Учебники / Неонатология Шабалов том 2

*Показатели венозной крови в первые сутки жизни.

**ρ <0,05 по сравнению с пуповинной кровью.

***ρ <0,05 по сравнению с данными третьих суток. (Цит. по M.E.Foley et al.)

*p<0.05 по сравнению с пуповинной кровью.

**р<0,05 по сравнению с третьими сутками.

Таблица 18.18

Сравнительная характеристика гемостаза у здоровых детей пятых суток жизни, получавших и не получавших викасол

Агрегация на адреналин взрослых доноров (при сравнении с детьми 5 суток жизни)

Болезни системы крови

3)поступлением тканевого тромбопластина при отслойке плаценты;

4)физиологической полицитемией;

5)повышенной потерей воды с поверхности кожи, влияющей на реологические свойства крови;

6)переходным состоянием системной гемодинамики, т.е. временным функционированием фетальных шунтов, влияющих на гемодинамические и, следовательно, функциональные свойства клеток крови;

7)притоком крови с повышенным содержанием кислорода (аналогично реперфузии) в ранее ишемизированные отделы легких, мышц, мезентериальные сосуды, что может активировать лейкоциты и эндотелиоциты;

8)транзиторной активацией гликолиза и ацидоза;

9)повышенным эритродиерезом, приводящим к поступлению АДФ и других веществ, активирующих тромбоциты и их адгезию;

10)стимулирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов невысокой непрямой гипербилирубинемии, отмечаемой в эти сроки (влияние различных концентраций непрямого билирубина на агрегационную активность тромбоцитов пуповинной крови и взрослых доноров in vitro изучалось в специальных стендовых опытах).

Тромбогенную направленность гемостаза при рождении подтверждают наши лабораторные данные (см. табл. 18.15 и 18.16, показатели пуповинной крови):

1) высокая агрегация на ристоцетин, сохраняющаяся в течение всей первой недели жизни;

2)повышенная АДФ-агрегация тромбоцитов только пуповинной крови (в венозной крови, уже через несколько часов она оказывается в 6 раз более низкой);

3)присутствие именно в пуповинной крови больших агрегатов при использовании коллагена и адреналина. В венозной крови, в течение всей первой недели жизни они вообще не определяются;

4)высокий (160%) уровень ФВ, обеспечивающего прежде всего адгезию активированных первичными индукторами тромбоцитов к субэндотелию, микрофибриллам и коллагену в месте травмы сосудов. Его уровень адекватен высокой ристоцетин/агрегации;

5)высокие концентрации V, VIII, XII факторов, свидетельствующие об активации внутреннего пути коагуляции.

Примечательным являются два обстоятельства: во-первых, существенные различия между показателями пуповинной крови и венозной в первые сутки жизни, по ПТВ, и агрегации тромбоцитов, что, вероятно, отражает особенности механизмов поддержания баланса местного гемостаза и влияние плацентарных факторов; во-вторых, разнонаправленность тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза, сочетающаяся с повышенной свертываемостью цельной крови.

Анализ таблиц 18.15—18.17 указывает на то, что баланс в системе гемостаза сразу после рождения поддерживается несколькими механизмами: тромбогенная направленность тромбоцитарного гемостаза «уравновешивается»: низкой прокоагулянтной активностью (главным образом, за счет печеночных факторов), низкой адреналин-агрегацией (ее связывают со снижением или блокадой адренорецепторов на тромбоцитах, что при гиперкатехоламинемии препят-

ствует развитию тромбозов), низким содержанием плазминогена, возможно, связанным с его потреблением в ходе активного фибринолиза, низким уровнем фактора адгезии — ФН, повышенным содержанием ПДФ (антикоагулянта и антиагреганта). Обращает на себя внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического каскада X фактора, что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности адаптации в коагуляционном звене.

Тромботическим осложнениям также препятствуют: транзиторная гипокальциемия, отмечаемая в эти же сроки; задержка воды вследствие повышенной продукции вазопрессина и альдостерона; повышенное кровоснабжение легких, стимулирующее их метаболическую активность с общей фибринолитической направленностью регионарного гемостаза. По нашим данным, максимальная концентрация о^-МГ приходится именно на первые сутки, т.е. после расправления легких.

