Учебники / Неонатология - национальное руководство

* В эксперименте на беременных животных (обычно на крысах).

Комитет по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration USA, 2003) разработал следующую классификацию категорий риска при использовании ЛС у беременных.

А: проведены полноценные клинические исследования, препарат безопасен.

В: в экспериментах на животных препарат безопасен, но клинические испытания не завершены.

С: в экспериментах на животных препарат токсичен, клинические испытания не завершены, потенциальная польза может преобладать над риском.

D: в клинических испытаниях препарат токсичен, но потенциальная польза может преобладать над риском;

X:в клинических испытаниях препарат оказывает тератогенное действие, риск применения преобладает над потенциальной пользой.

Группа препаратов, эмбриотоксическое или тератогенное действие которых установлено (либо существуют серьёзные основания предполагать эмбриотоксичность) (класс D) включает андрогены, их производные (в том числе даназол, нандролон и др.) и антиандрогены, эстрогены и антиэстрогены, прогестины, антитиреоидные и пероральные противодиабетические препараты, пероральные контрацептивные средства, противоопухолевые препараты, антиметаболиты, противо-эпилептические препараты (особенно фенитоин), противомалярийные препараты, пенициламин, пероральные антикоагулянты (антагонисты витамина К), ингаляционные анестетики (для персонала отделений), стрептомицин, тетрациклин и др. Эти Л С назначают беременным только при жизнеугрожающих состояниях (например, лимфогранулематоз или другие злокачественные опухоли, эпилепсия с рецидивирующими судорожными припадками и т.п.). Особо следует подчеркнуть необоснованность широкого применения препаратов половых гормонов и прогестинов, практикуемого в отечественном акушерстве (препараты указных групп следует назначать только при доказанной гормональной недостаточности).

В то же время существует группа препаратов (класс X), риск применения которых значительно превышает их возможный положительный эффект для беременной (диэтилстильбэстрол, изотретиноин, избыточные дозы ретинола, триметоприм).

Группа ЛС, сведения об эмбриотоксическом эффекте которых противоречивы (класс С), включает глюкокортикоиды, транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, гормоны щитовидной железы, противорвотные препараты, противотуберкулёзные и противовоспалительные средства (салицилаты), сульфаниламиды, барбитураты, мочегонные и антигистаминные средства. Эти препараты применяют у беременных очень ограниченно, при этом следует избегать максимальных доз и длительных курсов терапии; естественно, их не следует назначать в первые 2 мес беременности. С середины 1980-х годов в Великобритании широкое распространение в лечении гестозов получила ацетилсалициловая кислота по 1-2 мг/кгхсут). В указанной дозе препарат угнетает синтез тромбоксана А2, не изменяя синтез простациклина и других сосудорасширяющих и тормозящих агрегацию тромбоцитов простагландинов, что приводит к улучшению реологических свойств крови, кровотока в плаценте, уменьшает выраженность маточноплацентарной недостаточности и гипоксии плода. Ацетилсалициловую кислоту назначают длительным курсом (несколько месяцев, но отменяют за 2 нед до родов), какие-либо осложнения у плода не развиваются. Лечение ацетилсалициловой кислотой (как и другими ЛС, угнетающими функцию тромбоцитов) противопоказано женщинам с геморрагическими диатезами, в частности с наследственными тромбоцитопатиями.

Основные патологические синдромы у новорождённых, связанные с токсическим действием ЛС, следующие.

•Геморрагическая болезнь новорождённых может развиться при назначении беременной незадолго до родов противосудорожных препаратов (этосуксимид и др.), салицилатов, непрямых антикоагулянтов, карбенициллина, антидиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины), гидрохлоротиазида, фуросемида.

•Гипербилирубинемия может развиться при назначении в последние недели беременности сульфаниламидов, хлорамфеникола, барбитуратов, аминосалициловой кислоты, глюкокортикоидов.

•Асфиксию при рождении вызывают наркотические анальгетики, общие анестетики.

•Набухание слизистой оболочки полости носа (следовательно, и непроходимость носовых ходов) у новорождённых могут спровоцировать гипотензивные препараты, принимавшиеся беременной незадолго до родов (резерпин и др.). Эти же препараты могут привести к брадикардии плода, паралитической непроходимости кишечника.

•Низкая масса тела при рождении может быть обусловлена применением незадолго до родов хлорамфеникола, аминогликозидов, бетта-адреноблокаторов.

•СДР может развиться при использовании этанола для подавления преждевременно начавшихся родов.

• СН у новорождённого может развиться при приёме во время беременности салицилатов, индометацина (тормозят синтез простагландинов и таким образом вызывают спазм артериального протока плода).

Следует подчеркнуть, что у новорождённых следует применять лишь те препараты, фармакокинетика которых в неонатальном периоде изучена, при этом нередко необходим контроль концентрации препаратов в крови как для поддержания терапевтической концентрации, так и для раннего выявления токсического эффекта (аминогликозиды, хлорамфеникол, ванкомицин, теофиллин, противосудорожные препараты).

Более подробные сведения о неонатальной клинической фармакологии и применении у новорождённых конкретных препаратов можно получить в руководствах, указанных в списке литературы в конце главы.

