
(Hathaway W.E., 1987)
Инфекции, приводящие к массивным повреждениям эндотелия сосудов, шоку:
•бактериальный сепсис;
•кандидоз;
•генерализованная герпетическая инфекция;
•врожденные краснуха и цитомегалия.
Гипоксия — ацидоз — ишемия:
•тяжелая асфиксия в родах;
•постгеморрагический шок;
•дегидратационный шок;
•синдром дыхательных нарушений;
•болезнь гиалиновых мембран;
•синдром аспирации мекония;
•апноэтические эпизоды;
•ателектазы, пневмония;
•легочные геморрагии.
Холодовая травма. Полицитемия.
Повреждение тканей и освобождение тканевого тромбопластина:
•акушерские расстройства, болезни плаценты;
•преждевременная отслойка плаценты;
•ЗВУР;
•гипертензия у матери;
•смерть одного плода из двойни;
•хориоангиома плаценты;
•распространенные тромбозы;
•молниеносная пурпура;
•некротизирующий энтероколит;
•опухоли и лейкозы;
•повреждения мозга (некрозы и геморрагии).
Другие причины:
•ГБН;
•болезни печени;
•гигантская гемангиома.
Особенно предрасположены к развитию декомпенсированного ДВС-синд- рома недоношенные дети. Одной из причин этого являются особенно низкие у них уровни антитромбина III и плазминогена (см. табл. 18.13, 18.14).
Патогенез. Ведущими звеньями патогенеза ДВС-синдрома являются:
1. «Протеолитический взрыв» — чрезмерное образование тромбина и плазмина в крови, вазоактивный эффект кининов, активация комплемента, «цитокиновый шторм», поступление клеточных протеаз, патологический фибринолиз.
2.Системное поражение эндотелия (ацидоз, эндотоксикоз, экзотоксикоз
ит.д.).
3.Гиперкоагуляция, связанная с активацией как внутреннего, так и внешнего путей коагуляции при ведущей роли внешнего.
4.Блокада микроциркуляции на ранних стадиях Д ВС за счет образования растворимых комплексов фибрин-фибриноген и развития фибриновых микротромбов и далее реологической окклюзии капилляров за счет повышения вязкости крови (сладж, сгустки).
8 —1020
226 |
Глава |
XVIII |
5.Гипоксия и деструкция клеток с дисфункцией ЦНС, почек, легких, пече-
ни, сердца — полиорганная недостаточность.
6.Коагулопатия и тромбоцитопения потребления с истощением в крови
уровней как прокоагулянтов (факторов I, II, V, VIII, XIII, fW), так и естественных антикоагулянтов-ингибиторов активных сериновых протеаз (АТ-Ш, протеинов С, S и др.).
7.Патологический фибринолиз со значительным повышением ПДФ, деградацией фибриногена, протеолизом факторов V, VIII, XII, XI, XIII, fW, изменениями в гликопротеинах тромбоцитарной мембраны, что нарушает как первичный, так и вторичный гемостаз, приводя к одновременному и последовательному развитию тромбозов и склонности к кровотечению.
Предрасположенность новорожденных к развитию ДВС-синдрома WHathaway (1987) объясняется:
•низкой способностью ретикулоэндотелиальной системы (моноцитар- но-макрофагальной в современной трактовке) удалять промежуточные продукты свертывания крови;
•неспособностью печени при необходимости адекватно повысить синтез прокоагулянтов и антикоагулянтов;
•трудностью поддержания адекватной перфузии в малых сосудах;
•уязвимостью и легкой повреждаемостью большинства пусковых механизмов, приводящих к ДВС-синдрому.
Предрасположенность новорожденных к ДВС-синдрому, с нашей точки зрения, определяется также и изложенными выше особенностями неонатального гемостаза.
ДВС — компонент синдрома системного воспалительного ответа как инфекционной, так и неинфекционной этиологии. Д.О.Ивановым (2002) выделены паттерны по крайней мере трех вариантов неонатального ДВС-синдрома: гипоксического, септического и операционного генеза. Для постгипоксического ДВС-синдрома характерны признаки повреждения сосудистой стенки с очень высокой концентрацией фактора Виллебранда, операционного — гипокоагуляционный криз в первые четверо суток после операции с быстрой самокомпенсацией и дальнейшим волнообразным течением, септического — два варианта (декомпенсированный ДВС при гипоергическом и сверхкомпенсированный при гиперергическом течении сепсиса — подробнее — см. гл. XIV).
У новорожденных нередко отсутствует четкая фазовость ДВС-синдрома. Классификация ДВС-синдрома представлена в таблице 18.28.
В приведенную классификацию, на наш взгляд, целесообразно добавить понятия «компенсированный» и «декомпенсированный» ДВС-синдром, поскольку при отсутствии любых проявлений кровоточивости (компенсированный ДВС-синдром) в подавляющем большинстве случаев нет необходимости в чисто гемостазиологической терапии.
