Учебники / Неонатология Шабалов том 2

Обструктивные (механические желтухи) (обструктивная младенческая холангиопатия)

Желтухи смешанного генеза с доминированием одного из компонентов

1.Транзиторная желтуха новорожденных

2.Неонатальная желтуха недоношенных

3.Сепсис

4.Внутриутробные инфекции (цитомегалия, токсоплазмоз, листериоз и др.)

Таблица 17.2

Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух

I.Желтухи с непрямой гипербилирубинемией

1.Гемолитические анемии:

а) гемолитическая болезнь новорожденных; б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные фермен-

топатии; в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).

2.Полицитемия.

3.Гематомы и синдром заглоченной крови.

4.Дети от матерей с сахарным диабетом.

5.Наследственные:

а) дефекты клиренса билирубина; б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии,

фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.

6Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеноч- ная циркуляция билирубина:

а) желтуха грудного вскармливания; б) желтуха от материнского молока;

в) желтуха при пилоростенозе; г) желтуха при мекониальном илеусе;

д) желтуха при непроходимости кишечника.

И.Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови

БДГ), но со стулом обычного цвета

1.Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).

2.Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IVтипа, кистофиброз, болезни накопления).

III. Желтухи с прямой гипербилирубинемией и обесцвеченным стулом разной степени выраженности (холестатические желтухи)

1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом): а) нормальные внепеченочные желчные пути; б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;

Таблица 17.2 (продолжение)

в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.

2.Полная атрезия внепеченочных желчных путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей; б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

3.Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей; б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

4.Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.

5.Синдром сгущения желчи (синдром «желчной пробки»), холелитиаз.

6.Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.

7.Муковисцидоз и дефицит арантитрипсина.

Таблица 17.3

Сведения, используемые для дифференциального диагноза желтух у новорожденных

(ОскиФ., 1991)

иугнетение костного мозга и отсутствие гиперретикулоцитоза. Подробности

оГБН — см. ниже.

Наследственные гемолитические анемии. Подозревают у детей с наличием четких признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз у ребенка с умеренно увеличенной селезенкой и непрямой гипербилирубинемией) при отсутствии лабораторных данных, свидетельствующих об иммунологическом конфликте.

Наследственный сфероцитоз и другие мембранопатии. Подробнее об этих анемиях — см. наш учебник «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002). Для их диагностики необходимо изучить родословную ребенка, исследовать мазок его периферической крови с составлением кривой Прайса—Джонса, рассчитать толщину, индекс сферичности, средний объем эритроцитов и среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците. Определить осмотическую стойкость эритроцитов. Эритроцитометрических исследований и просмотра мазков крови ребенка и его родителей достаточно для диагностики наиболее часто встречающейся в нашей стране наследственной гемолитической анемии — микросфероцитарной (Минковского—Шоффара), а также других вариантов мембранопатии — наследственного эллиптоцитоза, стоматоцитоза и детского пикноцитоза. Правда, в 25% случаев речь идет о спорадических или рецессивно наследуемых формах, а потому у родителей микросфероцитоз может отсутствовать. У новорожденного может отсутствовать и микроцитоз в связи с особенностями эритропоэза, но пик микроцитов всегда можно выявить на кривой Прайса—Джонса. Неонатальный гемолиз, приводящий к гипербилирубинемии, встречается примерно в 50% случаев анемий Минковского—Шоффара.

Пикноцитоз у новорожденных (эритроциты в окрашенном мазке имеют «шиловидные отростки») может выявляться уже в первые дни жизни (более того, он может быть транзиторным физиологическим состоянием, но число таких эритроцитов не превышает 5%). Типичен он для недоношенных на 3—4-й неделе жизни с витамин Ε-дефицитной анемией. Кроме измененной морфологии эритроцитов, у таких детей могут быть низкий уровень гемоглобина, отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина Ε в дозе 10 мг/кг/сут. в течение 10—14 дней приводит к клинико-лабораторному выздоровлению детей.

Эллиптоцитоз у новорожденных с гемолитической анемией в первые дни жизни морфологически может проявляться так же, как пикноцитоз, но к концу неонатального периода — 2—4 нед. жизни — уже обнаруживают типичную овальную форму эритроцитов.

