Учебники / Неонатология Шабалов том 2

Желтухи новорожденных

в 20—40% — развитием хронических заболеваний печени и в оставшихся — выздоровлением.

Токсический гепатит. У новорожденных с сепсисом (особенно часто при коли- и энтерококковом сепсисе) может развиваться желтуха с прямой гипербилирубинемией в структуре полиорганной недостаточности при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО). Считается, что под влиянием токсинов бактерий и тканевой гипоксии при ССВО поражаются гепатоциты, особенно их экскреторная функция. При гистологическом исследовании печени выявляются неспецифические изменения с гипертрофией клеток Купффера и инфильтрацией перипортальных полей, но очаговых гнойных поражений обычно нет (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Как известно, ССВО может быть не только инфекционного генеза (подробнее — см. гл. XIV). А токсический гепатит может развиться и при выраженных гипербилирубинемиях с НБ (ГБН, сепсис и др.), кишечной непроходимости, длительном парентеральном питании, ишемических некрозах, некротизирующем энтероколите и вообще при тяжелом течении любых инфекций желудоч- но-кишечного тракта, иметь лекарственный генез. Лекарствами, способствующими холестазу, являются: меронем, эритромицин, рифампицин, нитрофураны, каптоприл, тиабендазол, оральные гипогликемические агенты, эстрогены, андрогены.

Несмотря на иногда достаточно высокие уровни НБ в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы чаще невелик или вообще отсутствует. Специфического лечения не требуется. Поражение печени обычно проходит бесследно, но нередко в дальнейшем развивается холецистит, окклюзия воротной вены. В остром периоде у желтушных детей с сепсисом холецистит выявляют не всегда.

Парентеральное питание — одна из распространенных причин холестаза, особенно у недоношенных детей. По Ф.Оски (1991), у 10% детей гестационного возраста менее 32 нед., получающих парентеральное питание более 3 нед., развивается желтуха с прямой гипербилирубинемией. У детей гестационного возраста больше 36 нед. желтуха при этих обстоятельствах развивается лишь в 1% случаев. Биопсия печени у таких детей показывает и гепатоцеллюлярные повреждения, и холестаз. Может наблюдаться гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. Считается, что нарушение функции гепатоцитов с торможением каналикулярной экскреции БДГ развивается под влиянием аминокислот, резко усиливается при использовании жировых эмульсий. По Ф.Оски (1991), уже через неделю полного парентерального питания можно обнаружить такие признаки повреждения гепатоцитов, как повышение активности в сыворотке крови 5-нуклеотидазы, γ-глютамил-транспептидазы. Отмена парентерального питания обычно приводит к достаточно быстрому исчезновению как биохимических аномалий, так и желтух, но у некоторых детей лабораторные изменения могут персистировать несколько недель.

Метаболические расстройства. Дефицит агантитрипсина — редкое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному и приводящее к эмфиземе легких у взрослых. У части гомозиготных носителей гена дефицита агантитрипсина в период новорожденное™ развивается желтуха, появляются аномальные функциональные печеночные тесты, прямая гипербили-

рубинемия, а затем и обесцвеченный стул, т.е. картина, аналогичная клинике холестатического гепатита. Эти больные имеют PIZZ-генотип при электрофорезе белков сыворотки крови. При гистологическом исследовании печени обнаруживают портальный фиброз с неодуктулярной пролиферацией, аморфные розового цвега ШИК-положительные комки в цитоплазме гепатоцитов, перипортальных полях. Диагноз начинает вырисовываться, когда у больного с холестатическим гепатитом обнаруживают отсутствие или резкое снижение (1% и менее) агглобулинов при обычной электрофореграмме белков сыворотки крови. Подтверждается диагноз при выявлении отсутствия или резкого снижения уровня сц-антитрипсина. Если заболевание проявилось в неонатальном периоде, то обычно развивается фатальный цирроз печени. Эффективная специфическая терапия не разработана. Подробности смотри в нашем учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002).

