Учебники / Неонатология Шабалов том 2

Желтухи новорожденных

Со вторых суток жизни на каждые 100 мл 5% раствора глюкозы добавляют 1 мл 10% раствора кальция глюконата, 2 ммоля натрия и хлора (13 мл изотонического раствора натрия хлорида). Скорость вливания — 3—4 капли в 1 мин. Добавление растворов альбумина показано лишь при доказанной гипопротеинемии. Вливания гемодеза и реополиглюкина при гипербилирубинемиях — противопоказаны.

Фототерапия — единственный метод консервативного лечения гипербилирубинемий, эффективность которого общепризнанна. Однако в настоящее время рассматривается и возможность применения препаратов, адсорбирующих

вкишечнике НБ.

Вмеконии новорожденного содержится 100—200 мг билирубина, тогда как при рождении в крови его всего 10—15 мг. Считается, что очистительная клизма в первые 2 ч жизни или свечи с глицерином, поставленные в это же время, приводящие к раннему отхождению мекония, достоверно уменьшают выраженность максимального подъема уровня НБ крови. Эти мероприятия надо проводить всем детям с желтухой при рождении. Однако после 12 ч жизни такое лечение эффекта не имеет.

Холестирамин (1,5 г/кг/сут. в 3 приема, дают внутрь после еды), агар-агар (0,5 г/кг каждые 6 ч), назначенные в первые сутки жизни вместе с фототерапией, уменьшают вероятность развития высоких гипербилирубинемий, увеличивают эффективность фототерапии, снижают ее длительность. При назначении препаратов у детей старше 2—3 дней жизни одни авторы отмечали некоторый положительный эффект, другие — нет. В то же время назначение холестирамина может быть причиной ацидоза, поэтому от его применения отказались. С целью более быстрого опорожнения кишечника и уменьшения всасывания билирубина из кишечника назначают внутрь также 12,5% растворы сорбита или ксилита, сульфата магния. Однако эффективность такой терапии не доказана. Это же относится и к назначению внутрь активированного угля, аллохола, других энтеросорбентов.

Фенобарбитал, назначенный после рождения, способствует активации образования БДГ и улучшению оттока желчи, а значит, и уменьшению интенсивности желтухи. Однако этот эффект отчетлив лишь на 4—5-й день терапии. Усилить и ускорить его может назначение фенобарбитала парентерально или внутрь, но в нагрузочно-поддерживающем режиме. Для этого в первый день терапии фенобарбитал назначают в дозе 20 мкг/кг/сут. (разделить на 3 приема) и далее по 3,5—4,0 мг/кг в сутки. При этом быстро достигается (во вторую половину первых суток терапии) терапевтическая доза фенобарбитала в крови (15 мг/л сыворотки крови и более), что и обеспечивает более быстрый эффект (Богатырева Н.В., 1991). С 1970 г. принято у детей с высоким риском неонатальной желтухи проводить антенатальное лечение фенобарбиталом. Его назначают матери в дозе 100 мг в сутки (в 3 приема) за 3—5 дней до родов. Если роды не наступили, то 100 мг фенобарбитала дают 1 раз в неделю. Общепризнанно, что такая превентивная терапия резко уменьшает необходимость ЗПК, выраженность гипербилирубинемий. Однако широкого использования перинатальное применение фенобарбитала не нашло из-за возможных побочных эффектов, среди которых и повышенная частота геморрагического синдрома, гипервозбудимости. Однако основным ограничением являются результаты

экспериментов на животных (крысах), показавшие, что перинатальная терапия фенобарбиталом может привести к дефициту нейронов, нарушениям развития репродуктивной системы. В 1990 г. С.Дж.Иаффе и Л.Д-Дорн показали, что юноши, в перинатальном возрасте получавшие фенобарбитал, более высокие и стройные, но у них значительно снижен объем яичек по сравнению с контрольной группой мальчиков того же возраста.

В литературе есть отдельные сообщения о положительном эффекте применения при непрямых гипербилирубинемиях у новорожденных клофибрата, калия оротата, витамина Е, зиксорина, кордиамина, D-пеницилламина (купренила), антипирина и других препаратов. Однако никто в рандомизированных исследованиях не доказал эффективность этих назначений.

