Учебники / Неонатология Шабалов том 1

Перинатальная патология нервной системы

отсутствие сосательного и глотательного рефлексов, склонность к гипотермии, срыгивания, рвота, приступы апноэ и брадикардии и др.); 4) с преобладанием синдрома повышенной возбудимости (общая гипервозбудимость, мышечная гипертония или дистония, гиперрефлексия, крупноразмашистый тремор, грубый атетоз, судороги) без или в сочетании с упомянутыми признаками угнетения, очаговой симптоматикой (симптом Грефе, спонтанный вертикальный нистагм, грубое и постоянно сходящееся косоглазие, симптом «заходящего солнца», фокальные судороги и др.), частичным или полным выпадением рефлексов врожденного автоматизма, гипертензионно-гидроце- фальным синдромом.

Трудности диагностики внутричерепных кровоизлияний у недоношенных обусловлены и нередкой у них незрелостью нервной системы, антенатальным поражением мозга, частым развитием общих симптомов, в том числе поражения мозга при самых разнообразных заболеваниях — СДР, внутриутробные инфекции, метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипербилирубинемия и др.). Вследствие этого в клинически нередко очерченных случаях необходимы дополнительные обследования (нейросонография, компьютерная томография и др.).

Лечение. Новорожденным с ВЧК необходимы охранительный режим, во многом напоминающий назначаемый взрослым при инсультах: уменьшение интенсивности звуковых и световых раздражителей, максимально щадящие осмотры, пеленания и выполнения различных процедур, сведение до минимума болезненных назначений, «температурная защита», предупреждающая как охлаждение, так и перегревание, участие матери в уходе за ребенком. Ребенок не должен голодать. Кормят детей в зависимости от состояния — либо парентерально, либо через постоянный транспилорический или разовый зонд. Причем в первые дни ВЧК не только высасывание из груди, но и кормление из бутылочки — чрезмерная нагрузка для ребенка. При парентеральном питании очень важен ритм, предотвращающий перегрузку объемом и гипертензию, но, с другой стороны, не допускающий и гиповолемию, гипотензию, обезвоживание, гипервязкость.

Необходимо мониторирование основных параметров жизнедеятельности:

артериального давления и пульса, числа дыханий и температуры тела, диуреза, массы тела и количества введенной жидкости, чрескожной оценки, оксигенации гемоглобина и напряжения углекислого газа в крови (Рсог), ряда биохимических параметров крови — КОС, гликемии, натриемии и калиемии, азотемии кальциемии. Важно не допускать артериальной гипертензии и гипотензии, гипоксемии и гиперкапнии (Рсо2 крови не должно быть выше 55 мм рт.ст.), гипогликемии (судороги могут усилить ВЧК) и гипергликемии (за счет влияния на гематоэнцефалический барьер может усилить ВЧК), гипернатриемии и гипонатриемии, гипокальциемии. При парентеральном питании не следует для профилактики тромбирования катетеров использовать гепарин, ибо даже малые его дозы (1-2 ЕД/кг массы тела в час) увеличивают риск ВЧК. Учитывая, что для регулярного (1 раз в 3—6 ч) биохимического мониторинга в вышеуказанном объеме необходимы частые заборы крови, целесообразна постановка сосудистого катетера, что позволит осуществлять парентеральное питание и лабораторный контроль. Во многих зарубежных кли-

никах считают необходимым устанавливать новорожденным с ВЧК два катетера — один для парентерального питания, другой (артериальный) — для взятия крови для лабораторных анализов и инструментального контроля состояния гемодинамики. Таким образом, основа лечения детей с ВЧК — поддерживающее симптоматическое лечение. Медикаментозная и другая терапия зависит от характера сопутствующей патологии, тяжести и локализации кровотечения.

Хирургическое лечение необходимо детям с быстро прогрессирующими субдуральными гематомами, кровоизлияниями в заднечерепную ямку. Чаще при соответствующем контроле (нейросонография) проводят отсасывание субдуральной гематомы, реже другие хирургические операции. Если у ребенка

сВЧК имеются признаки геморрагической болезни новорожденных или коагулопатии потребления переливают свежезамороженную плазму. Рутинное переливание плазмы всем детям с ВЧК не рекомендуется. Медикаментозной терапии по поводу лишь ВЧК не проводят.