Галактоземия — наследственно обусловленная аномалия обмена веществ, приводящая к накоплению в организме галактозы, следствием чего может быть и неонатальная желтуха. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но может быть связано с аномальным синтезом двух ферментов, приводящим к их функциональному дефициту: галактокиназы (катализирует первоначальное фосфорилирование галактозы) или галактозо-1-фосфатуридилтранс- феразы (ответственна за образование из галактозо-1-фосфата — глюкозо-1-фо- сфата). Частота гомозиготного дефицита обоих ферментов в среднем составляет около 1:40 000—50 000 новорожденных с колебаниями в разных странах, и, соответственно, частота галактоземии может колебаться в пределах 1:20 000—60 000 новорожденных. Накопление в крови галактозы или галактозо- 1-фосфата определяет развитие гепатотоксичности, умственной отсталости и катаракты (накопление галактиола). Желтуха у тяжелобольных обычно появляется на 2—3-й день жизни, гипербилирубинемия непрямая; чуть позднее (на 5—6-й день жизни) выявляются гепатомегалия, рвота, большие потери массы тела, летаргия или приступы гипогликемии, судорог и изредка спленомегалия, диарея. В этот момент катаракта еще отсутствует, но в хрусталике можно видеть как бы «тучки», «капли воды». Очень часто у таких детей развивается сепсис, вызванный обычно кишечной палочкой. Этот вариант течения типичен для детей с нулевой активностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. При других вариантах, когда активность фермента определяется (до 10% от нормы) или при дефиците галактокиназы в периоде новорожденности дети могут выглядеть здоровыми, и лишь на первом году жизни развиваются катаракта, увеличение печени с постепенным развитием цирроза, но без умственной отсталости. Диагноз ставят на основании обнаружения сахара в моче (галактозурия), аминоацидурии, повышения уровня в крови галактозо-1 -фосфата или галактозы, резкого снижения в эритроцитах активности галактозо-1-фосфатуридил- трансферазы или галактокиназы. В сомнительных случаях делают нагрузку галактозой. Безусловно, принимают во внимание и генеалогические, и клинические данные, в частности то, что у родителей активность упомянутых ферментов в эритроцитах снижена до 50%. Подробнее см. в учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002). Лечение — кормление безмолочными смесями, т.е. не содержащими лактозу (дисахарид, состоящий из галактозы и глюкозы). При выявлении у новорожденных повышенных уровней галактозо-1-фосфата

Желтухи новорожденных

в крови или галактозы в моче необходимо помнить и еще об одном ферментном дефекте, приводящем к галактоземии, — дефиците уридилдифосфогалак- тозо-4-эпимеразы, при котором активность галактокиназы и галактозо-1-фо- сфатуридилтрансферазы в эритроцитах нормальная.

Тирозинемия, развивающаяся при нарушении утилизации в организме тирозина, — редко встречающееся наследственное заболевание или транзиторное пограничное состояние.

Тирозинемия I типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Обнаружение у больных дефектов активности оксидазы парагидроксипировиноградной кислоты и тирозинтрансаминазы в настоящее время рассматривается как вторичное явление. Первичный ферментный дефект неизвестен. Наиболее характерным считается присутствие в моче сукцинилацетона и фумарилацетоацетата, а также снижение активности в эритроцитах фумарилацетоацетатгидролазы. Кроме того, уже в пуповинной крови можно обнаружить существенное повышение уровня α-фетопротеина. В крови, помимо тирозинемии, отмечается гиперметионинемия. Различают два варианта течения тирозинемии I типа: острая форма и хроническая. При острой форме желтуха как с БДГ, так и НБ появляется или усиливается на второй неделе жизни, развиваются гепатомегалия, признаки гипервозбудимости, реже рвота, диарея, отмечаются плохие прибавки массы тела, лихорадка, приступы гипогликемии. Эти симптомы сопровождаются признаками повышенной кровоточивости: экхимозы, гематурия, мелена, кровотечения. Кровоточивость обусловлена нарушением белковосинтетической функции печени и низким синтезом прокоагулянтов. От больных может исходить запах капусты, обусловленный повышенным уровнем метионина в крови. При отсутствии лечения дети погибают на 1—2-м году жизни от прогрессирующего цирроза печени. При хронической форме в период новорожденное™ клиническая симптоматика отсутствует, она развивается на втором году жизни: нарушение питания, отставание в развитии, прогрессирующие цирроз печени и синдром Фанкони (глкжозурия, генерализованная гипераминоацидурия, гипофосфатемия, рахитические поражения костей), задержка психомоторного развития. Лечение: диета с исключением или резким ограничением продуктов, содержащих тирозин (та же, что и при фенилкетонурии), трансплантация печени.