По данным М.А. Ghaleb и I.C. Wong (2006), в США ежегодно от медицинских ошибок умирают 7000 детей и взрослых, частота ошибок при назначении ЛС в США и Англии достигает 1,5%, а при приготовлении и дозировке ЛС — 3-8%. В заключение приводим несколько простых правил, тщательное соблюдение которых позволит свести к минимуму риск ошибок и побочных эффектов фармакотерапии (Neonatal Formulary, BMG, 1998).

Десять «золотых» правил, снижающих опасность терапии в неонатологии

1.Сведите к минимуму назначение ЛС, при возможности вводите их один -два раза в день.

2.При отсутствии абсолютной необходимости никогда не проводите инфузию ребёнку более чем через две внутривенные линии в одно и то же время.

3.Не набирайте одновременно более 30 мл любой жидкости в любой шприц, который используется для продолжительной инфузии препаратов или кормления новорождённого с массой тела менее 1 кг.

4.Каждый час записывайте количество введённой жидкости через каждый

инфузатор, наблюдайте за его работой и проверяйте место инфузии.

5.При проведении инфузии с использованием большого резервуара (500 мл) с применением перистальтического насоса (или капельницы с пережимающим клапаном и счётчиком капель) благоразумно поместить бюретку между основным раствором и контролирующей частью. Ограничение количества жидкости в бюретке приведёт к снижению опасности внезапной перегрузки жидкостью, подсчёт количества жидкости, остающейся каждый час в бюретке, ускорит выявление любых ошибок введения.

6.Кроме особых причин, не меняйте режим кормления или инфузионной терапии более чем 1-2 раза в день. Попытайтесь приурочить эти изменения к утреннему и вечернему обходам.

7.Не «прогоняйте» введённый во внутривенную линию препарат или жидкость путём временного изменения скорости работы шприцевого насоса. Существует опасность, что шприцевый насос не будет возвращён к прежнему режиму работы, кроме того, болюсное введение ребёнку (с нормальной концентрацией глюкозы в крови) неожиданно большого объёма раствора глюкозы небезопасно. Необходимость во введении какого-либо препарата в виде быстрой болюсной инфузии возникает редко (кроме случаев острого коллапса).

8.Препараты, которые необходимо вводить в течение 30 мин и более, следует вводить отдельным шприцевым насосом через инфузионную систему, подключённую к существующей внутривенной линии. Шприц никогда не должен содержать более двух доз препарата. При проведении такой инфузии скорость основной инфузии не должна изменяться.

9.Следует избегать случайного введения новорождённым избыточного количества натрия. Применение для промывания катетера 0,9% раствора натрия хлорида иногда достаточно для того, чтобы обеспечить суточную потребность в натрии новорождённого с малой массой тела.

10.При назначении потенциально токсичных препаратов (например, хло-

рамфеникола, дигоксина и т.д.) следует соблюдать особую осторожность. Существует ТОЛЬКО Относительно небольшое количество ситуаций, в которых показано применение потенциально опасных препаратов.

Проверьте и перепроверьте!

1.Взяли ли Вы тот препарат? (Проверьте название и содержание препарата на ампуле/флаконе и коробке.)

2.Не истёк ли срок годности? (Проверьте маркировку препарата.)

3.Правильно ли препарат разведён? (Проверьте рекомендации по разведению в инструкции или справочнике.)

4.Тому ли пациенту Вы вводите препарат? (Проверьте имя пациента.)

4.Правильную ли дозу препарата Вы вводите?

5.Подсоединили ли Вы правильный шприц? (Работайте в один момент времени только с одним пациентом.)

6.Проходима ли внутривенная линия? Правильную ли линию Вы выбрали?

7.Необходимо ли введение разделяющего и промывающего раствора?

8.Избавились ли Вы от всех острых частей (например, кончиков стеклянных ампул)?

10. Правильно ли Вы записали свои действия?

Глава 53

Лекарственные средства, используемые для лечения новорождённых

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Лекарственные препараты, наиболее часто применяемые для лечения инфекционных заболеваний у новорождённых, перечислены в табл. 53-1.

Побочные эффекты антибиотиков Аллергические реакции (генерализованные и локальные).

•Токсические эффекты (гематологические, неврологические, нефрологические, гепатотоксические, желудочнокишечные и другие, в том числе проявляющиеся в катамнезе).

•Побочные явления, связанные с биологическим действием антибиотиков (реакция Яриша-Херксхаймера, гиповитаминозы, дисбиозы, перекрёстная инфекция и суперинфекция, в том числе кандидозы), вторичные иммунодефициты.

Побочные эффекты аминогликозидов (табл. 53-2) Токсичность аминогликозидов возрастает при почечной недостаточности (80-90% введённого препарата выводится почками), тяжёлой гипоксии, расстройствах мозгового кровообращения, одновременном назначении фуросемида.