Влитературе нет единого мнения о пользе назначения новорожденным

сВЧК дицинона, милдроната, рибоксина, витамина Е, фенобарбитала, миорелаксантов, ноотропов, супероксиддисмутазы. Есть публикации, в которых по-

ложительно оценивается назначение каждого из этих препаратов, но есть и указания на отсутствие эффекта или даже ухудшение состояния ребенка. Все, правда, согласны с тем, что если ребенок не получил профилактически при рождении витамин К, то следует его ввести.

Особенно сложно проведение ИВЛ у детей с ВЧК. Очень важно, не допуская гипоксемии или гиперкапнии, избегать жестких параметров вентиляции (высокого пикового давления на вдохе и др.), внимательно следить за ребенком, приспосабливая параметры ИВЛ под ритм его самостоятельного дыхания (если оно есть, но является неэффективным), не допуская «борьбы ребенка с аппаратом». Использование миорелаксантов или ганглиоблокаторов для отключения самостоятельного дыхания ребенка — опасно, ибо снижает интенсивность и скорость мозгового кровотока.

Профилактика прежде всего состоит в предотвращении преждевременного рождения ребенка и, по возможности, в предупреждении, раннем выявлении и активном лечении всех тех состояний, которые являются факторами высокого риска ВЧК.

В литературе имеются данные, что профилактическое назначение матери перед родами (если имеются явные факторы риска асфиксии плода и новорожденного) дексаметазона, фенобарбитала, витамина К, пирацетама, а также дицинона, индометацина ребенку в первые сутки жизни несколько уменьшает частоту и тяжесть ВЧК. Что касается дексаметазона, назначаемого матери при угрозе преждевременных родов, то, снижая частоту СДР, он, понятное дело, уменьшает и вероятность ВЖК. Кроме того, дексаметазон стабилизирует эндотелий сосудов, в том числе и терминального матрикса. Рандомизированные исследования по плановому использованию вышеперечисленных медикаментов ребенку после рождения в целях профилактики ВЖК не дали однозначных результатов, и в настоящее время нет оснований для рутинного профилактического их назначения детям с высоким риском развития ВЖК, т.е. детям с очень низким весом при рождении (Papile L.-A., 2002).

Перинатальная патология нервной системы

ГИПОКСИЧЕСКО-ИШЕМИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Гипоксическо-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) — повреждения головного мозга, обусловленные гипоксией. Они приводят к двигательным нарушениям, судорогам, расстройствам психического развития и другим видам церебральной недостаточности.

Условность термина «гипоксическо-ишемическая энцефалопатия» очевидна, но современное развитие медицины не позволяет провести более точную дифференцировку этиологии (каков вклад гипоксии и артериальной гипотензии, уменьшения мозгового кровотока, т.е. ишемии, в повреждение мозга) и топики поражения коры мозга у новорожденных.

Частота ГИЭ не установлена. В США и других индустриально развитых странах частота детского церебрального паралича — 1—2 случая на 1000 доношенных, но на сегодняшний день существует мнение, что ГИЭ является причиной лишь 10% из них. По М.Левину и соавт. (1985), в Великобритании частота ГИЭ — 6:1000 доношенных детей, причем 1:1000 имеет тяжелые неврологические расстройства или умирает от последствий перинатальной гипоксии. По Франции (Wayenberg J.L. и соавт., 1998) легкая постгипоксическая энцефалопатия составляет 2,8 на 1000, среднетяжелая — 2,7 на 1000 и тяжелая — 0,2 на 1000. Эти величины несколько ниже в Англии (Pharoah P.O. et al., 1998), где среднетяжелую и тяжелую церебральную недостаточность вследствие перинатальных поражений диагностировали у 1649 из 789 411 детей, родившихся в 1984-1989 гг. (частота ПГЭП - 2,1 на 1000).