Металлопорфирины. Назначение препарата с замещенным на олово в протопорфириновом кольце гема железом приводит к ингибированию активности гемоксигеназы — фермента, расщепляющего тетрапиррольное кольцо гема и превращающего гем в биливердин. А.Кэппес и соавт. (1988) назначали препарат новорожденным с высоким риском гипербилирубинемий из-за АВО-не- совместимости в дозе 0,5 мкмоль/кг сразу после рождения. Вторую дозу 0,75 мкмоль/кг давали через 24 ч. Это привело к значительно меньшей гипербилирубинемий, чем в контрольной группе. Однако у 20% леченных оловянным протопорфирином отмечена транзиторная эритема кожных покровов, т.е. возникла фотосенсибилизация. Лечение препаратом особенно опасно у детей с чрезмерно активированным перекисным окислением липидов. Поэтому пока еще оно находится на стадии клинических испытаний. Идут поиски новых металлопротопорфиринов: замещение железа на цинк, хром, магний, которые, по данным эксперимента, не обладают фотосенсибилизирующим эффектом.

Иммуноглобулины внутривенно. R.Goffstein, R.W.Cooke (2003), обобщая результаты 6 рандомизированных контролируемых исследований использования внутривенного введения иммуноглобулинов в высоких дозах в лечении детей с резусили АВ0-ГБН, пришли к заключению, что такая терапия снижает потребность в заменных трансфузиях, длительность фототерапии и госпитализации, потребность в гемотрансфузиях при поздней анемии после перенесенной ГБН. Обычно достаточно одного введения в дозе 0,5 к/кг массы тела как только поставлен диагноз. Однако есть мнение и о целесообразности повторного введения в той же дозе через 48 ч. Серьезные побочные эффекты такой терапии

впериоде новорожденное™ очень редки.

Взаключение обсуждения консервативных методов лечения отметим, что пока нет метода (это относится и к фототерапии), который бы смог полностью ликвидировать необходимость ЗПК при очень высоких неконъюгированных гипербилирубинемиях.

Заменное переливание крови. Показаниями к ЗПК, гемосорбции или плазмаферезу являются уровни гипербилирубинемий, представленные на рисунке 17.4, а также в таблицах 17.7, 17.8.

Абсолютным показанием для ЗПК в России у доношенных детей является гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л, темп нарастания билирубина выше 9,0 мкмоль/л/ч и уровень его в пуповинной крови выше 60,0 мкмоль/л. Показанием к ЗПК в первые сутки жизни, помимо указанных, являются появление

Таблица 17.8

Рекомендации по лечению гипербилирубинемий у недоношенных новорожденных

(Halamek L.P., Stevenson D.K., 1997)

желтухи или выраженной бледности кожных покровов в первые часы жизни у ребенка с увеличением размеров печени или селезенки, а со стороны крови — тяжелой анемии (НЬ менее 100 г/л), нормобластоза и доказанной несовместимости крови матери и ребенка по группе или фактору, особенно при неблагоприятном по ГБН анамнезе.

Создается впечатление, что в США принята несколько другая тактика (см. табл. 17.7), ориентированная на более высокие цифры билирубина как показание к ЗПК. В комментариях Американской академии педиатрии к этим рекомендациям сказано, что, с одной стороны, не только уровень билирубина определяет риск поражения мозга, но и не вполне ясные сопутствующие факторы и риск лечения, который не должен превышать риска болезни, а осложнения переливаний крови общеизвестны (см. ниже). С другой стороны, рекомендации касаются тактики ведения гипербилирубинемий у здоровых новорожденных, т.е. детей с желтухой грудного вскармливания, при которой ядерная желтуха в принципе не развивается. Действительно, если «внешне здоровый» доношенный ребенок, не имеющий признаков гемолиза и/или патологии, повышающей риск токсичности билирубина (см. выше), любых признаков билирубиновой интоксикации, получает рациональную фототерапию не менее 12 ч, то можно руководствоваться рекомендациями Американской академии педиатрии (1994). К сожалению, в нашей жизни это бывает редко.