Уже достаточно давно ведущие отечественные специалисты, занимающиеся проблемами гемостаза и ДВС-синдрома, указывали на то, что процесс внутрисосудистого свертывания крови, внутрисосудистого фибринообразования — необходимое явление в любом живом организме (М.С.Мачабели, Д.М.Зубаиров, З.С.Баркаган, И.Н.Бокарев, В.Г.Лычев). И.Н.Бокарев ввел термин «постоянное внутрисосудистое свертывание крови», подчеркивая волнообразность
Болезни системы крови |
227 |
Таблица 18.28
Виды ДВС-синдрома, методы диагностики
(Баркаган З.С., МомотА.П., 1999)
По патогенезу:
1.Инфекционно-септический.
2.Первично асептический (часто наблюдается трансформация в инфекционно-септи- ческий):
•связанный с деструкцией органов, тканей и клеток (ожоги, синдром сдавления, острый внутрисосудистый гемолиз, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода и др.);
•неопластический (опухоли, лейкозы и др.).
По течению:
1.Острый, включая молниеносную (катастрофическую) форму:
•гиперкоагуляционная фаза;
•переходная фаза;
•гипокоагуляционная фаза;
•фаза восстановления свертывания.
2.Подострый (фазы такие же, как при острой форме).
3.Хронический (с длительным периодом гиперкоагуляции и/или гиперагрегации тромбоцитов), в том числе при хронических воспалительных и иммунно-воспали- тельных процессах, хроническом гемолизе.
Комплекс методов диагностики ДВС-синдрома:
1.Определение клеточных маркеров:
•подсчет количества тромбоцитов в крови;
•определение спонтанной агрегации тромбоцитов;
•оценка фрагментации эритроцитов.
2.Выявление признаков тромбинемии и активации фибринолиза - увеличения содержания РФМК (растворимые фибрин-мономерные комплексы) в плазме (по фенантролиновому тесту) и в сыворотке (по ТСС — тест склеивания стафилококков), уровня фибринопептида А, фрагмента D и D-димера.
3.Оценка общих коагуляционных тестов (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновый и тромбиновый тесты, содержание в плазме фибриногена).
этого явления с периодами временного повышения интенсивности как при физиологических (физическая нагрузка), так и при патологических (острые инфекционные болезни и др.) состояниях. При слишком быстро наступающей и массивной тромбинемии, когда антисвертывающие механизмы недостаточны для ее инактивации, происходит протеолитический взрыв, поражение сосудистого эндотелия, блокада микроциркуляции сгустками/тромбами, повышенное потребление про- и антикоагулянтов, т.е. ДВС-синдром.
Частота развития ДВС-синдрома у больных новорожденных не установлена. Используя общепринятые тесты, Д.О.Иванов (1996) выявил следующую частоту развития ДВС-синдрома у новорожденных (табл. 18.29). Из приведенных в таблице данных видно, что нередко ДВС-синдром у новорожденных клинически не проявляется.
Клиническая картина специфичных черт не имеет. Характерны длительные кровотечения из мест инъекций, пурпура и экхимозы, артериальная гипотензия, акроцианоз, олигурия или анурия, мелкоочаговая неврологическая симптоматика, признаки разных степеней угнетения ЦНС, дыхательная недостаточность и СДР взрослого типа, клинические проявления тромбозов — некрозы кожи, острая почечная недостаточность, спонтанные кровотечения — легоч-
228 |
Глава XVIII |
|
Таблица 18.29 |
Частота ДВС-синдрома и геморрагического синдрома при различных формах неонатальной патологии
(Иванов Д.О., 1996)
Формы неонатальной патологии |
ДВС-синдром, % |
Геморрагический синдром, % |
|
|
|
Постгипоксический синдром (тяжелый) |
33,0 |
11,1 |
|
|
|
Постгипоксический синдром, осложнен- |
28,1 |
21,9 |
ный пневмонией |
|
|
|
|
|
Сепсис |
100 |
50 |
|
|
|
Гемолитическая болезнь новорожденных |
7,7 |
7,7 |
|
|
|
Недоношенные гестационного возраста |
31,2 |
25,9 |
менее 32 нед. |
|
|
|
|
|
Оперированные в неонатальном периоде |
91,6 |
68,8 |
|
|
|
ные, кишечные, носовые, гематурия, кровоизлияния во внутренние органы
имозг. Таким образом, у новорожденных с декомпенсированным ДВС-синдро- мом развивается разной степени выраженности полиорганная недостаточность без или с признаками повышенной кровоточивости. У большинства больных развивается и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Для новорожденных типично волнообразное течение ДВС.
Диагноз ставят на основании клинической картины при одновременном обнаружении резкого удлинения протромбинового и парциального тромбопластинового времени, снижения ряда факторов свертывания крови, в том числе I, V, VIII, а также АТ-Ш, тромбоцитопении при положительном этаноловом тесте
ибольшом количестве продуктов деградации фибриногена и фибрина в крови (ПДФ), наличии фрагментированных эритроцитов — см. таблицы 18.20, 18.29. Методы диагностики нарушений гемостаза и диагностический алгоритм при кровоточивости у новорожденных приведены на схеме 18.1 и рисунке 18.5.