В последующие 2—3 сут. возникают новые факторы, влияющие на гемостаз и требующие дополнительных механизмов поддержания гемореологии

итранспорта кислорода. Среди них: транзиторная потеря массы тела и гипогидратация; окончательное функциональное закрытие боталлова протока при сохранении возможности бидиректорального шунта, что гемодинамически влияет на состояние клеток крови и, следовательно, их вклад в гемостаз; максимально низкое давление в легочной артерии и транзиторная гипервентиляция, влияющая на газовый состав крови и усиленную работу дыхательных мышц; выраженная миграция лейкоцитов в ткани; транзиторный катар кишечника

иначало всасывания молока, а следовательно, усиление мезентериального (портального) кровообращения; возможный мочекислый инфаркт (следовательно, нарушение продукции урокиназы, обладающей эффектом неферментного фибринолиза); начало полового криза — «лишение эстрогенов», обладающих антигемостатическими свойствами; транзиторный гипотиреоидизм (тиреоидные гормоны обладают антикоагуляционным эффектом); минимальные концентрации кортизола; инволюция фетальной коры надпочечников, продуцировавшей андрогены — стимуляторы гемостаза; катаболическая направленность обмена, сопровождающаяся на 4-й день максимальным уровнем жирных кислот в крови.

На наш взгляд, большинство перечисленных факторов вызывает повышенную напряженность всей гемостатической системы. Согласно нашим исследованиям, третьи сутки жизни характеризуются соответствующей сменой ситуации в системе гемостаза: максимальный разброс: VII, VIII, IX, XII факторов, ВМК, АТ-Ш, РгС, агАТ, ПДФ, а2-МГ. При этом усиливается общая гипокоагуляционная и гипоагрегационная тенденции: снижаются уровни (средние значения) V, VIII факторов; адгезия в основном обеспечивается возрастанием ФН при одновременном снижении ФВ (см. табл. 18.16). Изменяется профиль ингибиторов: вместо АТ-Ш повышаются уровни (средние значения) Prot.C, аг АТ и С1-ИН. Возможно, динамика последнего представляет собой реакцию на предшествующую активацию фибринолиза, ингибитором которого он является. Нельзя забывать, что он служит общим ингибитором контактной активации плазменных протеаз. Максимально низкий уровень АТ-Ш на третьи сутки подтверждает общее наблюдение о наибольшей напряженности механизмов

Болезни системы крови

адаптации в эти сроки и механизмов гемостаза в том числе. На этом же сроке отмечен самый высокий процент детей с повышенным содержанием ПДФ — 77,7%, в то время как в пуповинной крови здоровых — лишь у 35,5%. Можно предположить, что гипокоагуляционная направленность гемостаза на третьи сутки жизни обеспечивает микроциркуляцию в условиях гемодинамической адаптации в этом периоде, т.е. является биологически целесообразной. Этому соответствует и транзиторная гипокальциемия. Непрямой билирубин, существенно повышенный в крови в данный период, тормозит агрегацию тромбоцитов, т.е. физиологическая желтуха на разных сроках может выполнять и регуляторную миссию, тем более что билирубин обладает и антиоксидантным эффектом.

К концу первой недели продолжается облитерация сосудов пуповины, венозного и артериального протоков (т.е. процесс асептического воспаления); однако сохраняется возможность функционирования венозного протока, что создает вероятность попадания части крови, оттекающей от кишечника, непосредственно в большой круг кровообращения, минуя печень. Напомним, что это совпадает с фазой «нарастающего инфицирования кишечника». Гормональная ситуация существенно меняется: постепенно выводятся плацентарные и материнские гормоны и начинают активно функционировать собственные гипофиз и щитовидная железа; меняется уровень катехоламинов и глюкокортикоидов; снижается уровень перекисного окисления липидов.

В системе гемостаза в эти сроки отмечается: повышение содержания II, XI факторов, ФВ, ВМК; стабильным остаются уровни X фактора и ПГ; снижается концентрация V и VIII, XII факторов и острофазовых белков. Уровни ведущих ингибиторов тромбина — АТ-Ш и Prot. С, а также С1-ИН повышаются. Активация последнего, по-видимому, способствует стабилизации гемодинамических, гемостатических и завершению воспалительного процесса в пупочной ранке. Число новорожденных с уровнем ПДФ выше нормы снижалось по сравнению с третьим днем, но оставалось повышенным, что подтверждает наличие у большинства здоровых новорожденных латентно текущего рассеянного свертывания.

