Учебники / Неонатология - национальное руководство

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Элиминация, то есть удаление из организма ЛС, происходит либо путём биотрансформации, либо экскреции.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени, в меньшей степени — в стенке кишечника, почках, лёгких, сердце и в других тканях. Начинается этот процесс с активного захвата циркулирующего в крови вещества специальными лигандинами (связывающими белками) печени, что способствует концентрированию вещества в её ткани. У новорождённых детей масса печени относительно массы тела в два раза больше, чем у взрослых, однако активность лигандинов у них снижена, поэтому способностью к концентрированию ЛС в печени меньше. После захвата ЛС осуществляется два последовательных этапа биотрансформации.

•Первый этап биотрансформации заключается в окислительном дезаминировании, деалкилировании, декарбоксилировании, гидроксилировании, а также в восстановлении (например, нитрогрупп в аминогруппы). В итоге трансформируемое вещество превращается в более поляризованную молекулу, лучше растворимую в воде и выводимую почками. Этот процесс осуществляется при участии монооксигеназной системы, наиболее важные компоненты которой включают большую группу изоферментов цитохрома Р450 и редуктазу NADPH цитохрома С. Активность отдельных изоферментов цитохрома Р450 к моменту рождения ребёнка и в последующей жизни пока не изучена, но суммарная активность всех цитохромов Р450 у новорождённых меньше, чем у взрослых (см. табл. 50-1), поэтому первый этап биотрансформации многих (но не всех) ЛС происходит относительно медленно. Это задерживает их элиминацию из организма и в то же время препятствует образованию так называемых «реактивных метаболитов». Под последними понимают производные ЛС, которые утратили фармакологические свойства, но способны образовывать прочные связи с нуклеиновыми кислотами, клеточными мембранами, ферментами и др., что может нарушать их функции, приводить к образованию сложных Аг, оказывать мутагенный эффект. Указанный аспект объясняет меньшее повреждающее действие на печень новорождённых ЛС, из которых образуются реактивные метаболиты (фенобарбитал, фенитоин). В тоже время у новорождённых выявлены и качественные особенности изоферментов Р450: фракция СУРЗА7 преобладает в печени плода (предохраняет против тератогенного эффекта дигидроэпиандростерона), СУРЗА4 активируется в родах и в первые часы жизни, стимулируя появление СУР2Б6, активность СУРЗА4 повышается в первую неделю жизни, индуцируя активацию СУР2С и, отсрочено (в течение 1-3 мес), активацию СУР1А2 (Ghaleb М.А., Wong I.C.K., 2006).

•Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной, серной, глюкуроновой кислотами и в образовании комплексов с глутатионом, глицином и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высокополярны, хорошо растворяются в воде, утрачивают способность растворяться в липидах, поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся почками. Процессы ацетилирования, сульфатации в печени новорождённых могут происходить с такой же интенсивностью, как и в печени взрослых, носкорость сульфатации зависит от наличия неорганического фосфата в организме. Процесс конъюгации с глюкуроновой кислотой (ключевые ферменты — две группы глюкуронилтрансфераз) осуществляется медленнееи достигает уровня, характерного для взрослых, с неодинаковой скоростьюдля разных веществ. Например, конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой осуществляется с постоянной скоростью уже в возрасте 2-3 мес, а парацетамола — только к 12 годам. Конъюгацию с глутатионом осуществляют глутатионтрансферазы. Коферменты последних у новорождённых и детей раннего возраста отличаются от коферментов у взрослых. Активность глутатионтрансфераз у новорождённых низка, достигает уровня, характерного для взрослых к 4-6 мес, но возможны существенные различия в активности фермента в зависимости от субстрата (ЛС).

Оба этапа биотрансформации начинают совершенствоваться после периода новорождённости и вскоре достигают максимальной скорости; в возрасте от 2-3 мес до 3 лет многие ЛС биотрансформируются в 2-6 раз быстрее, чем у взрослых. Поэтому количество ЛС, подвергающихся метаболизму в печени, в этом возрасте нередко выше, чем у взрослых (например, дигоксина, дигитоксина). Развитие организма сопровождается быстрой экспрессией изоферментов, осуществляющих биотрансформацию ЛС. Экстраполяция результатов наблюдения с одной на другую стадию онтогенеза (даже на протяжении короткого промежутка времени) недопустима. Скорость биотрансформации одного (эталонного) вещества не обязательно будет соответствовать скорости биотрансформации другого вещества, даже если механизм этого процесса у них сходен. Наконец, скорость биотрансформации в разных тканях может отличаться от такового в печени. С учётом всего сказанного очевидно, что для прогнозирования скорости биотрансформации того ли иного ЛС необходимо учитывать особенности его метаболизма в разные возрастные периоды и в разных тканях организма, однако в настоящее время таких данных пока очень мало.