По поводу тактики ведения детей с патологическими гипербилирубинемиями в США A.Klein (1998) пишет: «Если у ребенка истинный гемолиз, то ЗПК показано при уровне билирубина в сыворотке крови у доношенного новорожденного 308-393 мкмоль/л, а у недоношенных - 257-308 мкмоль/л». У детей с очень низкой массой при рождении в качестве показаний к ЗПК руководствуются данными, приведенными в таблице 17.8. J.R.MacHohon и соавт. (1998), комментируя данные таблицы 17.8, пишут, что на протяжении послед-

Желтухи новорожденных

него десятилетия неонатологи в практической деятельности стремились поддерживать уровень билирубина на уровне:

•у доношенных детей менее 20 мг% (340 мкмоль/л);

•у недоношенных с массой тела менее 1500 г — менее 12 мг% (205 мкмоль/л);

•у недоношенных с массой тела 1500—2000 г — менее 14 мг% (239 мкмоль/л). Придерживаясь этих правил, неонатологи очень редко видели тяжелые

исредней тяжести билирубиновые энцефалопатии, но, что касается легких, то уверенности в том, что их удавалось избегать, не было. «Новый путеводитель» по тактике ведения недоношенных с гипербилирубинемиями (см. табл. 17.6) более гибкий, но и он не гарантирует исключения развития легких билирубиновых энцефалопатии (MacHohon J.R. et al., 1998), а потому требует врачебного мастерства и искусства при выборе тактики лечения гипербилирубинемий, особенно у «больных» недоношенных.

Таким образом, никаких различий в показаниях к ЗПК «у них и у нас» нет.

При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же группы, что и у ребенка, — резус-отрицательную не более 2—3 дней консервации в количестве 160—170 мл/кг. При НБ сыворотки крови более 400 мкмоль/л некоторые центры проводят «суперзаменное переливание крови» в объеме 250—300 мл/кг, но рандомизированных данных о рациональности такого подхода не опубликовано. При АВО-конфликте переливают кровь 0(1) с низким титром а-, β-агглютининов, но в количестве 250—400 мл, помня, что, как правило, на следующий день надо сделать повторное ЗПК в том же объеме. Если у ребенка имеется одновременно несовместимость по резус— и АВ0-ан- тигенам, то обычно ГБН возникает по групповым антигенам, а значит, ребенку надо переливать кровь 0(1) группы. При ГБН с конфликтом по редким факторам для ЗПК используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтного» фактора.

Упомянутый объем крови для ЗПК равен двум объемам циркулирующей крови (у новорожденных с средним ОЦК — 85 мл/кг массы тела), что обеспечивает при правильном проведении ЗПК замену 85—90% циркулирующей у ребенка крови. Уровень билирубина сыворотки крови после правильно проведенного ЗПК обычно снижается на 50%. Летальность при ЗПК колеблется

вразных центрах от 0,1 до 0,5%.

В1980-х годах было показано, что свежезамороженная эритроцитная масса так же эффективна при проведении ЗПК, как и обычная кровь, что облегчает ситуацию при подборе крови для ЗПК: смешивают по вышеуказанным принципам подбора по группе замороженную эритроцитную массу и свежезамороженную плазму. Особенно это хорошо для ЗПК при групповой несо-

вместимости: смешивают плазму IV группы и эритроциты 0(1) группы,

ив этом случае ЗПК проводят в полном объеме — 170—180 мл/кг. Смешивание двух компонентов крови увеличивает вдвое риск передачи вирусных инфекций (речь идет не только о гепатите и ВИЧ, но и о цитомегаловирусах

идругих вирусах герпеса). Если для доношенных детей с ГБЧ риск этих инфекций не столь уж велик, то для детей с массой менее 1,5 кг он представляет реальную угрозу и потому им все же лучше проводить ЗПК цельной кровью

ижелательно после проверки ее не только на гепатит, ВИЧ, сифилис, но и на цитомегалию.