Выявлены некоторые различия в гемостатических параметрах у детей, получавших и не получавших викасол (табл. 18.18). Так, на пятые сутки жизни АЧТВ и ПТВ у новорожденных, не получавших викасол, было достоверно и значительно удлинено (АЧТВ — в среднем составляло 52 и 77 с соответственно, а ПТВ — в среднем 17 и 24 с соответственно), что указывает на склонность детей без такой профилактики к гипокоагуляции. Эти данные еще раз подтверждают нашу точку зрения о необходимости введения препаратов витамина К всем детям в родильном зале. Данные агрегации с адреналином указывают также на гипоагрегацию у новорожденных, не получавших викасол. Различия на 8—10 мин статистически достоверны. Обращает на себя внимание и более широкий диапазон колебаний параметров коагуляции у детей, не получавших викасола.

Таким образом, различные параметры системы гемостаза имеют максимальную вариабельность на разных сроках, наибольшей напряженностью характеризуются третьи сутки жизни. Однако ряд факторов сохраняют стабильность в течение всей первой недели жизни.

Болезни системы крови

стаз) подтверждают тесную связь гемостаза с процессами гомеостатической адаптации.

Имеются известные пределы колебаний, т.е. физиологические границы, выход за которые повышает риск как тромботических, так и геморрагических осложнений, поэтому однократное определение любого из них не является диагностически значимым, так как может отражать компенсаторный механизм,

инеобходимо комплексное, динамическое наблюдение с учетом периода адаптации.

Удетей, родившихся преждевременно, особенно с очень малой массой при рождении, или развивавшихся внутриутробно на фоне хронической гипоксии, хронической патологии желудочно-кишечного тракта у матери (дисбактериоз кишечника, хронические холецистит, гипоацидный гастрит, патология печени

идр.), при рождении отмечаются более низкие величины (по сравнению со здоровыми доношенными детьми) концентрации витамина К, витамин-К-за- висимых факторов свертывания крови, факторов контакта (XII, прекалликреин, кининогены с высокой молекулярной массой), агрегационных свойств тромбоцитов, но еще более активный транзиторный фибринолиз в первый час жизни с последующим более глубоким его угнетением при очень низком уровне плазминогена и антикоагулянтов, большая проницаемость и хрупкость сосудистой стенки. Эти дети уже до родов, в родах и сразу после рождения склонны к кровоточивости, и эта тенденция увеличивается в первые дни жизни (как правило, на фоне разных патологических состояний, которые обычно у них имеются). При этом у части таких детей кровоточивость сочетается с тромбозами из-за низкой активности фибринолиза и антикоагулянтов, развития декомпенсированного ДВС-синдрома.

Удетей, родившихся от матерей с сахарным диабетом, тяжелыми гестозами, с острой асфиксией в родах, полицитемией, особенно если им поставлены сосудистые катетеры, имеется тенденция к развитию микросгустков, тромбозов из-за сгущения крови, ее гипервязкости и гиперкоагуляции, повышенной агрегационной активности тромбоцитов и нарушения свойств эндотелия сосудов.

Таким образом, в раннем неонатальном периоде (особенно в первый день жизни) дети склонны как к тромботическим, так и геморрагическим осложнениям. Так же как Одиссею и аргонавтам, для того чтобы выжить, надо было проплыть через узкий пролив между Сциллой и Харибдой, так и новорожденному в первые часы и дни жизни необходимо лавировать между риском тромбозов и риском геморрагии. Частота обнаружения тромбозов на секции у детей, умерших в первые часы и дни жизни, большая, чем в любой другой период жизни человека. У каждого 3—4-го умершего новорожденного на секции находят распространенные геморрагии, хотя большая часть их, конечно, вторичная, связанная с основным заболеванием, осложнившимся геморрагическим синдромом. Сочетание тромбозов и кровоточивости типично для декомпенсированного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), к которому и предрасположены новорожденные вследствие упомянутых выше особенностей системы гемостаза.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У НОВОРОЖДЕННЫХ

