Учебники / Неонатология Шабалов том 2

тью), а в резистентных случаях — трансплантация костного мозга. Больной должен быть обследован в специализированном гематологическом отделении, где и ставят диагноз.

Врожденные дизэритропоэтические анемии (ВДА) — группа болезней с наследственным расстройством эритропоэза, характеризующимся мультинуклеолярностью эритробластов, вторичным гемохроматозом. Описано четыре варианта заболевания. Общими для них являются морфологические признаки изменений в эритробластах и нормобластах, но их находят и в гранулоцитарном, и в мегакариоцитарном ростках (атипичная гиперсегментация). При II варианте ВДА эти аномалии максимально выражены (в мембранах эритроцитов обнаружен аномальный лактозамингликан). При I типе ВДА в костном мозге выражены мегалобластоидные изменения. При I и III типе ВДА эритроциты в периферической крови крупные — макроцитоз, а при II и IVтипе типичен анизопойкилоцитоз, анизохромия. При всех вариантах ВДА неэффективный эритроцитопоэз заключается в преждевременном внутрикостномозговом разрушении клеток эритроидного ряда, вероятно, из-за дефектности их мембран. Путь разрушения — апоптоз. Несмотря на название — «врожденные дизэритропоэтические анемии», у большинства больных клинические проявления возникают в школьном возрасте: периодически усиливающаяся желтуха, темная моча, легкая и средней тяжести анемия, спленомегалия, варьирующая гепатомегалия, холелитиаз. В дальнейшем появляются признаки гемосидероза и гемохроматоза (пигментация, увеличение печени, расстройства со стороны легких, диабет, гипогонадизм и др.). Важными клинико-лабораторными аргументами в пользу ВДА являются относительно невысокий ретикулоцитоз, морфологические изменения эритроцитов в периферической крови и эритродиных клеток — в костном мозге. Лечение — симптоматическое: десфероксамин при гемосидерозе, при тяжелых анемиях, требующих частых гемотрансфузий, — спленэктомия.

Дефицитные анемии

Физиологическая анемия младенцев. А.Ф.Тур (1957) называл ее «доброкачественная конституциональная анемия». Эритропоэз у плода высокоактивен, свидетельством чего является высокий уровень эритропоэтинов в крови (табл. 18.9), а также гораздо большие, чем у детей старшего периода новорожденное™ и взрослых, уровни ретикулоцитоза, гемоглобина и эритроцитов при рождении.

Таблица 18.9

Уровень эритропоэтина в сыворотке крови у детей раннего возраста

(Yamashita Η. etal., 1994)

Болезни системы крови

Сразу после рождения уровень окисленного гемоглобина крови повышается с 50 до 95%, что, вероятно, и приводит к угнетению эритропоэза, свидетельством чего является исчезновение из периферической крови в первые же дни жизни ядерных форм эритроцитов, неопределяемый уровень эритропоэтина крови в середине первой недели жизни и резкое уменьшение количества ретикулоцитов (см. табл. 18.1, 18.2).

Через несколько дней после рождения начинается снижение количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Максимум этого физиологичного снижения активности эритропоэза приходится на возраст 6—8 нед., после чего активируется синтез эритропоэтинов и гемоглобина. У здоровых доношенных детей минимальные уровни гемоглобина крови отмечают в 2—3 мес. — 120 г/л. Это средняя величина, а нижняя граница нормы (5% центиля) приходится на уровень гемоглобина — 95—100 г/л.

Чем обусловлена столь низкая гемоглобинемия? Считают, что основную роль играют высокие темпы прироста массы тела и роста ребенка, с одной стороны, и низкая активность эритропоэза, гемоглобинопоэза — с другой. Чем выше темпы прироста массы тела (т.е. увеличение массы тела за единицу времени — неделю, месяц и т.д.), тем больше концентрация гемоглобина крови не соответствует приросту общего количества гемоглобина, гемосодержащих белков в организме. A.Zipursky и соавт. (1987) обращают внимание на то, что и у новорожденных, и у детей в 6—8 нед. жизни выявлена очень слабая корреляция между объемом циркулирующих эритроцитов и венозным гематокритным показателем; концентрацией гемоглобина, гематокритным показателем и продукцией эритроцитов.