По данным А.Б.Пальчика и др. (1998), частота ГИЭ среди новорожденных одного из обсервационных родильных домов Санкт-Петербурга при использовании классификации H.B.Sarnat и M.S.Sarnat (1976) составила 15,6 среди доношенных и 88 на 1000 среди недоношенных.

Этиология. Согласно современным представлениям, любое неблагополучие течения беременности у матери для плода трансформируется прежде всего в гипоксию. Причины, приводящие к внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденного, изложены в главе VII. Нет сомнения, что часть этиологических факторов гипоксии (принимаемые матерью алкоголь, наркотики, некоторые лекарства, а также профессиональные и экологические вредности) влияет непосредственно на мозг плода. А это значит, что у части детей скорее антенатальное поражение мозга приводит к гипоксии, а не гипоксия — к поражению мозга.

Постнатальные эпизоды гипоксии, приводящие к ГИЭ, обычно связаны с приступами апноэ, остановками сердца, шоком, стойким судорожным синдромом.

Патогенез, несмотря на многочисленные исследования, не может считаться полностью выясненным. В настоящее время обсуждается роль следующих факторов в патогенезе ГИЭ.

1.Уменьшение мозгового кровотока. Анализируя имеющиеся клинические

иэкспериментальные данные о нарушениях мозгового кровотока при перинатальной гипоксии, J.J.Volpe (1995) отмечает, что первоначально перинатальная гипоксия вызывает перераспределение кровотока между органами, а также гипоксемию и гиперкапнию, которые, в свою очередь, ведут к нарушениям сосу-

диетой ауторегуляции. Дальнейшее сохранение гиперкапнии и гипоксемии приводит к снижению артериального давления и скорости мозгового кровотока, что вызывает ишемическое поражение мозга. С другой стороны, повышение артериального давления как реакция на гипоксию закономерно приводит к увеличению скорости мозгового кровотока, что может способствовать кровоизлияниям.

Церебральную гипоперфузию диагностируют при скорости мозгового кровотока менее 10 мл на 100 г ткани/мин, и она встречается чаще у недоношенных детей. Этот показатель зависит от выраженности гипоксии, а также наличия гипоили гиперкапнии; в норме у доношенного ребенка он колеблется от 20 до 60 мл на 100 г ткани/мин (Жетишев Р.А., 1990; Lou Н.С., 1988). Р.А.Жетишев (1990) установил взаимосвязь между показателями церебрального кровотока, сопротивления сосудов, систолического давления и внутричерепного ликворного давления у здоровых новорожденных и у детей с острой асфиксией различной степени тяжести на фоне и без антенатальной гипоксии. Отмечено влияние снижения систолического давления и изменения сопротивления сосудов мозга на тяжесть гипоксических нарушений, возраста ребенка — на снижение церебральной перфузии и повышение внутричерепного давления. Гипоксическое повреждение эндотелиальных клеток ведет к резкому сужению просвета капилляров мозга, вследствие чего возрастает сопротивление притоку крови, возникает феномен, называемый в литературе «no-reflow» (дефицит кровотока, невосстановление кровотока до нормы вслед за реоксигенацией после периода гипоксии).

Особое значение в условиях изменяющегося системного артериального давления имеет сохранность или нарушение цереброваскулярной ауторегуляции —

механизма, при котором вазоконстрикция и вазодилатация артериол обеспечивают относительно постоянную перфузию при широких колебаниях системного давления. Показано, что плато «ауторегуляции» мозгового кровотока, характерное для здоровых доношенных детей, резко уменьшается у недоношенных.