Обнаружение мишеневидных эритроцитов при исследовании окрашенного мазка крови ребенка делает необходимым обследование для диагностики гемоглобинопатии — талассемии, нестабильных гемоглобинов, т.е. определение у ребенка уровня в крови фетального гемоглобина (помня, что у детей при рождении доминирует уровень именно фетального гемоглобина) и разгонки гемоглобинов при помощи фореза, рентгенограммы черепа и др. В местностях, где распространена серповидно-клеточная анемия (Средняя Азия, Азербайджан, Армения и др.), необходимо проведение исследований для определения формы эритроцитов и выявление особенностей кристаллизации гемоглобина и др. Серповидно-клеточная анемия проявляется в неонатальном периоде лишь у гомозиготных носителей по гемоглобину S (обычно нетяжелые анемия и желтуха). Из талассемии в первую неделю жизни выявляется аль- фа-талассемия. При этом тяжелые гомозиготные формы ее приводят к водянке плода.

Анемии, сопровождающиеся образованием в эритроцитах телец Гейнца, у но-

ворожденных имеют разную этиологию. Вследствие низкой активности глутатионредуктаз и гипофункции селезенки даже здоровые недоношенные первых дней жизни без признаков повышенного гемолиза могут иметь эритроциты с тельцами Гейнца, но в количестве, не превышающем 20%. Введение больших доз аскорбиновой кислоты, викасола, назначение сульфаниламидных препаратов, левомицетина, контакт с анилиновыми красителями (применяются для метки пеленок), нафталином может привести к резкому увеличению количества эритроцитов с тельцами Гейнца (20—40% и более) и выраженному гемолизу. Особенно склонны к такой реакции дети с нестабильными гемоглобинами, α-талассемией, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).

Наследственные энзимодефицитные анемии, обусловлены в основном де-

фектом гликолиза (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы, гексокиназы, фосфогексоизомеразы, 2,3-дифосфоглицеромутазы), хотя дефициты глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы также могут вызывать анемию (иногда с гемоглобинурией) с высокой гипербилирубинемией в неонатальном периоде, даже требующей заменного переливания крови. Провоцирующими факторами могут быть тяжелая гипоксия, ацидоз, гипогликемия, инфекции, назначение, помимо упомянутых выше препаратов, витамина К, нитрофуранов, неграма, парацетамола, метиленового синего, антигистаминных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, аскорбиновой кислоты. Диагноз ставят на осно-

Желтухи новорожденных

вании спектрофотометрического или цитохимического определения активности ферментов эритроцитов.

Из эритроцитарных энзимодефицитов наиболее распространен дефицит Г-6-ФД. Им страдает около 300 млн. человек на Земле, преимущественно проживающих в бывших малярийных районах (в основном в Средиземноморье, тропической Африке и Азии, т.е. там же, где широко распространены и гемоглобинопатии). Ген картирован на Х-хромосоме и идентифицировано более 300 его аллелей. Наследуется по доминантному типу. Дефициты пируваткиназы и гексокиназы (ген картирован на 10-й хромосоме), наследуются по ауто- сомно-рецессивному типу и наиболее распространены в странах Северной Европы.

Описание анемий со структурными дефектами эритроцитарных мембран — см. в нашем учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002)-

Внутриутробные инфекции (цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис и др.) и сепсис, осложненный декомпенсированным ДВСсиндромом, которые также могут быть причиной повышенного гемолиза у новорожденных, диагностируют по характерным анамнестическим, клиническим и лабораторным данным. Подробности см. в соответствующих главах.

Кровоизлияния (гематомы) являются нередкой причиной гипербилирубинемий у травмированных и недоношенных детей, ибо при распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг НБ. Напомним, что в сутки у новорожденного в среднем образуется 8,5 мг/кг НБ.

Полицитемия новорожденных клинически характеризуется желтухой у ребенка первых дней жизни, цианозом с вишневым оттенком, одышкой, некоторой отечностью на спине и животе, сонливостью или склонностью к судорогам. Гематокритное число у таких детей превышает 0,65—0,7, а уровень гемоглобина составляет более 220 г/л. Гипербилирубинемия может достигать величин, требующих заменного переливания крови.