Частота. Г.Н.Чумакова (1999) обнаружила умеренно выраженные кожные геморрагии у 15,8% абсолютно здоровых новорожденных в Санкт-Петербурге и у 27% — в Архангельске. Обсуждая причины более высокой частоты геморрагии у архангелогородских детей, автор обратила внимание на высокую частоту дефицита витамина С у беременных Архангельска. Поэтому геморрагические расстройства у новорожденных могут быть обусловлены не только нарушениями сугубо факторов гемостаза, но и гиповитаминозами, другими пищевыми дефицитами матери, ее лекарственной терапией, соматической и акушерской патологией, родовым травматизмом, асфиксией, перинатальной патологией ребенка. В таблице 18.19 представлена частота выявления признаков повышенной кровоточивости у детей, находившихся в отделении реанимации новорожденных ДГБ №1 Санкт-Петербурга.

Г.Н.Чумаковой (1999) на основании обобщения результатов клинико-лабо- раторных обследований более 700 детей установлено, что в генезе повышенной кровоточивости у новорожденных ведущую роль играют тромбоцитарные дисфункции. Они зарегистрированы у 90% новорожденных с кровоточивостью (у 34,4% — наследственные тромбоцитопатии, у 55,6% — вторичные тромбоцитопатии, у 13% — в сочетании с вторичными коагулопатиями), у 6,9% — первичные коагулопатии и у 4,1 % — вторичные.

Классификация. Выделяют первичные, встречающиеся у клинически здоровых детей, и вторичные (симптоматические) геморрагические расстройства.

Первичные геморрагические расстройства:

•геморрагическая болезнь новорожденных;

•наследственные коагулопатии (гемофилия, афибриногенемия и др.);

Таблица 18.19

Частота кожных проявлений геморрагического синдрома и внутрижелудочковых кровоизлияний при различных формах

неонатальной патологии (Иванов Д.О., 1996)

Болезни системы крови

•тромбоцитопенические пурпуры (врожденные — аллоиммунная и трансиммунная; наследственные — синдром Вискотта—Олдрича, гипоили аплазия мегакариоцитарного ростка и др.);

•тромбоцитопатии (врожденные, медикаментозные, развивающиеся при лечении матери в последние дни беременности салицилатами и другими тромбоцитарными ингибиторами при наличии у матери и ребенка наследственной тромбоцитопатии).

Вторичные геморрагические расстройства:

•декомпенсированный ДВС-синдром;

•тромбоцитопенический геморрагический синдром;

•коагулопатический геморрагический синдром при инфекциях и гепатитах;

•витамин-К-дефицитный геморрагический синдром при механических желтухах;

•медикаментозный тромбоцитопатический синдром.

По данным Г.Н.Чумаковой (1999), повышенная кровоточивость у госпитализированных новорожденных была в 41,3% случаев первичной (обусловлена у 34,4% наследственной тромбоцитопатией и у 6,9% — наследственной коагулопатией) и в 58,7% — вторичной (у 55,6% диагностированы тромбоцитопатии, в том числе у 13% — в сочетании с приобретенными коагулопатиями).

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГрБН). Развивается у 0,25—1,5% новорожденных при отсутствии профилактики ее витамином К. За рубежом после повсеместного введения в клиническую практику парентерального назначения витамина К[ в дозе 1 мг сразу после рождения частота ГрБН резко снизилась — до 0,01% и менее. Различают раннюю (в первые 24 ч жизни), классическую (1—5-й дни жизни) и позднюю (2—8-я недели жизни, реже до 6 мес.) ГрБН. Все три формы обусловлены дефицитом витамина К. В настоящее время в зарубежных руководствах вместо ГрБН используют термин «витамин-К-зави- симый геморрагический синдром».

Патогенез. Биологическая роль витамина К заключается в активировании процесса γ-карбоксилирования остатков глютаминовой кислоты в протромбине (II фактор), проконвертине (VII фактор), антигемофильном глобулине В (IX фактор) и факторе Стюарт—Проуэра (X фактор), а также в антипротеазах С и S плазмы, участвующих в антисвертывающих механизмах, остеокальцине и некоторых других белках.