G.M.Fenichel (1983) подчеркивает, что потеря ауторегуляции приводит к нарушению линейной зависимости между данными показателями и делает мозг беззащитным перед широкими колебаниями артериального давления. Это способствует либо ишемическому поражению (инсульту), либо кровоизлиянию. В работе Л.Т.Ломако (1990) отмечается, что при перинатальных поражениях мозга у новорожденных в первые дни жизни преобладает гипокинетический тип гемоциркуляции, который в последующем переходит в гиперкинетический. В первые дни жизни отмечается снижение ударного и минутного объемов кровотока, снижение сердечного выброса с повышением тонуса артериальных сосудов. Выраженная прессорная реакция прекапилляров является причиной повышения диастолического давления и снижения пульсового. D.E.Ballot и соавт. (1993) выявили обратную зависимость развития гипоксических поражений мозга от наличия стойкой легочной гипертензии. Авторы предполагают, что стойкая легочная гипертензия может снизить продукцию свободных радикалов, а следовательно, и возникновение поражений мозга.

Доставка кислорода тканям существенно зависит и от реологических свойств крови. Сохранение жидкого состояния циркулирующей и депониро-

ванной крови — одна из задач системы гемостаза, обеспечивающей, кроме того, остановку и предупреждение кровотечений при нарушении целостности сосудистой стенки. Центральным компонентом гемостаза как ауторегуляторного процесса является тромбоцит, осуществляющий взаимосвязь между эндотелием сосудистой стенки с плазменными белками, клетками крови и выполняющий ряд негемостатических функций — регуляцию тканевого роста, ангиогенез, пролиферацию нейроглии и т.д.

Общеизвестна провоцирующая роль гипервязкости и полицитемии в патогенезе тромбозов. Структурная вязкость крови существенно повышается при тяжелой асфиксии, полицитемии — факторах риска развития гипоксическоишемических поражений головного мозга. Для здоровых новорожденных

впервые часы жизни характерна тромбогенная направленность гемостаза

срассеянным внутрисосудистым свертыванием (РВС) крови, сменяющаяся на 3—4-е сутки жизни тенденцией к гипокоагуляции и гипоагрегации. У детей

стяжелой и острой асфиксией при рождении тромбогенная направленность гемостаза более выражена, чем у здоровых новорожденных (Вебер И.Н., 1988; Иванов Д.О., 1996; Чумакова Г.Н., 1987, 1998; ШабаловН.П. и др., 1982-1997). Функциональное состояние системы гемостаза существенно зависит от течения беременности: у недоношенных детей, родившихся от матерей, страдавших длительным гестозом (более 4 недель), имеющих хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, уже при рождении может выявляться гипокоагуляционная и гипоагрегационная направленность гемостаза и в связи

сэтим возникать различные кровоизлияния, в том числе и внутричерепные.

Необходимо подчеркнуть, что особенности ауторегуляции сосудов головного мозга при гипоксическо-ишемических поражениях мозга зависят от электролитного баланса и ряда биохимических факторов. Показано, что при гипоксии мозга отмечается нарастание концентрации К+ и Н+ во внеклеточной жидкости, что приводит к повышению активности корковых нейронов, дилатационной способности сосудов и снижению их констриктивной способности. Подобный эффект имеют увеличение концентрации аденозина и осмолярность. В то же время гипоксия вызывает уменьшение концентрации внеклеточного кальция со снижением активности корковых нейронов, увеличением сократительной способности церебральных сосудов и уменьшением их дилатационной способности (Sjosjo В.К., 1984). В исследованиях O.Pryds и соавт. (1988) с использованием ш Хе показано значительное увеличение мозгового кровотока в ответ на гипогликемию (менее 1,7 ммоль/л).

Несмотря на относительную резистентность к внутричерепной гипертензии у новорожденных детей по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми, при тяжелом гипоксическо-ишемическом поражении головного мозга у доношенных детей, тяжелом периили интравентрикулярном кровоизлиянии у недоношенных детей возможно повышение внутричерепного давления, которое зачастую приводит к экстенсивному некрозу мозговой ткани (Hill A. et al., 1992). Максимум внутричерепной гипертензии приходится на период между вторыми и третьими сутками жизни, что подтверждают измерения внутричерепного давления в субарахноидальных пространствах (Volpe J.J., 1995). У недоношенных детей изменения внутричерепного давления вследствие ишемии

476 Глава XI

мозга имеют определенную специфику: его повышение приходится преимущественно на конец первых суток жизни.