• Ототоксичность (шум в ушах, головокружение, снижение слуха вследствие поражения VIII пары черепных нервов) и нейроток-сичность (головная боль, летаргия, нейромышечная блокада с угнетением дыхания, мышечными подёргиваниями) развиваются при длительном сохранении пиковых концентраций гентамицина и тобрамицина в сыворотке крови более 10 мкг/мл (канамицина и амикацина — более 30 мкг/мл), а остаточных, то есть перед следующим введением, — более 2 мкг/мл (канамицина и амикацина — более 10 мкг/мл). Частота этих побочных эффектов у недоношенных, получавших аминогликозиды более 4 нед, по данным разных авторов, составляет от 2 до 7% Наименее ототоксичный аминогликозид — нетилмицин, далее по восходящей следует тобрамицин, сизомицин, гентамицин, канамицин.

Нефротоксичность (зернистая цилиндрурия, эритроцитурия, протеинурия, олигурия, повышение концентрации мочевины в крови) отмечают у 2-10% больных, получавших аминогликозиды. С учётом вышесказанного при назначении новорождённым аминогликозидов рекомендуют мониторировать их концентрацию в крови (то же самое относится и к хлорамфениколу).

• Пресинаптические механизмы (освобождение ацетилхолина из пресинапти-ческих окончаний) у новорождённых, особенно недоношенных, ещё недостаточно зрелы, поэтому аминогликозиды могут вызвать у них курареподобный эффект: мышечную слабость, нарушение дыхания. При появлении этих расстройств следует ввести внутримышечно неостигмина метил сульфат (9 мкг/кг или 0,018 мл/кг 0,05% раствора внутривенно), кальция глюконат (2 мл/кг массы тела 10% раствора, но не быстрее 1 мл/мин) на фоне предварительного внутривенного введения атропина (18 мкг/кг или 0,018 мл/кг 0,1% раствора).

Л.С. Страчунский и соавт. в 1991 г. провели тотальную пороговую аудиометрию у 146 детей в возрасте 3,5-7 лет, получавших в неонатальном периоде аминогликозиды (гентамицин — в 75,6% случаев, канамицин — в 17,5%).

Тугоухость выявлена только у 2 детей (1,4%), причём они были недоношенными, родились в состоянии тяжёлой асфиксии и перенесли многочисленные детские инфекции.

Побочные эффекты ванкомицина

Нефротоксический эффект (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови) отмечают у 5% новорождённых, получавших ванкомицин, однако при одновременном назначении гентамицина указанный показатель достигает 35%. Ототоксичность у ванкомицина отсутствует. Быстрое внутривенное введение ванкомицина может привести к артериальной гипотензии, брадикардии (и даже шоку новорождённых), появлению сыпи на шее (синдром «красной шеи»), голове, конечностях, что связывают с освобождением большого количества гистамина. Предварительное введение антигистаминных препаратов и уменьшение скорости инфузии (одну дозу следует вводить в течение не менее чем 1 ч) предотвращают возникновение этих побочных эффектов.

Побочные эффекты хлорамфеникола

Даже при введении стандартных доз хлорамфеникола (25 мг/кг) новорождённым концентрация антибиотика в крови у них непредсказуема. За рубежом считают необходимым мониторировать концентрацию препарата в крови, особенно у новорождённых.

При концентрации хлорамфеникола в сыворотке крови более 25 мг/л возникают гипохромная, гипорегенераторная анемия, тромбоцитопения, анорексия, снижается прибавка массы тела. Поэтому до и на фоне лечения хлорамфениколом необходимо контролировать содержание ретикулоцитов в крови. При концентрации хлорамфеникола в крови более 50 мг/л уже через 24 ч возникает «серый коллапс» (метаболический ацидоз, вздутие живота, обильный зелёный стул, гипотермия, респираторные нарушения, серая окраска кожи).

Частота апластической анемии составляет 1 на 20 000-40 000 больных, получавших хлорамфеникол, и не зависит от дозы препарата и продолжительности его применения, то есть развивается только у лиц с наследственной предрасположенностью. Хлорамфеникол не следует назначать новорождённым, если доступны более безопасные альтернативные препараты. Следует помнить, что в настоящее время 50-70% штаммов шигелл, 3050% штаммов сальмонелл и 70% штаммов эшерихий устойчивы к хлорамфениколу.

Таблица 53-1. Антибиотики и другие ЛС для лечения инфекционных заболеваний: дозы (мг/кг или ЕД/кг) и частота введения

внутримышеч

но

4Цефтриаксон не назначают при гипербилирубинемиях, особенно недоношенным.

5Тикарциллин противопоказан недоношенным с нарушением функций почек.

6 Хлорамфеникол не следует назначать новорождённым, если доступны более безопасные альтернативные препараты. Дозы даны для детей без нарушения функций печени и почек.

7 Для профилактики кандидозов у детей с ЭНМТ в ОРИТН (при высокой частоте грибковых заболеваний, связанных с применением инвазивных процедур) флуконазол назначают в дозе 3 мг/кг 2 раза в неделю.

Таблица 53-2. Частота побочных эффектов аминогликозидов (у взрослых, у детей до 3 мес возникают существенно реже)

Антибактериальная терапия инфекционных болезней у новорождённых (табл. 54-4) Таблица

54-4. Эмпирическая антибактериальная терапия инфекционных болезней у новорождённых