При поражении печени биотрансформация закономерно замедляется. Существует ряд препаратов, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, что увеличивает продолжительность их циркуляции в организме и повышает их концентрацию в крови и тканях. Например, эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, что повышает риск развития токсических эффектов последнего.

Вместе с тем существуют ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, фенитоин и др. По этой причине некоторые из этих препаратов в недавнем прошлом пытались использовать для ускорения метаболизма билирубина и купирования гипербилирубинемии новорождённых. Было выявлено, что подобные препараты ускоряют метаболизм других эндогенных и экзогенных веществ, что может быть опасным для ребёнка. Например, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорождённого (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижал их концентрацию в плазме крови, что у мальчиков отрицательно сказывалось на последующем развитии гипоталамо- гипофизарно-гонадной системы, задерживало или даже нарушало процесс полового созревания. Применение фенобарбитала ускоряет метаболизм и образование реактивных метаболитов парацетамола, что повышает его гепато-

токсичность. Длительный приём подобных препаратов, особенно фенобарбитала и фенитоина, применяемых в качестве противоэпилептических средств, ускоряет метаболизм витамина D, фолиевой кислоты, стероидных гормонов, что нарушает нормальное развитие скелета, способствует возникновению анемий и гормональной недостаточности соответственно.

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Экскреция ЛС осуществляется почками, в меньшей степени — печенью, кишечником, лёгкими.

Вместе с жёлчью экскретируются различные ЛС, преимущественно поляризованные, с относительной молекулярной массой больше 300-400 (например, фталилсульфатиазол). Эти Л С не всасываются в кишечнике (или всасываются в малом количестве) из-за плохой растворимости в липидах и выводятся вместе с фекалиями.

Малополяризованные и неполяризованные молекулы, выводятся с жёлчью и снова всасываются в кишечнике — так называемая кишечно-печёночная циркуляция ЛС. Циркуляция ЛС продолжается до тех пор, пока они не превратятся в растворимые в воде метаболиты и не выведутся с мочой. Глюкурониды ряда ЛС (хлорамфеникола, морфина, дигитоксина) под влиянием β-глюкуронидазы могут расщепляться с освобождением неполяризованных жирорастворимых молекул, всасывающихся в кишечнике, то есть тоже участвуют в кишечно-печёночной циркуляции. У новорождённых активность β-глюкуронидазы в кишечнике довольно высока, и расщепление глюкуронидов у них происходит достаточно интенсивно, что задерживает выведение соответствующих ЛС из организма.

Некоторые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин, препараты тяжёлых металлов) выводятся стенкой кишки в её просвет. Назначенные абсорбенты (активированный уголь, смектит диоктаэдрический, колестирамин) связывают ЛС, находящиеся в кишечнике, и способствуют их экскреции, в частности колестирамин способствует выведению сердечных гликозидов, даже после ПП (что используют при их передозировке).

Почки удаляют как неизменённые ЛС, так и их метаболиты. Экскреция осуществляется путём фильтрации в клубочках почек и активной секреции в канальцах. Окончательное выведение веществ почками зависит и от интенсивности канальцевой реабсорбции. Оба экскреторных процесса в почках новорождённых осуществляются в значительно меньшей степени, чем у более старших детей и взрослых. Меньшая СКФ (у доношенных новорождённых 30-40% таковой взрослых) объясняется особым строением клубочков почек, более низким АД, большей резистентностью почечных сосудов. Меньшая секреция в канальцах почек (у доношенных новорождённых 20-30% уровня взрослых) связана с незрелостью соответствующих систем активного транспорта кислот и оснований. СКФ по экскреции инулина достигает уровня взрослых к 2,5-5 мес. Канальцевая секреция по элиминации парааминогиппуровой кислоты становится равной таковой у взрослых в возрасте 7 мес. Следует отметить, что нарушения кровоснабжения, доставки кислорода к почкам (из-за сердечной, дыхательной недостаточности или падения АД) отрицательно сказываются на их выделительной функции, и чем младше ребёнок, тем в большей степени.

Несовершенство процессов фильтрации и секреции объясняют замедленную экскрецию многих ЛС почками у новорождённых и детей первых месяцев жизни, большую продолжительность поддержания их постоянной концентрации в плазме крови. С другой стороны, недостаточно развитый процесс активной реабсорбции в этом возрасте может отчасти способствовать ускоренному выведению отдельных веществ.