Внутричерепная гипертензия является плохим прогностическим признаком: из 32 детей, перенесших тяжелую гипоксию, у 7 в первые сутки жизни отмечалась внутричерепная гипертензия, из них трое умерло и у четырех развились тяжелые неврологические нарушения. При этом у умерших детей на аутопсии был обнаружен распространенный некроз мозгового вещества (LuptonB.A. etal., 1988).

Р.А.Жетишев (1990) убедительно показал, что при среднетяжелой асфиксии новорожденных на 3—5-й день жизни развивается повышение внутричерепного давления, снижение интенсивности мозгового кровотока (после нормализации к концу вторых суток жизни сниженного при рождении и в 1-й день жизни кровотока) и повышение сопротивления кровотоку в мозге. В то же время в первые сутки жизни у детей с острой среднетяжелой асфиксией сопротивление сосудов мозга было уменьшенным по сравнению со здоровыми детьми (адаптивный механизм ауторегуляции мозгового кровотока). У детей с тяжелой асфиксией или среднетяжелой, но развившейся на фоне хронической гипоксии, сопротивление кровотоку сосудов мозга было более высоким, чем в контрольной группе детей, во все периоды наблюдения.

Роль особенностей обмена простагландинов (избыточный синтез вазоконстрикторных — тромбоксана и др., дефицит вазодилататорных — простациклина и др.), избыточного синтеза сосудистым эндотелием лейкотриенов, а также гормонов в дефиците мозгового кровотока, отеке мозга при перинатальной гипоксии до конца не исследована.

2. Локализация поражений мозга. Существенным моментом в развитии ги- поксическо-ишемических поражений мозга является взаимоотношение церебральной гипоперфузии и сосудистой архитектоники мозга. У доношенных детей церебральная гипоперфузия вовлекает преимущественно кору головного мозга и парасагиттальные зоны на месте разделения бассейнов передней, средней и задней мозговых артерий; у недоношенных детей эти зоны менее ранимы из-за наличия анастомозов с менингеальными артериями, а более уязвимо перивентрикулярное белое вещество в областях между субэпендимальными сосудами и пенетрирующими ветвями передней, средней и задней мозговых артерий (De Reuck J.L., 1984; Hill A. etal., 1992; Volpe J.J., 1995).

Для недоношенных детей при ГИЭ характерно перивентрикулярное размягчение белого вещества мозга — перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), преимущественно в области наружных углов боковых желудочков около отверстия Монро. Термин «перивентрикулярная лейкомаляция» обусловлен выявляемым на секции беловатым оттенком очагов поражений. ПВЛ может быть ограниченной одним или несколькими участками или быть диффузной. Микроскопически в начале процесса определяется коагуляционный некроз с дальнейшим центролобулярным склерозом и отсутствием миелинизации, реакцией нейроглии и возможным образованием через 2 недели микрополостей. По данным серийных ультразвуковых исследований, стенки микрополостей далее спадаются, окружающее желудочки белое вещество сморщивается и желудочки расширяются. Пораженная область включает нисходящие двигательные пути, в частности обеспечивающие иннервацию нижних конечностей, что

Перинатальная патология нервной системы

приводит к возникновению спастических парезов ног. Если поражаются более наружные отделы, то страдают и нервные волокна, иннервирующие мышцы рук, и тогда возникают спастические диплегии и тетраплегии. Примерно у 25% детей с ПВЛ в месте поражения возникают ПВК и ВЖК. В заключение стоит отметить, что первоописатель ПВЛ Рудольф Вирхов причиной поражения считал инфекции.

Альфред Брэнн и Джеймс Швартц (1987) в эксперименте на новорожденных обезьянах показали, что такие же поражения коры головного мозга, как у доношенных новорожденных при асфиксии, вызывает частичная пролонгированная внутриутробная гипоксия. У детенышей подопытных обезьян после рождения отмечались судороги, кровоизлияния в сетчатку, а на секции — цитотоксический отек мозга с последующими очагами некроза. У обезьян, у которых вызывали тотальную острую асфиксию при рождении (по показаниям КОС, более тяжелую, чем в первой группе обезьян), судорог, кровоизлияний в сетчатку, отека мозга не было. На секции у таких обезьян не отмечено и морфологических поражений коры, но они выявлены в области ствола мозга, таламуса, базальных ганглиев, в спинном мозге. А.Брэнн и Дж.Швартц полагают, что при острой кратковременной асфиксии централизация кровотока с усилением тока крови в мозге, сердце, надпочечниках и сокращении кровотока в почках, легких, кишечнике предохраняет кору головного мозга от повреждения.