А.Ф.Тур писал о детях с доброкачественной конституциональной анемией: «Даже самый подробный анализ и объективное обследование не обнаруживают в таких случаях никаких погрешностей в общих гигиенических условиях жизни и диететике, а также дефектов общего физического и психического развития ребенка... Несмотря на самое энергичное лечение, анемия еще долгое время остается без всяких изменений, но затем самопроизвольно исчезает». К этим словам нечего добавить. Единственно отметим, что у таких детей концентрация 2,3-ДФГ в эритроцитах повышена; кроме того, надо помнить о необходимости исключения у каждого конкретного ребенка наиболее распространенных дефицитных состояний, приводящих к анемии, — дефицит железа, витаминов, скрытые очаги инфекции, наследственная патология.

При исключении всех этих причин за рубежом полагают, что можно считать ребенка здоровым, несмотря на уровень гемоглобина в крови менее 110 г/л (но не менее 95—100 г/л). При более низких величинах гемоглобинемии показано назначение рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа.

Анемия недоношенных. Выделяют раннюю анемию недоношенных, развившуюся в первые 2 мес. жизни, и позднюю — после 3 мес. Если относительно патогенеза поздней анемии недоношенных все исследователи пришли к единоДушному мнению о ведущей роли дефицита железа (конечно, при исключении Других ее причин у конкретного ребенка — очагов инфекций, оккультных кровотечений и др.), то генез ранней анемии до сих пор не вполне ясен.

При рождении недоношенные дети имеют количество железа в пересчете На 1 кг массы тела аналогичное тому, которое имеется и у доношенных детей.

кой кишки), с мальабсорбцией. Поэтому за рубежом и предусмотрено обязательное добавление к парентеральному питанию витаминов (см. гл. VI).

Метгемоглобинемия

Метгемоглобин, в отличие от обычного гемоглобина, содержит не восстановленное железо (Fe++), а окисленное (Fe+++). В процессе обратимой оксигенации оксигемоглобин (НЬО2) частично окисляется в метгемоглобин (MtHb). За сутки in vivo происходит окисление 0,5—3,0% HbOj от общего количества гемоглобина, но под влиянием ферментных систем, основными из которых являются цитохром b и НАДН-зависимая редуктаза (диафораза I, метгемогло- бин-редуктаза), железо MtHb быстро восстанавливается, и уровень MtHb

вкрови не превышает 0,5—2,0%. Активность этого энзима существенно снижена у здоровых доношенных новорожденных и очень низка у недоношенных детей. Подъем активности до уровня у взрослых происходит к 4 мес. жизни.

Уноворожденных повышение уровня в крови MtHb связывают с окислительным стрессом в родах, но исследования, проведенные в разных центрах,

втом числе и на нашей кафедре, показали, что подъем MtHb невелик даже

вкрови тяжелобольных новорожденных с выраженным повышением активности продуктов перекисного окисления липидов при гипоксиях, желтухах

идр.

Когда уровень MtHb составляет более 15 г/л, кожа становится цианотичносмуглой, не меняющей окраску при кислородотерапии, и кровь приобретает коричневую, шоколадную окраску. При остром повышении уровня MtHb до 20% возникают признаки гипоксии, а при повышении до 70% — кома и смерть. Метгемоглобинемия может быть наследственной и приобретенной.

Наследственные метгемоглобинемии могут быть следствием:

•ферментопатии — очень низкой активности (или даже отсутствия) метгемоглобинредуктазы (MtHb-R);

•М-гемоглобинопатии, т.е. синтеза в организме аномальных глобинов, содержащих а- или β-цепи в окисленной форме (обусловлены замещением либо проксимального, либо дистального гистидинов в аномальной цепи на тирозин).

