Учебники / Неонатология Шабалов том 2

генеза, клиники и частоты возникновения ее остаются неясными. F.Oski (1991) подчеркивает, что примерно у 50% новорожденных с патологическими гипербилирубинемиями (т.е. уровень НБ в сыворотке крови превышает 221 мкмоль/л) в первые 2 нед. жизни в настоящее время четко определить причину желтухи не удается, а потому, по его мнению, нельзя исключить ее связь с какими-либо продуктами женского молока. Частота же клинически диагностированных ЖММ, по F.Oski, — 1:50—200 новорожденных. J.R.MacMahon, D.K.Stevenson, F.A.Oski (1998) отмечают, что у 10—30% детей, находящихся на грудном вскармливании, на 2—6-й неделе жизни отмечается желтуха, а гипербилирубинемия сохраняется до 3 мес.

Г.Р.Гуэрлей (1992), обобщая данные литературы, указывает, что у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком), частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза выше, чем у детей с первых дней жизни, переведенных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коровьего молока. Он приводит следующую клиническую характеристику этих желтух (табл. 17.6).

Подчеркивается, что дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки массы тела. Прибавки массы тела у них за первый— второй месяц жизни доходят до 1,0—1,5 кг. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие признаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано. У близнецов конкордантность по

ЖММ доходит до 70%. Причины уКГВ и ЖММ, бесспорно, не установлены, но обсуждается значение следуюцдих факторов: голодания, частоты кормлений, выраженности потери первоначальной массы тела, дефицита жидкости (применительно к ЖГВ), компонентов женского молока (прегнандиола, активности липазы и уровня жирных кислот, неидентифицированных факторов — применительно к ЖММ), увеличенной реабсорбции билирубина из кишечника. Установлено, что образование НБ у детей с ЖММ и не имеющих ее, не отличается (судя по одинаковому синтезу угарного газа — СО, образующегося при расщеплении а-метиновог<э мостика кольца гема под влиянием гемоксигеназы - рис. 17.2). Значит, основа патогенеза ЖММ - снижение экскреции билирубина и/или повышений его энтерогепатогенной циркуляции.

Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ребенок при неустановившейся лактации у матери получает меньше калорий, чем младенец, сосущий из рожка при искусственном вскармливании. Выраженность потери первоначальной массы не определяет вероятности развития ЖГВ. В молоке некоторых женщин много прегнан-3-α, 20-р-диола, который может тормозить активность глюкуфонилтрансферазы в печени ребенка. Однако у большинства матерей новоро>кденных с ЖММ высокого уровня прегнандиола обнаружено не было. В то же время у некоторых таких матерей в молоке была высокая активность липопро^еиновой липазы и уровня неэстерифицированных длинноцепочечных жирнь»* кислот.

Способствуют гипербилирубин!емиям у новорожденных и ЖГВ позднее отхождение мекония (позже 12 ч жи'зни), задержка пережатия пуповины, назначение матери в родах окситоцина и др. Установлено, что концентрация билирубина и образование уробилина β кале новорожденных, находящихся на искусственном вскармливании, большие, чем у детей, находящихся на естествен-

ном вскармливании. В стенке кишечника детей, находящихся на грудном вскармливании, более активна и β-глюкуронидаза (она также обнаружена в женском молоке, но не в коровьем), отщепляющая от ДГБ глюкуроновую кислоту и образующая вновь НБ, который, всасываясь из кишечника из-за незакрытого аранциевого протока, минуя печень, попадает в системный кровоток. У части новорожденных с ЖГВ обнаружили более высокие уровни в крови (по сравнению с детьми без ЖГВ) холиевой и дезоксихолиевой кислот. Таким образом, у разных новорожденных патогенез ЖГВ и ЖММ может быть гетерогенен, но все же ведущим механизмом в настоящее время считается нарушение экскреции, а не конъюгации НБ. На наш взгляд, у ряда детей решающее значение в патогенезе ЖММ имеет сгущение желчи. Об этом свидетельствует тот факт, что в Санкт-Петербурге традиционно лечение таких детей начинают с назначения внутрь сернокислой магнезии (12,5% раствор по 1/2-1 чайной ложке, в зависимости от массы тела, 3 раза в день), что у очень многих приводит к быстрому (за 2—4 дня) исчезновению желтухи.