При проведении ЗПК необходимо помнить о следующем:

•кончик правильно установленного пупочного венозного катетера должен находиться в полой вене между диафрагмой и левым предсердием; длина пупочного венозного катетера от его конца до метки на уровне пупочного кольца равна расстоянию от плеча до пупка — 5 см, но более точно ее можно определить по специальной номограмме;

•многие клиники считают, что переливаемая кровь должна быть подогретой до 35—37°С (в то же время перегревание крови крайне опасно!); перед началом ЗПК отсасывают желудочное содержимое;

•начинают процедуру с выведения 30—40 мл (у недоношенных — 20 мл) крови ребенка; количество введенной крови должно быть на 50 мл больше выведенной (при полицитемии вливают столько же, сколько выводят);

•операция должна проводиться медленно — 3—4 мл в 1 мин с чередованием выведения и введения по 20 мл крови (у недоношенных — 10 мл); длительность всей операции — не менее 2 ч;

•на каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10% раствора кальция глюконата.

Всыворотке крови ребенка до ЗПК и сразу после него определяют уровень билирубина. После операции необходимы анализ мочи, а через 1-2 ч - определение уровня глюкозы в крови.

Осложнения ЗПК в подавляющем большинстве случаев могут быть предотвращены при должном мастерстве и умениях врачей, тщательном техническом выполнении всех этапов операции. И тем не менее возможны следующие осложнения:

1. Сердечные:

а) острая сердечная недостаточность при быстром введении больших количеств крови и развитии гиперволемии, перегрузки объемом;

б) сердечные аритмии и остановка сердца из-за гиперкалиемии, гипокальциемии или избытка цитрата в крови.

2. Сосудистые:

а) воздушные эмболы (благодаря отрицательному давлению в пупочной вене при активном отсасывании крови и других нарушениях техники — малый диаметр катетера и широкая вена, что может привести к проникновению воздуха между стенками сосуда и катетера);

б) тромбозы воротной вены из-за травмы сосудов катетером, гипервязкости; в) перфорация сосуда.

3.Инфекционные - вирусные, протозойные и бактериальные инфекции (сепсис, цитомегалия, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция и др.).

4.Язвенно-некротический энтероколит без или с перфорацией кишечника (из-за ишемии).

5.Анемия (механическая, термическая травма эритроцитов, гемолиз аллоантителами).

6.Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении, дефицита прокоагулянтов, избыточной гепаринизации, перфорации сосуда.

7.Метаболические (гипогликемия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия).

\Желтухи новорожденных

8.Гипотермия.

9.Трансфузионные осложнения с внутрисосудистым гемолизом при неправильном подборе донорской крови (лихорадка, гематурия, острая почечная недостаточность, шок и др.).

10. Реакция «трансплантат против хозяина».

Строжайшее соблюдение асептики и антисептики — необходимые условия при проведении ЗПК (в частности, в течение 2—3 дней после ЗПК назначают антибиотики — обычно ампициллин).

После ЗПК обязательно назначают консервативную терапию — фототерапию, инфузионную для лечения или предотвращения гипогликемии и др. Энтеральное питание начинают через 6—8 ч. Уровень НБ в сыворотке крови определяют через 8—12 ч. После ЗПК уровень билирубина в крови повышается за счет выхода его из тканей, поэтому показания к повторному ЗПК ставят по показателям НБ в сыворотке не ранее чем через 12 ч. Темп прироста НБ более 6 мкмоль/ч — показание к повторному ЗПК. Гемосорбцию и плазмаферез проводят по тем же показаниям, что и ЗПК. Гемосорбция противопоказана в тех случаях, когда представляет опасность общая гепаринизация (обязательный начальный компонент гемосорбции) — тромбоцитопения, кровоизлияния в мозг, геморрагический синдром неясного генеза. При плазмаферезе плазму больного заменяют на свежезамороженную и изотонический раствор натрия хлорида. Плазмаферез также противопоказан при тромбоцитопении.