Тирозинемия II типа (синдром Ричнера—Хангарта, глазокожная гипертирозинемия) — редкое аутосомно-рецессивно наследующееся заболевание, обусловленное дефицитом цитозоловой функции тирозин-трансаминазы. Однако аномалий функции печени, почек, костной системы не развивается, так как отсутствует сукцинилацетон, накопление которого является токсическим фактором при тирозинемии I типа. Постепенно (на втором году жизни) развиваются не очень выраженная умственная отсталость, ладонный гиперкератоз, герпетиформные язвы роговицы. Лечение — диета, аналогичная таковой при фенилкетонурии. Таким образом, эта форма тирозинемии не сопровождается неонатальными клиническими симптомами.

Синдромы Дубина—Джонса и Ротора распознаются у новорожденных очень редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением прямого билирубина, некоторым увеличением печени при отсутствиии кожного зуда, заметным увеличением экскреции с мочой

копропорфиринов. Распространены на Среднем Востоке. При синдроме Дуби- на—Джонса имеется дефицит каналикулярной секреции БДГ. При биопсии печени находят коричнево-черные гранулы в печени, которые по ряду характеристик напоминают меланин. Экскреция желчных солей — нормальная, поэтому зуда у больных нет. У лиц с синдромом Ротора накопления пигментов в печени не обнаруживается. В России больных с этими синдромами не описано. Прогноз при обоих синдромах — благоприятный (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Сведения о других наследственных аномалиях обмена веществ, перечисленных в таблице 17.9, см. в нашем учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002) и соответствующих руководствах.

Нарушения экскреции билирубина в желчевыводящих путях — обструктивные (механические желтухи). Холестаз — снижение или прекращение тока желчи; при этом снижается секреция органических ионов и липидов желчи и в результате развивается мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов, но повышается в плазме уровень БДГ (прямого билирубина), синтез или освобождение ассоциированных с плазматической мембраной энзимов гепатоцита. Новорожденные предрасположены к холестазу (компоненту желтух) из-за незрелости экскреторной функции печени с пониженным транспортом желчных кислот и недостаточным их синтезом (к тому же с доминированием холестатических их фракций — таурохолиевой кислоты). Обезвоживание, инфекции, нарушения обмена веществ, гормональные расстройства (например, следствие терапии матери во время беременности эстрогенами или адрогенами), болезни печени могут быть дополнительными стимулами для развития холестаза.

Желтухи с грубыми нарушениями тока желчи, обструкцией желчных путей, в 1974 г., по предложению Б.Х.Лендига и соавт., стали объединять термином «обструктивная младенческая холангиопатия». Перечень обструктивных желтух приведен в таблицах 17.1, 17.2, 17.9.

Этиология и патогенез. По современной парадигме, и внутрипеченочная и внепеченочная атрезия желчевыводящих путей — результат прогрессирующего, деструктивного воспалительного холангита без или в сочетании с гепатитом (MacMahon J.R. et al., 1998). При внутрипеченочных атрезиях и гипоплазиях желчных путей речь обычно идет о ИНГ. К сожалению, этиология гигантоклеточного гепатита не установлена, возбудитель не выделен. L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002) подчеркивают, что изолированных атрезий желчевыводящих путей у мертворожденных не описано. В то же время при перинатальном гепатите, несмотря на атрезию или гипоплазию внепеченочных желчных путей, внутрипеченочные все же представлены, хотя и в уменьшенном количестве.

При внепеченочных атрезиях желчных путей вероятным возбудителем считают реовирус 3 типа. У некоторых детей возникновение порока развития желчных путей обусловлено действием неблагоприятных неинфекционных факторов на зачаток печени на 4—8-й неделе внутриутробной жизни. Обычно у таких детей имеются и пороки развития других органов (чаще почек, сердца, позвоночника), а внелеченочные желчные пути отсутствуют.

А.В.Иванова (Дегтярева) (1999), обследовав 114 московских детей с неонатальным холестазом, у 68% диагностировала транзиторный синдром холестаза, у 10,5% — инфекционный гепатит, у 4% — галактоземию, у 9% — атрезию вне-

печеночных желчных протоков, у 2,6% — синдром Алажилля, по 1,7% — бо-

лезнь Бейлера и кисту общего желчного протока. Согласно Дж.Хиуби и С.Дэу-

херти (1990), основными причинами стойкого неонатального холестаза явля-

ются: идиопатический гепатит в 35—50% случаев, внепеченочная атрезия желч-

ных путей — 25—30%, цитомегаловирусный гепатит — 3,5%, краснушный или

герпетический гепатит— 1%, сифилитический гепатит —6%, токсический сеп-

тический гепатит — 2%, дефицит сц-антитрипсина — 7—10%, артериопеченоч-

ная дисплазия (синдром Алажилля) — 5—6%, кистофиброз — 1%, галактозе-

мия— 1%.