В случаях острой асфиксии, развившейся на фоне хронической внутриутробной гипоксии, адаптивные возможности гемодинамики исчерпываются и мозговой кровоток резко уменьшается. При хронической внутриутробной гипоксии типичны изменения в базальных ганглиях, таламусе, которые, видимо, и обусловливают сужение адаптивных возможностей гемодинамики в ответ на нарастающую интранатальную гипоксию. Именно эти базальные отделы мозга наиболее активно потребляют глюкозу, а значит, поражаются при недостаточности плаценты, снижении доставки крови и энергии к мозгу.

Очаговые ишемические поражения коры при острой асфиксии — результат в основном тромбозов, гемореологических нарушений, тогда как при пролонгированной острой асфиксии (или развившейся у ребенка, перенесшего хроническую внутриутробную гипоксию) — цитотоксического отека, повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и привлечения в очаг поражения макрофагов и нейтрофилов.

У недоношенных детей вследствие наличия большого количества менингеальных анастомозов артериол бассейнов передней, задней и средней мозговых артерий ишемических парасагиттальных инсультов не возникает, для них типичны паравентрикулярные поражения (ПВЛ). В зрелой коре головного мозга у доношенного ребенка идет процесс прогрессирующего углубления борозд коры, и именно глубокие отделы дна борозд и чувствительны к гипоксии. Под дном борозд в парасагиттальных участках и возникают инфаркты (потеря и нейронов, и глиальных клеток), очаги коагуляционного некроза — субкортикальной лейкомаляции (СКЛ), приводящие к последующей субкортикальной атрофии, улегирии, атрофии извилин.

Из других типичных для доношенного ребенка постгипоксических поражений мозга отмечаются селективные некрозы нейронов коры и гиппокампа (да-

же при отсутствии судорог, отека мозга), а также своеобразный патологический процесс в базальных ганглиях, называемый в английской литературе «Status marmoratus» (мраморность), — гибель нейронов, глиоз и увеличение количества миелинизированных волокон, что придает базальным ганглиям мраморный вид. Эти расстройства могут вести к двустороннему хореоатетозу. Изолированный дефицит нейронов гиппокампа может быть причиной в дальнейшем минимальной мозговой дисфункции, трудностей в учебе.

3.Цитотоксический отек. Гипоксия и ишемия закономерно приводят

канаэробному метаболизму глюкозы, следствием которого является снижение синтеза высокоэргических фосфатов, поставщиков энергии для нейрона — АТФ, креатинфосфата, нарушению транспорта электронов в митохондриях

иобразованию избытка свободных радикалов. Снижение содержания АТФ закономерно вызывает недостаточность Na+- и К+-зависимой АТФ-азы и деполяризацию пресинаптических нейронов. В результате происходит выброс возбуждающих аминокислот - аспартата и глютамата («эксайтотоксичность»), воздействующих на каинатные, АМРА(ос-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изо- ксозолепропионат) и ЫМОА(Ы-метил-0-аспартат)-рецепторы постсинаптического нейрона. Активация этих рецепторов ведет к открытию каналов Na+, К+ и Са2+, потоку этих электролитов и воды в нейрон, набуханию и гибели нейрона. Поток Са2+ помимо этого вызывает активацию фосфолипазы и повышение синтеза N0, способствующих перекисному окислению липидов

игибели мембраны нейрона. К этому же эффекту приводит активация протеаз вследствие повышения интрацеллюлярного Са2+. Свободные радикалы вместе с эйкозаноидами активируют тромбоциты, что приводит к «реакциям освобождения» из тромбоцитов, закупорке до того функционирующих сосудов и распространению ишемии. Развитию ишемии способствует и повреждение избытком свободных радикалов эндотелия капилляров, активация продукции ими лейкотриенов, что стимулирует адгезию лейкоцитов, освобождение хемоаттрактантов, тромбирование сосудов. Важно подчеркнуть, что «глю- тамат-кальциевый каскад» за счет возбуждения NMDA-рецепторов соседних нейронов способствует распространению поражения и на неишемизированные участки мозга.