Наследственная ферментопеническая метгемоглобинемия (НФМ) наследует-

ся по аутосомно-рецессивному типу с частотой гетерозиготного носительства около 1% населения Земли. Среди некоторых народов частота гетерозиготного носительства дефицита MtHb-R гораздо более высокая, в частности среди якутов - 7% (Ю.Н.Токарев).

У гомозигот с рождения выявляется цианоз кожи и видимых слизистых оболочек, особенно заметный в области губ, носа, мочек ушей, ногтевого ложа, полости рта. Спектр окрашивания варьирует от серо-землистого до темно-фи- олетового. Заболевание носит доброкачественный характер. При уровне MtHb, превышающем 30% и более, дети становятся возбужденными, усиливаются типичные для них тахикардия, тахипноэ, цианоз, могут появиться приступы апноэ. Количество эритроцитов и уровень гемоглобина в единице объема крови повышены, но из-за того, что MtHb не способен к оксигенации, ткани испытывают гипоксию, т.е. имеется «скрытая» анемия. Развитие детей при отсутствии наслоения другой патологии существенно не страдает.

Таблица 18.10

Изменения количества полиморфноядерных нейтрофилов у здоровых доношенных новорожденных в 1 мкл крови

(по Дж.Грегори и И.Хэю, 1972)

*5% центиля для недоношенных детей, вероятно, 3000 клеток в 1 мкл или даже меньше.

го риска развития инфекции. Наиболее опасны в плане очень высокого риска развития инфекций состояния, при которых у детей по окончании периода новорожденное™ и у взрослых количество лейкоцитов менее 1500 в 1 мкл, нейтрофилов — менее 500 в 1 мкл, лимфоцитов — менее 400 в 1 мкл периферической крови.

Нейтропении бывают наследственными и приобретенными. О наследственных дефектах количества и качества гранулоцитов смотри в учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002), монографии Н.А.Алексеева «Клинические аспекты лейкопений, нейтропении и функциональных нарушений нейтрофилов» (СПб: Фолиант, 2002).

Приобретенные нейтропении. Новорожденные склонны к лейко- и нейтропениям вследствие (Christensen R. et al., 1983):

•относительно небольшого костномозгового резерва хранения;

•быстрого использования пула хранения нейтрофилов при стрессе;

•максимальности костномозговой продукции нейтрофилов и отсутствие

укостного мозга возможности ее повышать при необходимости в случае инфекции.

Эти выводы R.Christensen и соавт. (1983) сделали, исходя из результатов исследования новорожденных животных. Они выявили, что в нормальных условиях пул хранения у новорожденных животных составляет 15% от всех гемопоэтических клеток на 1 кг массы тела, а у взрослых — 34%. При стрессовых состояниях у новорожденных животных используется до 80% нейтрофилов пула хранения, тогда как у взрослых — около 15%. Количество клеток-предшествен- ниц у взрослых животных составляет 1,5—2,5 · 109/кг, из них 33% являются пролиферирующими, а у новорожденных — 0,5—1,0· 109/кг и около 75% пролиферируют. Есть все основания полагать, что у новорожденных детей особенности гемопоэза принципиально сходные.

Неинфекционные нейтропении в первые дни жизни могут быть следствием:

•артериальной гипертензии, красной волчанки, иммунной нейтропении

уматери;

•получения матерью некоторых лекарственных препаратов незадолго до родов (сульфаниламиды, метимазол, пропилтиоурацил и другие антитиреоидные медикаменты, левомицетин, соли золота; полусинтетические пенициллины в высоких дозах, фенотиазиды, дифенин);

•аллоиммунного патологического процесса как изолированного, направ-

ленного лишь против лейкоцитов, так и сочетанного (аллоантитела

кэритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам и др.);

•трансиммунного патологического процесса при наличии аутоантилейкоцитарных антител у матери;

•перивентрикулярных геморрагии или лейкомаляции;

•тяжелой асфиксии;

•РДС-синдрома, особенно взрослого типа;

•массивных гемотрансфузий.

Дж.А.Стокман и соавт. (1974) выявили транзиторную нейтропению у 76% новорожденных от матерей с артериальной гипертензией, 62% детей с перивентрикулярными кровоизлияниями, 14% детей, родившихся в асфиксии, 25% новорожденных с высоким ретикулоцитозом.