При недостатке витамина К в печени образуются неактивные акарбокси-П, VII, IX и Х-факторы (Protein induced by vitamin K-absence — PIVKA), которые не способны связывать Са++ и полноценно участвовать в свертывании крови. Используя различные методики определения PIVKA в пуповинной крови, разные авторы получили противоречивые результаты, но чем более чувствителен метод определения, тем выше частота обнаружения PIVKA даже у внешне здоровых доношенных новорожденных.

Установлено, что витамин К очень плохо проникает через плаценту, и уровни его в пуповинной крови всегда ниже, чем у матери. При этом нередко выявляются дети с практически нулевым уровнем витамина К. К сожалению, не всегда можно предсказать, у какого ребенка имеется такая ситуация. Известно, что факторами, способствующими К-гиповитаминозу у новорожденного, являются назначение матери антикоагулянтов непрямого действия (из группы

210 Глава XVIII

неодикумарина), противосудорожных препаратов (фенобарбитал, дифенин и др.), больших доз антибиотиков широкого спектра действия, гестоз на фоне низкого синтеза эстрогенов (суточная экскреция эстрогенов с мочой <10 мг), гепато- и энтеропатии, дисбиозы и дисбактериозы кишечника у матери. Однако у ряда доношенных детей с К-витаминодефицитом выявить провоцирующие факторы не удается. Поэтому Американская академия педиатрии в 1960 г. рекомендовала всем новорожденным сразу после рождения назначать витамин К.

В организм человека витамин К поступает в виде филлохинона (2-метил, 1,3-фитил-14-нафтохинон) — витамина Кь содержащегося в растительной пище. Минимальная суточная потребность в витамине Κι — 2 мкг/кг. Кроме того, микрофлора кишечника синтезирует менахинон — витамин К2, но у взрослых он минимально или вообще не всасывается из кишечника, тогда как у младенцев всасывается и является важным источником витамина К для организма. Поэтому у новорожденных и грудных детей диарея, прием антибиотиков широкого спектра действия, особенно цефалоспоринов III поколения, подавляющих микрофлору кишечника, может вызвать дефицит витамина К и геморрагии. В молозиве и женском молоке витамина К! содержится в среднем 2 мкг/л, тогда как в коровьем — в среднем 5 мкг/л. Приведеные цифры показывают, что женское молоко не может обеспечить потребности новорожденного в витамине К, и необходим его синтез кишечной микрофлорой. Однако становление микрофлоры кишечника на протяжении первой недели жизни происходит постепенно, и в первые дни жизни синтез ею витамина Кг недостаточно активен. С другой стороны, еще в 50-х годах прошлого века было установлено, что ГрБН развивается чаще у детей, находящихся на естественном вскармливании, чем на искусственном.

Поздняя ГрБН была впервые идентифицирована в 70-х годах прошлого века, когда было обращено внимание, что у детей, вскармливаемых грудью (обычно первых трех месяцев жизни), различные болезни чаще осложняются внутричерепными геморрагиями и другими явлениями повышенной кровоточивости, чем у находящихся на искусственном вскармливании. Выяснилось, что подавляющее большинство детей с поздней ГрБН не получили сразу после рождения витамин К или его назначали лишь внутрь.

Частота поздней ГрБН, согласно обзору W.E.Hathaway (1987), колеблется от 4 до 10 на 10 000 новорожденных (в Англии 1:1200, Японии 1:1700, Таиланде 3:1200). В США же с 1960 г. всем детям при рождении парентерально вводят витамин К].

Парентерально введенный витамин К! в дозе 1 мг уже через несколько часов приводит к резкому повышению уровня витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин Кь назначенный внутрь, создает концентрации К[ в крови в десятки — сотни раз меньшие, но самое основное — у некоторых детей он очень плохо всасывается, т.е. эффект его непредсказуем.

Ранняя форма ГрБН обычно связана с лекарственной терапией матери (противосудорожные препараты, оральные антикоагулянты, антибиотики широкого спектра действия, особенно гепатотоксичные). Но геморрагический синдром в первые сутки жизни может быть обусловлен не только дефицитом витамина К.