Кроме того, поток Са2+ в эндотелий церебральных сосудов провоцирует вазоспазм и усугубление ишемии мозга, создавая таким образом порочный круг. По указанному механизму гибели нервной ткани развивается некроз. Через 6—48 ч после эпизода гипоксии или ишемии мозга включается механизм генетически запрограммированной гибели клетки — апоптоз. Процесс апоптоза в нервной системе осуществляется в основном активацией микроглии, приобретающей функции фагоцитоза. В норме у плода по механизму апоптоза гибнет около 50% заложенных клеток нервной системы, причем погибают малодифференцированные и дефектные клетки. Регуляция этого процесса осуществляется взаимодействием апоптозных, или «суицидных», генов ced-3 и ced-4 и «антисуицидного» bcl-2. Во всех механизмах индукции апоптоза принимает участие транскрипционный фактор р53, синтез которого активируется при первых признаках разрушения ДНК. Установлен полиморфизм гена р53 и связь объема поражения мозга при ишемических инсультах с генотипом р53 (Скворцов В.А., 2003).

Необходимо подчеркнуть, что процесс некроза преобладает в нейронах при острой и тяжелой гипоксии, при избытке Са2+; процесс апоптоза доминирует в нейроглии при более мягкой и длительной гипоксии, при незначительном потоке Са2+ и больше зависит от содержания Zn2+.

В эксперименте на животных (в том числе на плодах и новорожденных) показан профилактический эффект при гипоксическом поражении мозга (уменьшающий его и улучшающий неврологический исход) введения препаратов, блокирующих NMDA-глютаматные рецепторы (ионы магния), антагонистов кальция (верапамил и др.), тромбоцитарных ингибиторов (индометацин и др.), тормозящих образование перекисных соединений (ингибитор ксантиноксидазы — аллопуринол), связывающих перекиси (супероксиддисмутаза, витамин Е, диметилтиомочевина), эндогенных компонентов клеточных мембран (GMj-ганглиозиды), антагонистов глютамата (производные тормозного медиатора в мозге гамма-аминомасляной кислоты — пирацетам, фенибут), краниоцеребральной гипотермии.

Фоновые состояния также могут влиять на выраженность активации «глютаматного каскада». Так, при гипогликемии через 2 ч уровень глютамата в мозге повышается в 15 раз. Ю.А.Якунин и соавт. (1993) показали как в эксперименте на животных, так и на срезах мозга новорожденных, погибших от асфиксии, резкое торможение активности пиридоксалькиназы. Возникает дефицит пиридоксальфосфата, что приводит к снижению активности пиридоксальзависимого фермента, катализирующего декарбоксилирование глютаминовой кислоты, и отсюда к нарушению образования гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Ранний (сразу после рождения) цитотоксический отек мозга, механизм которого описан выше, на фоне нормализации газового состава крови и гемодинамики у детей с острой асфиксией в родах самостоятельно (без медикаментозного лечения) разрешается в первые часы жизни. У детей же с асфиксией в родах, развившейся на фоне хронической внутриутробной гипоксии или при сохранившейся на 5-й минуте после рождения оценке по шкале Апгар 3 балла и менее, интенсивность мозгового кровотока остается существенно сниженной как в связи с его невосстановлением из-за повышенного сосудистого сопротивления мозга, так и в результате более низкого системного давления. Это в сочетании с тяжелым метаболическим ацидозом (рН менее 7,0, BE более -12 ммоль/л), описанными выше метаболическими нарушениями приводит к развитию второй стадии отека мозга — вазогенному отеку, «опуханию мозга».