Частота атрезий и гипоплазии желчных путей 1:10000—20000новорожденных.

Клиническая картина. Первым проявлением атрезий желчных путей являет-

ся желтуха, которую вначале рассматривают как физиологическую, но при за-

тяжном течении начинают искать ее причину. У ряда больных с внепеченочнои

атрезиеи желчевыводящих путей выраженная желтуха появляется лишь на

2—3-йидаже4—5недележизни.

Об обструктивном характере желтухи начинают думать, когда появляется

второй характерный признак холестатического ее характера — постоянно или

периодически обесцвеченный или «бедно» окрашенный стул. В первые дни

жизни или даже 1—2 недели стул может быть нормально или почти нормально

окрашен. У некоторых детей глинистая или белая окраска стула появляется даже позже — на 3—4-й неделе жизни. Причины этого не вполне ясны. Желтуха по интенсивности может быть различной, несмотря на обесцвеченный стул.

Характерным для холестаза является зеленоватый оттенок желтухи из-за накопления в крови биливердина. Стеркобилина в стуле нет. Моча окрашена ин-

тенсивно, но уробилин в ней отсутствует. Печень увеличивается и становится

очень плотной. Увеличивается селезенка, появляются расширение вен пере-

дней брюшной стенки (вначале в верхней половине ее), другие признаки пор-

тальной гипертензии, асцит, ухудшается общее состояние. Если в первый месяц жизни ребенок не выглядит очень больным, то на втором месяце он плохо

прибавляет массу тела, становится малоактивным. Уже через неделю после по-

явления обесцвеченного стула может возникнуть кожный геморрагический

синдром из-за дефицита витамин-К-зависимых факторов свертывания крови.

Постепенно развиваются признаки дефицитов жирорастворимых витами-

нов А, Е, D, нервно-мышечные расстройства, ксантомы на коже, а с 4—5-го ме-

сяца — и зуд. В копрограмме типична стеаторея. Для клинического анализа

крови характерны нарастающая анемия и лейкопения, может быть и тромбофакторов протромбинового комплекса, гипопротеинемию, гипоальбумине-

зы, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы. Гиперхолестеринемия бывает не

цитопения.

При биохимическом исследовании крови обнаруживают низкий уровень

мию и высокие уровни прямого билирубина, активности щелочной фосфата-

всегда. Если у больного имеется врожденный гепатит, в сыворотке крови повы-

шена активность трансаминаз, а также определяется высокий уровень а-фето-

протеина. В зависимости от характера обструктивной желтухи клиническая картина может иметь некоторые специфические черты.

Внепеченочный холестаз характеризуется обычно тем, что у ребенка нормальная масса тела при рождении, рано развивается обесцвечивание стула,

Таблица 17.10

Рекомендуемый объем обследования новорожденных с прямой гипербилирубинемией

(Halamek L.P., Stevenson D.K., 2002)

1.Тесты, позволяющие оценивать функциональное состояние печени:

•Уровень в сыворотке крови билирубина и его фракций, общего белка и его фракций.

•Активность трансаминаз (ACT, АЛТО, щелочной фосфатазы и γ-глютамилтранс- феразы — ГГТ).

•Уровень холестерина.

•Уровни желчных кислот в сыворотке крови и моче (если возможно).

•Содержание арантитрипсина.

•Сканирование печени (с технецием-99).

•Содержание а-фетопротеина.

2.Гематологические тесты:

•Полный клинический анализ крови и лейкоцитарной формулы.

•Подсчет количества тромбоцитов и ретикулоцитов.

•Определение протромбинового времени и парциального тромбопластинового времени.

•Прямой тест Кумбса.

•Активность G6PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа) эритроцитов ребенка.

3.Тесты на выявление инфекционных заболеваний:

•Уровень IgM в пуповинной крови.

•Иммунологические и ПЦР-тесты на выявление краснухи, цитомегалии, герпесвирусов, токсоплазмоза (ВУИ) у матери и ребенка.

•HBgAg и антитела к НВ у матери и ребенка.

•Вирусные культуры из носа, носоглотки, крови, стула, мочи и цереброспинальной жидкости.

4.Исследования мочи:

•Общий анализ мочи, включая определение белка и редуцирующих веществ.