Для экскреции разных ЛС незрелость названных трёх процессов в почках детей первых месяцев жизни имеет неодинаковое значение, поэтому предвидеть скорость элиминации почками какого-либо вещества невозможно, её необходимо определять эмпирически. Иногда при этом получают неожиданные результаты. Например, канальцевая секреция дигоксина в раннем возрасте оказалась выше, чем у детей более старшего возраста или взрослых.

Тем не менее очевидно, что ЛС, выводимые почками в неизменённом виде, у новорождённых и детей раннего возраста элиминируются из организма медленнее, чем в более старшем возрасте. К таким ЛС относятся ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины (цефалотин и др.), аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и др.), прокаинамид и др. Повторное введение этих ЛС в период новорождённости следует проводить с особой осторожностью, так как возможна их кумуляция и возникновение токсических эффектов.

Еще более снижена экскреция ЛС у детей с очень низкой массой тела и гипоксией. Поэтому антибиотики и другие ЛС в первую неделю жизни новорождённым вводят реже, чем детям по окончанию периода новорождённости. Особенно это касается детей с очень низкой массой тела при рождении. В качестве примера можно привести периоды полувыведения некоторых Л С (табл. 50-3).

Таблица 50-3. Период полувыведения ЛС из крови

В связи с изложенным, ряд препаратов новорождённым назначается вначале в нагрузочной дозе, а потом — в поддерживающей (фенобарбитал, кофеин и др.).

Для слабых кислот и оснований существенное значение имеет рН мочи: при сдвиге в кислую сторону происходит диссоциация оснований и солей алкалоидов, что снижает их реабсорбцию и ускоряет выведение из организма, слабые же кислоты, напротив, превращаются в недиссоциированные жирорастворимые молекулы, хорошо реабсорбирующиеся и задерживающиеся в организме. Уместно напомнить, что величина рН мочи зависит не только от назначения щелочных (натрия гидрокарбонат) или кислых (аскорбиновая кислота) веществ, но и от питания и времени суток. У детей до 6

месяцев рН мочи обычно сдвинут в кислую сторону и в течение суток не изменяется. Лишь после 1 года отмечают двухфазные суточные изменения рН мочи. Поэтому в раннем возрасте замедлена реабсорбция оснований и алкалоидов и ускорена их экскреция, а слабые кислоты (барбитураты, салицилаты и пр.) лучше реабсорбируются и медленнее выводятся.

Глава51

Принципыдозированиялекарственныхсредствв педиатрии

Фармакокинетика ЛС у детей и особенно у новорождённых имеет особенности, которые необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата. С возрастом изменяется не только фармакокинетика, но и фармакодинамика некоторых ЛС, так как происходят изменения в активности эффекторных органов, ферментных систем, рецепторов и других объектов воздействия ЛС. В связи с этим изменяется и дозировка ЛС. Общей закономерности в возрастных изменениях доз нет, поэтому прежние рекомендации в назначении детям 1/24-1/12-1/6 и т.д. доли дозы взрослого (в зависимости от массы тела ребёнка) недопустимы. В настоящее время в педиатрии принято назначение ЛС в расчёте на 1 кг массы тела или 1 м2 поверхности тела. Существуют номограммы, позволяющие рассчитывать площадь поверхности тела в зависимости от массы тела (табл. 51-4).

Таблица 51 -4. Взаимосвязь между массой тела и его поверхностью

Различают дозы, назначаемые на один приём (разовые), в течение суток (суточные) и на курс лечения (курсовые). Дозы каждого ЛС для детей раннего возраста определяют в процессе клинических исследований его фармакокинетики и эффективности и затем публикуют в справочниках или руководствах по педиатрической фармакологии.

Выбор ЛС у детей определяется преморбидным фоном, характером и тяжестью основного и сопутствующих заболеваний, их осложнениями, реакцией ребёнка на те или иные ранее назначенные ЛС, а также возрастом больного. Следует ещё раз подчеркнуть, что можно назначать только те препараты, которые разрешены Фармкомитетом МЗ РФ для использования у детей соответствующего возраста. В настоящее время необходимо учитывать и стоимость препарата.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Фармакогенетика — неотъемлемая часть клинической фармакологии, изучающая генетическую предопределенность реакции организма на ЛС. Следует отметить, что из всех фармакокинетических процессов в наибольшей степени генотипом определяется биотрансформация ЛС; генетические различия всасывания, распределения и экскреции неизменённых ЛС менее значимы. Фармакогенетика изучает генетическую предопределённость индивидуальных различий в реакции на ЛС и их клиническое значение, пути их выявления, профилактики и лечения. В клинической медицине фармакогенетика связана в первую очередь с педиатрией, поскольку именно педиатр первым сталкивается с необычными реакциями на ЛС, следовательно ему необходимо уметь их распознавать, оценивать и учитывать при дальнейшей терапии.