Аллоиммунная нейтропения (АН). Частота АН не установлена и, по данным американских неонатологов, в США ее диагностируют у 1 на 2000 новорожденных, тогда как в Европе — 3 на 100 доношенных новорожденных (Curnette J., 1993).

Трудность выявления частоты АН обусловлена тем, что антилейкоцитарные аллоантитела обнаруживаются у 20—25% беременных женщин. З.Ф.Васильева и В.Н.Шабалин (1984) при обследовании более 2000 беременных с гестозом выявили антилейкоцитарные антитела к различным антигенам у 53,7% обсле-

Таблица 18.11

дованных, но лишь у 1,6% из них антитела были в высоком титре. Они считают, что определенное количество аллоантител любой направленности у беременной вполне физиологично. Лишь у половины детей (50% были недоношенными), родившихся от матерей с очень высоким титром антилейкоцитарных аллоантител, З.Ф.Васильева и В.Н.Шабалин обнаружили лейкопению, нейтропению. Причем у одного ребенка на высоте лейкопении (2,0· 103 в 1 мкл) развился сепсис, приведший ребенка к гибели.

Патогенез АН аналогичен ГБН, но антигенами выступают чисто лейкоцитарные, наследованные плодом от отца и отсутствующие у матери (обычно NA I и NA II, т.е. NA-нуль фенотип). АН — самоограничивающаяся болезнь: лейкопения держится 2—4 нед., хотя у некоторых гораздо дольше. Терапия таких детей — поддерживающая. Асептика — основа поддерживающей терапии. Назначение глюкокортикоидов бесполезно. При выраженной гранулоцитопении и доказанной АН (положительный гранулоцитотоксический тест, обнаружение антигранулоцитарных антител) показано назначение внутривенных иммуноглобулинов, ранняя антибиотикотерапия при инфекции.

Применение колониестимулирующих факторов вполне целесообразно при тя-

желых гранулоцитопениях и наслоении инфекций. Используют либо гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим, граноцит, нейпоген) внутривенно или подкожно в дозе 5 мкг/кг 3—5 дней подряд, либо гранулоци- тарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (молграстим, лейкомакс) в той же дозе 7—10 дней. Эффект колониестимулирующих факторов выявляется уже через 24 ч- в периферической крови увеличивается количество нейтрофилов. При аллоиммунной нейтропении, по мнению M.Gilmore и соавт. (1994), после введения колониестимулирующих факторов в крови появляются нейтрофилы с меньшей экспрессией NAI и NA II. Согласно данным обзоров R.W.Sweetman и соавт.(1998), L.Luchtman-Jonts и соавт. (2002), это эффективный и безопасный (при изучении двухлетнего катамнеза) метод лечения как при аллоиммунной и других неинфекционных неонатальных нейтропениях, так и при неонатальном сепсисе.

Инфекционные гранулоцитопении могут быть следствием внутриутробных вирусных инфекций (цитомегалия, краснуха, герпес), а также интранатальных и постнатальных бактериальных инфекций.

Нейтропения с лейкопенией типичны для раннего неонатального сепсиса, вызванного стрептококками группы В, а также некротизирующего энтероколита, позднего неонатального сепсиса, вызванного синегнойной палочкой. Особенно она характерна для детей с сепсисом, у которых развивается РДС взрослого типа.

Безусловно, нейтропения, осложнившая течение инфекции, ухудшает прогноз. В этих ситуациях обсуждается полезность переливания гранулоцитной массы. Есть сторонники и противники этого лечения. Первой трудностью при лечении гранулоцитной массой является необходимость ее переливания не позднее, чем через 6 ч после получения. Лейкоцитную массу нельзя хранить в холодильнике, нагревать до температуры выше комнатной. Подбирают лейкоцитную массу по антигенам АВ0 и Rh, ибо вероятность того, что в ней окажутся эритроциты, очень велика. Второй трудностью при подборе