Следует обратить внимание на роль антидиуретического гормона (АДГ) в генезе поражений мозга после гипоксии. При асфиксии типичен синдром избыточной продукции АДГ (СИПАДГ), а при ВЖК, гипоксических поражениях гипоталамического питуитарного тракта — синдром недостаточной секреции АДГ (СНАДГ). Оба состояния могут способствовать развитию интерстициального отека мозга. Для СИПАДГ характерны гипонатриемия, пониженная осмолярность плазмы, сравнительно высокая осмолярность мочи, выведение натрия с мочой эквивалентно его поступлению, улучшение состояния после ограничения введения жидкости, назначения спиролактона (верошпирона) или индометацина. СНАДГ проявляется полиурией с низкой осмолярностью и плотностью мочи и гипернатриемией, что нередко отмечается у детей с ас-

фиксией и отеком мозга. В литературе есть описания новорожденных, у которых отек мозга при асфиксии был ликвидирован одной инъекцией вазопрессина (АДГ).

Вэксперименте показано, что при введении новорожденным животным эндотоксина кишечной палочки в их мозге могут происходить изменения, подобные тем, которые наблюдаются при хронической внутриутробной гипоксии, — ПВЛ и СКЛ. В связи с этим отметим, что Н.Н.Шабаловой и Н.А.Ахминой развивается гипотеза о триггерной (стимулирующей, промежуточной, поддерживающей) роли эндотоксинов кишечной флоры беременной в патогенезе гестозов, и именно у детей от таких матерей развивается ГИЭ.

Взависимости от особенностей течения внутриутробного периода, родового акта, лекарственной терапии матери, сказывающихся на обмене веществ ребенка, у одних детей после перенесенной гипоксии в родах доминирует в клинике эффект накопления «возбуждающих медиаторов» (в основном глютамата) — беспокойство, гипервозбудимость и др., у других же — эффект накопления тормозных медиаторов (гамма-аминомасляная кислота), аденозина, эндогенных опиатов, и тогда отмечаются вялость, летаргия, снижение активности рефлексов, мышечного тонуса, срыгивания и др.

Таким образом, патогенетическими механизмами ГИЭ являются: расстройства гемостаза (максимальный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания крови, тромбоцитарные дисфункции могут вызывать или усиливать внутричерепное кровоизлияние); общие метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия и др. могут стать причиной судорог, резко усиливающих гипоксию мозга), которые резко утяжеляются при голодании ребенка, нерациональном парентеральном питании; дефицит тормозных (ГАМК) и преобладание синтеза возбуждающих медиаторов (глютамата); активированные макрофаги и нейтрофилы, проникающие в мозг вследствие повреждения гематоэнцефалического барьера (активированные макрофаги могут синтезировать глютамат, перекиси, протеолитические ферменты, индуцировать склеротические процессы и др.).

Патогенез постгипоксического процесса в мозге до конца не ясен. Возможно, вступает в свои права и инфекция. В связи с этим снова стоит вспомнить Р.Вирхова, который в 1867 г. ввел понятие «рано приобретенные лейкоэнцефалопатии» для описания инфекционных поражений мозга плода и новорожденного. Роль перинатальных инфекций (микоплазменной, вирусной), а также кишечных дисбактериозов в патогенезе перинатальных гипоксических поражений мозга пока не ясна.

Наиболее признанным биохимическим индикатором поражения мозга является содержание в сыворотке крови мозговой фракции (ВВ-изофермент) креатинфосфокиназы, выходящей в кровь при дефектах наружной мембраны нейронов или их гибели. Максимальный уровень этого изофермента в плазме детей, родившихся в асфиксии, наблюдается в конце первых суток жизни. Его концентрация в плазме наиболее высока, если ребенок перенес хроническую внутриутробную гипоксию.

Однако установлено, что внутривенное введение роженице при гипоксии плода пирацетама (5 г в 10% растворе глюкозы капельно, и если ребенок еще не родился, то далее по 2 г каждые 2 ч) приводит к улучшению маточно-плацен-