Диагностическим тестом для желтухи от материнского молока может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком на 48—72 ч. После воздержания от кормления грудью естественное вскармливание надо возобновить — желтуха не возникает. Терапевтический эффект может быть и от назначения сернокислой магнезии внутрь (как уже говорилось выше), фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин и др.), фототерапии.

В заключение подчеркнем: ЖГВ и ЖММ — диагнозы, выставляемые только

после исключения идентифицируемых патологических желтух новорожден

Пилоростеноз может сопровождаться гипербилирубинемией с НБ как за счет снижения активности глюкуронилтрансферазы в печени, так и в связи с повышенной энтерогепатогенной циркуляцией билирубина, ибо у таких детей количество пигментов в кале снижено.

Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазоксид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфаниламиды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать гипербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезновению желтухи.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируется приблизительно у 0,6% всех новорожденных.

Этиология. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Как правило, эритроциты ребенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резусили АВО-антиге-

личество их небольшое — 0,1—0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невелика — 3—4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода (даже в количестве 0,1 мл), имеющие D-антиген, отсутствующий у матери, приводят во время первой беременности к синтезу вначале Rh-антител, относящихся к иммуноглобулинам класса М, которые через плаценту не проникают, а затем и антител класса IgG, которые уже могут проникать через плаценту. Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов у плода, а также из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи с большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших туда в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-О-иммуноглобу- лин) в течение 24—72 ч после родов или аборта (D-антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный метод и снижения резус-сенсибилизации, и частоты резус-ГБН. В странах, где такая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании — на 95%. К сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН. Причины этого лишь обсуждаются.

Объяснить патогенез конфликта по АВО-системе антигенов непросто. Проще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе АВО возникает ГБН. Естественные антитела у женщин с группой крови 0(1) — а- и β-агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса Μ и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса, — иммуноглобулины класса G (точнее G2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела IgG( и IgG3). Поэтому у 15—20% детей, имеющих А- или В-антигены, отсутствующие у матери, в пуповинной крови выявляют слабоположительную прямую реакцию Кумбса. Однако только примерно у 10% из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы. Однако несомненно, что наличие и титр анти-А или анти-В-аллоантител не определяет вероятности развития и тяжесть АВ-ГБН. В 1988 г. голландский исследователь Х.Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ-ГБН. Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредо- ванной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в сочетании с определением плотности А- или В-антигенов на поверхности эритроцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуногло- булины классов G) и Gv Для АВО-ГБН характерен выраженный сфероцитоз эритроцитов.

На ранних этапах ГБН анемия — макроцитарная и гиперрегенераторная

свысоким уровнем в крови как эритропоэтина, так и ретикулоцитов, но к 3-й неделе жизни она становится нормоцитарной и гипорегенераторной

снизкими уровнями и эритропоэтина, и ретикулоцитов (Жетишев Р.А., 2002).

Особенно рано наступает угнетение эритропоэза у детей с ГБН, получивших внутриутробное заменное переливание крови.

Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повышенного гемолиза — гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином (НБ).

Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Неполные антизритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.

Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что у детей с ГБН имеется повышенное количество аутогемолизирующих клеток в крови, активирована Т-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере у части детей, участвуют и материнские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. Полагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими Т-киллерами, проникшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина»,

атакже материнскими антителами к тканям плода.

Вгенезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем и дефицит У-протеина), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выражено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.; это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха». Именно в данных зонах развиваются некрозы нейронов

• сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).

Легкое течение ГБН диагностируют при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутствующих заболеваний требуется лишь фототерапия. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни — более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 68 мкмоль/л.

О средней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся билирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. В частности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или в первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни менее 140 г/л и уровня билирубина в пуповинной крови — более 68 мкмоль/л, присутствие в периферической крови ядерных форм эритроцитов, лейкемоидная реакция, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, наличие у ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга. Обычно таким детям необходимо раннее заменное переливание крови в сочетании с интенсивной фототерапией. У них достаточно часто после острого периода развивается гипорегенераторная анемия, требующая введения экзогенного эритропоэтина (см. гл. XVIII).

На тяжелое течение ГБН указывает отечная форма болезни, тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопутствующей пневмоили кардиопатии. В данном случае необходимо более двух заменных переливаний крови.

Клиническая картина. Отечная форма — наиболее тяжелое проявление ре- зус-ГБН, Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленных суставах, необычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6—1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии обще-