Желтухи вследствие нарушения функции гепатоцитов (печеночные)

Наиболее типичным признаком этих желтух является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза, других признаков повышенного гемолиза.

Синдром Жильбера (частота в популяции — 2—5%) — наиболее распространенная из наследственных конъюгационных желтух форма. Обычно диагноз устанавливают в школьном или даже в юношеском возрасте. Анализ анамнеза у больных показывает, что примерно половина из них имела выраженную желтуху в неонатальном периоде. Как видно из таблиц 17.4, 17.5, подъем НБ в сыворотке крови у таких больных небольшой; случаев ядерной желтухи не описано. Причиной гипербилирубинемии считают снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального), хотя одновременно отмечают и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени (рис. 17.1). Именно поэтому и отмечают при болезни Жильбера положительный эффект терапии фенобарбиталом — интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает. Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают, что активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) контролирует ген, расположенный на 2-й паре хромосом и состоящий из 5 экзонов, в первом из которых при болезни Жильбера появляется дополнительный динуклеотид (ТА — тимидин, аденин).

Желтухи новорожденных

Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и для развития заболевания больной должен быть гомозиготен по этому аллелю. Диагноз может быть заподозрен случайно при профилактическом осмотре — выявление умеренной желтухи с НБ и отсутствием увеличения печени, селезенки, признаков повышенного гемолиза. Прогноз благоприятный. Желтуха интермиттирует, усиливаясь при интеркуррентных заболеваниях или после голодания, назначения парацетамола. Диагноз ставят на основании длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализа родословных, исключения других причин гипербилирубинемии. Возможны провокационные пробы:

• увеличение уровня НБ в сыворотке крови после назначения парацетамо-| ла, никотиновой кислоты; ·

• снижение уровня НБ в сыворотке крови после назначения фенобарбитала/ Синдром Криглера—Наджара. Характеризуется отсутствием глюкуронилтрансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, активность около 4—5% нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомнорецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно нарастает по интенсивности. Ген, определяющий активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы идентифицирован на 2-й хромосоме и состоит из 5 экзонов, мутация в каждом из которых может привести к синдрому Кригле-

ра—Наджара. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в стуле уровень билирубина менее 10 мг% (при норме 50—100 мг%). При биопсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы. Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям производят заменное переливание крови. При синдроме Криглера—Наджара II типа неонатальная гипербилирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обычно не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживается обычно у одного из родителей (уровень НБ - 34-68 мкмоль/л). В ответ на терапию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать. При обоих вариантах желтухи Криглера—Наджара показано и назначение препаратов, уменьшающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестирамин, энтеросорбенты). В настоящее время разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера—Наджара I типа — пересадка печени, а в эксперименте — пересадка дефектного гена.

Синдром Люцея—Дрискола — глубокий, но транзиторный, неонатальный дефект активности глюкуронилтрансферазы; наследуется по аутосомно-рецес- сивному типу. Сыворотка крови матерей таких детей содержит ингибитор активности глюкуронилтрансферазы (в 4—10 раз более активный, чем в сыворотке крови беременных женщин). Гипербилирубинемия (доминирует НБ) развивается в первые дни жизни, может быть очень выраженной и привести к ядерной желтухе. Если заменное переливание крови, фототерапия проведены вовремя, то прогноз благоприятный, и желтуха исчезает бесследно приблизительно ко 2-й неделе жизни, т.е. ингибирующий конъюгацию билирубина фактор, вероятнее всего, один из гормонов беременности. Диагноз ставят на основании исключения других гипербилирубинемии, анализа семейного анамнеза.

* Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают на аутосомно-рецессивный характер наследования (см. ниже).

Гипотиреоз может быть причиной затяжной неонатальной гипербилирубинемии из-за дефицита активности глюкуронилтрансферазы печени (см. гл. XXI).

Желтуха от материнского молока (ЖММ) и желтухи грудного вскармливания

(ЖГВ). Впервые ЖММ выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М.Ариасом (I.M.Arias) и соавт., но до сих пор многие аспекты пато-