Для диагностики наследственных дефектов гемостаза крайне важно составление родословных и тщательный анализ возможных признаков повышенной кровоточивости у членов семьи. Вместе с тем необходимо помнить, что 20—25% гемофилии — следствие спорадических мутаций, поэтому в родословной может и не быть лиц с повышенной кровоточивостью. Важное значение имеет гемостазиологическое обследование родителей.
Лечение. Прежде чем приступить к лечению, необходимо составить четкое представление об основных этиологических и поддерживающих факторах ДВС-синдрома у конкретного больного.
В большинстве случаев активная терапия гипоксемии (вентиляция — вспомогательная или искусственная, контролируемая кислородотерапия), гиповолемии и анемии («расширители объема» — переливание свежезамороженной плазмы или альбумина, изотонического раствора натрия хлорида, раствора Рингера, а при тяжелой анемии — отмытой эритроцитной массы), артериальной гипотензии (допамин без или в сочетании с добутамином, адреналин или при надпочечниковой недостаточности — глюкокортикоиды), ацидоза (вентиляция, а при необходимости — натрия гидрокарбонат), инфекции (антибиотики, пен-
Болезни системы крови |
229 |
Клинически здоровые
Количество тромбоцитов
Снижено |
Нормальное |
Протромбиновое время (ПВ) Парциальное тромбопластиновое время (ПТВ)
ПВ-норма |
|
ПВ-норма |
ПВ |
|
ПВ |
|
ПТВ-норма |
|
ПТВ |
|
ПТВ-норма |
ПТВ |
|
Длительность |
|
Тромбиновое |
|
Введение в/м |
||
|
|
0,002 вит. К |
||||
кровотечения |
|
время |
|
|||
|
|
и после... |
||||
|
|
|
|
|
||
Норма Повышено |
Норма |
Повышено |
|
ПВ-норма |
ПВ |
|
|
|
|
|
|
ПТВ-норма |
ПТВ |
|
|
|
|
|
Тромбиновое |
|
|
|
|
|
|
время |
|
|
|
|
|
|
Норма |
Повышено |
Дефицит |
Гемофилия (А, В, С), |
|
|
Афибри- |
||
фибриназы |
б-нь Виллебранда, |
|
|
|||
|
|
ногенемия |
||||
|
6-ньХагемана |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
Болезнь Виллебранда, |
Гепариновый |
Дефицит |
||||
врожденные и наследст- |
эффект |
|
проакцелерина |
|||
венные тромбоцитопатии |
|
|
Дефицит |
|||
протромбиназы
Дефицит протромбина, дефицит проконвертина
Дефицит вит. К
Трансиммунная пурпура Изоиммунная пурпура Наследственные тромбоцитопении
Схема 18.1. Диагностический алгоритм при кровоточивости у новорожденных (С.Гросс, М.Стюарт).
230 |
Глава XVIII |
Больные
Количество тромбоцитов
Снижено
|
ПВ ПТВ |
|
ПВ-норма |
|
ПВ |
ПТВ-норма |
ПТВ |
|
Локальные |
Сепсис (без ДВС) |
ДВС Тяжелые болезни |
сосудистые |
Некротический |
печени (часто |
или тромбоцитарные |
энтероколит |
без тромбоцитопении) |
тромбы
Схема 18.1 (продолжение). Диагностический алгоритм при кровоточивости у новорожденных (С.Гросс, М.Стюарт).
таглобин, специфическая иммунотерапия), токсикоза (поддержание адекватного диуреза, гемосорбция или плазмаферез) приводит к купированию ДВСсиндрома в течение нескольких часов.
Считается целесообразным всем детям, которые не получили витамин К в родах, однократно ввести его.
При серьезной кровоточивости может быть показана заместительная терапия — переливание тромбоцитной массы, свежезамороженной плазмы
(10—15 мл/кг струйно). Переливание плазмы показано не только для восполнения дефицита прокоагулянтов, но и антикоагулянтов (ибо типичным для ДВСсиндрома у новорожденных является дефицит антитромбина III). Переливание плазмы повторяют каждые 8—12 ч.
Если положительного эффекта после повторного переливания свежезамороженной плазмы нет, целесообразно рассмотреть вопрос о заменном переливании крови. Для ЗПК можно использовать кровь не более 2 дней консервации, но оптимально переливание свежезаготовленной крови.
По общепринятому мнению, полезность гепаринотерапии у большинства детей с ДВС-синдромом спорна. Гепарин показан детям с клиническими признаками развития тромбозов (гангренозно-некротические изменения кожи, острая почечная недостаточность, синдромы тромбозов больших сосудов и др.). Его назначают лишь после переливания свежезамороженной плазмы и восстановления уровня антитромбина III (кофактора действия гепарина) внутривен-
но капельно или микроструйно в дозах, указанных в следующем разделе. Отмена гепаринотерапии должна проходить только на фоне назначения тромбоци-