Поздняя анемия у детей с ГБНпо характеру гипоэритропоэтическая и гипорегенераторная, а потому требует лечения рекомбинантным эритропоэтином. Р.А.Жетишев (2002) проанализировал результаты применения отечественного эритропоэтина эпокрина у детей с ГБН, получавших препарат при гипорегенераторной анемии в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю (курс 10 инъекций препарата) с 2—3-й недели жизни в сочетании с препаратами железа (2 мг/кг/сут. элементарного железа). Эффект препарата отмечался через неделю: повышался ретикулоцитоз, в дальнейшем уменьшалась тяжесть анемии, снижалось количество, являющееся показанием для трансфузии, эритроцитной массы.

ЖЕЛТУХИ С ПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ

L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002) следующим образом группируют причины неонатальных прямых гипербилирубинемий (табл. 17.9).

По современным представлениям, неонатальный гепатит и атрезия желчевыводящих путей — проявление одной и той же болезни в динамике (МасМаhon J.R. et al., 1998). По данным этих же авторов, у одной трети — половины детей с персистирующей обструктивной желтухой нет нарушений проходимости желчных путей.

Первичные гепатиты новорожденных имеют, как правило, инфекционный генез, и их относят к врожденным, т.е. инфекционный агент проник к ребенку внутриутробно. Вообще гепатиты, диагностированные в первые три месяца жизни, относят к врожденным, хотя они могут быть связаны и с постнатальным заражением при переливании крови и ее компонентов (особенно у недоношенных детей). Однако инфекционную природу, причастность возбудителей, перечисленных в таблице 17.9, при современных уровнях обследования

Желтухи новорожденных

удается доказать лишь у 10—20% новорожденных с гепатитом, а у большей части больных диагностируют идиопатический гепатит.

Идиопатический неонатальный гепатит (ИНГ) — пролонгированная конъюгированная гипербилирубинемия без признаков генерализованного вирусного заболевания, если исключены верифицируемые инфекционные агенты (т.е. инфекции, перечисленные в табл. 17.9), и специфических аномалий обмена веществ (см. табл. 17.9) (Halamek L.P., Stevenson D.K., 2002). При биопсии печени у детей с ИНГ находят интенсивную трансформацию гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки и потому заболевание иногда называют неонатальным гигантоклеточным гепатитом. Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов не является специфической для какого-то этиологического фактора и возникает при разрыве латеральных мембран прилегающих гепатоцитов с последующим снижением количества желчных канальцев и прямой гипербилирубинемией (синдром «исчезновения желчных протоков»). Присутствуют и некрозы гепатоцитов, воспалительная реакция, но они могут быть транзиторными, а гигантоклеточная трансформация гепатоцитов присутствует много месяцев и даже лет.

Частота ИНГ составляет, по данным зарубежных авторов, 1:5000—10 000, а внутрипеченочная гипоплазия желчных путей без доказанного гепатита — 1:50 000—70 000 новорожденных. Семейный характер ИНГ встречается у 10—15% больных.

Клиническая картина. Обычно дети с ИНГ (без или с внутриили внепеченочными атрезиями и гипоплазиями желчных путей) рождаются без желтухи, она появляется между 2-й и 4-й неделями жизни. Пеленки после мочеиспускания темно-желтые. При типичном течении на 1—2-й неделе появляется обесцвеченный стул. Интенсивность желтухи и выраженность обесцвеченности стула могут колебаться день ото дня («флюктуирующая» желтуха); постепенно кожа приобретает серовато-зеленоватый оттенок, а стул — глинистый цвет. Гипербилирубинемия носит обычно смешанный генез, т.е. в крови высоки уровни и билирубиндиглюкуронида, и НБ. Другими характерными признаками являются увеличение печени с плотным ее краем (при пальпации), увеличение живота (нередко с асцитом), нарушение общего состояния (плохой аппетит, срыгивания, нарушения сосания и глотания, низкая прибавка массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, вздутие живота, вялость и др.), увеличение селезенки, нередко геморрагический синдром (следствие низкого синтеза печенью факторов свертывания крови, тромбоцитопении). У отдельных больных

вклинической картине могут доминировать признаки холестаза, цитолиза гепатоцитов, печеночной недостаточности. Уровень α-фетопротеина (а-ФП)

вкрови больного зависит от тяжести поражения печени.