•Посев мочи.

•Определение уровня билирубина и уробилиногена.

•Аминокислотный скрининг.

5.Биопсия печени:

•Световая микроскопия.

•Оценка активности специфических энзимов (если необходимо).

6.Ультразвуковое и рентгенологическое исследование печени (если необходимо).

7.Дополнительные специфические ферментные и другие тесты в зависимости от наличия подозрений на ту или иную наследственную аномалию обмена веществ.

Добавим лишь, что при ряде внепеченочных нарушений проходимости желчных путей желчный пузырь, конечно же, визуализируется (кисты желчного протока, его стеноз, холедохолитиаз, «желчные пробки»).

ЛЕЧЕНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ С ПРЯМЫМИ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯМИ

Специфической терапии при ИНГ не существует, но она необходима при врожденном сифилисе, токсоплазмозе, герпесе, микоплазмозе, листериозе, кандидозе и других, в том числе бактериальных, инфекциях (см. гл. XIV-XVI).

Диета. Оптимально естественное вскармливание. Исключение составляют матери с активным гепатитом В и С, а также выделяющие с молоком вирус ци-

томегалии при цитомегалии у ребенка. Стеаторея — типичное проявление холестаза. При этом длинноцепочечные триглицериды усваиваются очень плохо, тогда как среднецепочечные — неплохо. Поэтому за рубежом выпускают смеси, обогащенные среднецепочечными и ненасыщенными жирными кислотами (Прегестимил, Алиментом, Портаген и др.). Жиры этих смесей усваиваются лучше. При транзиторных холестазах показаны препараты ферментов поджелудочной железы (панкреатин, панзинорм и др.), улучшающие утилизацию жиров. При галактоземии, фруктоземии, тирозинемии используют элиминационные диеты.

Глюкокортикоиды используют лишь при гепатите с УЗИ-признаками начинающегося фиброза, однако на холестаз у детей с атрезиями желчных путей они положительного эффекта не оказывают. Обычно назначают короткий курс (7-10 дней при стартовой дозе 2 мг/кг/сут. на 3 дня с быстрым ее снижением и отменой препарата). Длительные курсы глюкокортикоидов снижают регенеративные процессы в печени (уменьшается количество полиплоидных клеток, синтез белка и др.), усиливают иммунодефицит, а значит, и репликацию вирусов. При выраженном холестатическом синдроме в связи с тенденцией к уменьшению костной массы кортикостероиды абсолютно противопоказаны (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999). Противопоказаны также и анаболические стероиды (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Гепатотропные препараты (эссенциале, гептрал, гепатофальк, сирепар, силибон и др.) нередко назначают курсами как вспомогательную терапию при ВГ. Эффективность такого лечения не велика, ибо оно не влияет на основные звенья патогенеза ИНГ и ВГ — персистирование вируса и иммунопатологию. Однако такие курсы вполне показаны при токсических гепатитах (после устранения или уменьшения до минимума воздействия основной причины, вызвавшей токсический гепатит).

Хирургическое лечение показано при внепеченочных атрезиях желчных путей. Однако у 30-60% прооперированных через несколько месяцев после наложения портоэнтеростом развивается холангит, причиной которого чаще является восходящая инфекция из кишечника. Поэтому при лечении этих холангитов используют антибиотики, активно влияющие на грамотрицательную флору (аминогликозиды, цефалоспорины III поколения).

L.P.Halamek и D.K.Stevenson (2002) отмечают, что иногда у детей с ВГ и полностью ахоличным стулом быстро наступает полное выздоровление после оперативной холангиографии, вероятно, вследствие вымывания «желчной пробки».

Холестирамин - противопоказан при стойких полных холестазах, так как связывая и снижая концентрацию желчных кислот в стенке кишечника, ухудшает течение стеатореи. Кроме того, холестирамин адсорбирует жирорастворимые витамины, другие лекарства, увеличивает риск осложнения при запоре, но может вызывать и увеличение частоты стула, ацидоз, гиперхлоремию, гиперкалиемию.

Физиотерапия (электрофорез сернокислой магнезии), «слепые зондирования», холекинетики (5% растворы сорбита или магния сульфата и др.), спазмолитики (но-шпа и др.) показаны при неполных, транзиторных холестазах.

Интерферонотерапия. Используют отечественный препарат виферон 1 (150 000 ЕД) ректально по две свечи в сутки - 5 дней, затем 5 дней - перерыв