Гепатиты идентифицированной этиологии. Врожденный гепатит (ВГ), вы-

званный вирусами гепатита В и С, в типичных случаях проявляется желтухой на 2—3-м месяце жизни. Риск развития ВГ, вызванного вирусом гепатита В, зависит от того, когда беременная перенесла острый гепатит В (НВ): если в I триместре беременности, то он составляет 0—10%, если во II — 25%, если в III — 25—75%. Риск НВ-инфекции ребенка резко возрастает, если у матери, помимо HbsAg, во время беременности выявляют и HBcAg или HBV ДНК. Риск гепатита у ребенка в случае заболевания беременной гепатитом С не превышает 5%.

Клиника названных гепатитов практически не отличается от клиники ИНГ, но признаки холестаза обычно либо отсутствуют, либо минимальны.

Врожденные гепатиты, обусловленные другими возбудителями, перечислен-

ными в таблице 17.9, характеризуются тем, что, помимо прямой гипербилирубинемии, увеличения печени, обнаруживают признаки системного поражения, описанные в предыдущей главе (в частности, приведенные в табл. 16.6). Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) так описывают особенности гепатитов при TORCH-инфекциях:

•Токсоплазменные поражения печени обычно не тяжелые и характеризуются инфильтрацией портальных зон мононуклеарными клетками, наличием гистиоцитов, содержащих токсоплазмы, признаками экстрамедуллярного кроветворения с заметным увеличением окрашиваемого железа.

•Синдром врожденной краснухи может сочетаться с врожденными аномалиями, генерализованными вирусными поражениями печени, мозга, легких, сердца и других органов, персистенцией вируса в течение всей дальнейшей жизни больного. Желтуха и спленомегалия появляются в первые дни жизни, активность сывороточных трансаминаз повышена незначительно. При гистологическом исследовании печени обнаруживаются очаговый некроз гепатоцитов и фиброз портальных трактов, картина гигантоклеточного гепатита. Обычно гепатит полностью разрешается.

•Врожденная цитомегалия протекает у большинства детей бессимптомно. Однако возможно и фульминантное течение болезни с врожденной желтухой, пурпурой, гепатослленомегалией, неврологическими легочными нарушениями. У выживших возможно длительное течение с персистенцией желтухи, гепатомегалии и синдрома «исчезновения желчных протоков». В эпителии желчных протоков и редко в гепатоцитах обнаруживаются внутриядерные включения вируса.

•Вирусы простого герпеса могут привести к фульминантной виремии с появлением в печени очагов некроза при отсутствии гигантских клеток, незначительной воспалительной реакции. Описано развитие фульминантного гепатита и при инфицировании вирусом герпеса VI типа.

•Парвовирусная инфекция И19 может привести к развитию тяжелого гиган-

токлеточного гепатита, фульминантной печеночной недостаточности и апластической анемии.

Течение врожденного гепатита не предсказуемо. Типичными осложнениями при полном холестазе являются витамин-К-дефицитный геморрагический синдром, витамин-Е-дефицитный синдром (анемия с шиловидными эритроцитами, акантоцитоз, тромбоцитоз, отеки, парезы, снижение рефлексов), ви- тамин-О-дефицитный рахит, гипопротеинемия. Другими осложнениями ВГ могут быть подострый или фиброзирующий хронический гепатит и цирроз печени, портальная гипертензия, острая печеночная недостаточность, прогрессирующая гипотрофия или гипостатура, энцефалопатия, зуд кожи, поражения зубов (гипоплазия эмали — бороздки, окружающие коронки зубов, хлородонтин — желто-зеленый цвет резцов). По данным L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002), спонтанные случаи ИНГ заканчиваются выздоровлением у 65—83%, а семейные — менее чем у 30% больных. По данным J.R.MacMahon и соавт. (1998), ИНГ в 40% случаев заканчивается смертью на первом году жизни,