•Недостаточность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы проявляется возникновением желтухи с увеличением в крови концентрации СБ без признаков гемолиза после назначения ЛС, подвергающихся

конъюгации с глюкуроно-выми кислотами (глюкокортикоиды, эпинефрин, лиотиронин, менадиона натрия бисульфит, никотиновая кислота, аминокислоты, барбитураты и др.).

•Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы проявляется возникновением гемолитической желтухи при применении ЛС. Приблизительно 200 млн человек на Земле являются носителями дефектного гена (преимущественно жители тропических и субтропических стран). Основной патогенетический механизм гемолиза — повышенная чувствительность эритроцитарной мембраны к окисляющим воздействиям вследствие низкого содержания в эритроцитах глутатиона. ЛС, которые могут вызвать гемолиз у этой группы больных, включают нестероидные противовоспалительные средства, хлорохин, примахин, мепакрин, все сульфаниламидные препараты, менадиона натрия бисульфит, хлорамфеникол, аминосалициловую кислоту, толбутамид, метиленовый синий.

•Недостаточность редуктазы метгемоглобина характеризуется возникновением цианоза, тканевой гипоксии и ацидоза из-за накопления метгемоглобина после приёма ЛС, образующих метгемоглобин (сульфаниламиды, хлорамфеникол, нитраты, нитриты, препараты висмута, калия перманганат, мази с бензокаином, метиленовый синий).

•Недостаточность ацетилтрансферазы может привести к интоксикации при приёме обычных доз ЛС, биотрансформация которых в печени происходит за счёт образования парных ацетилированных соединений (сульфаниламиды, прокаинамид, гидралазин и др.).

•Недостаточность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) проявляется возникновением длительной миорелаксации, апноэ (в норме несколько минут) после введения суксаметония йодида или суксаметония хлорида (эти миорелаксанты инактивируются бутирилхолинэстеразой).

Недостаточность оксидаз микросом печени, нарушая первый этап биотрансформации ЛС, приводит к увеличению их концентрации в крови и специфическим для них интоксикациям. Такая фармакогенетическая энзимопатия описана для фенитоина и кумаринов (непрямых антикоагулянтов). Необходимо отметить, что снижение устойчивости к непрямым антикоагулянтам можетпроисходить и по другим причинам (дефицит витамина К, увеличение катаболизма белков, болезни печени, холестаз, назначение нестероидных противовоспалительных средств).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Взаимодействие ЛС — одна из актуальнейших проблем клинической фармакологии, так как на практике очень часто приходится одновременно назначать несколько ЛС. При одновременном назначении двух препаратов синергизм их действия возможен в 75% случаев, 3-4 — в 50%, 5 препаратов — 25%, а частота извращённой реакции на ЛС у взрослых составляет 6-17%, у новорождённых — 24,5%.

Выделяют следующие виды взаимодействия ЛС.

•Фармакодинамическое: на уровне механизма действия или фармакологических эффектов. Например, при совместном назначении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств происходит взаимное потенцирование их противовоспалительного действия, так как они разными путями уменьшают синтез простагландинов. Назначение нестероидных противовоспалительных средств вместе с фуросемидом приводит к уменьшению мочегонного действия последнего, так как этот эффект зависит от синтеза простагландинов.

•Фармакокинетическое: на уровне всасывания ЛС, вытеснения друг друга из связи с белками плазмы крови, изменения активности биотрансформации и скорости выделения лекарств с жёлчью или мочой и т.п. Например, нефроток-сичность аминогликозидов увеличивается при одновременном назначении фуросемида.

•Физико-химическое (фармацевтическое): возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (кровеносный сосуд, ЖКТ и т.п.). В настоящее время принято вводить все ЛС в

разных одноразовых шприцах.

То или иное клинически значимое взаимодействие ЛС может развиваться у одного больного и не проявляться у другого, что может быть связано как с индивидуальными генетическими факторами, так и с исходным уровнем печёночного метаболизма, биотрансформации ЛС и характером патологии. Во всяком случае, при назначении ЛС необходимо уточнить не только его дозы и побочные эффекты, но и потенциальное взаимодействие с другими одновременно назначаемыми препаратами.

Важно учитывать время возникновения максимальных концентраций в крови разных препаратов (или их максимальных эффектов). Например, одновременное назначение трёх препаратов, ингибирующих функции тромбоцитов, у лиц с наследственными тромбоцитопатиями (их количество в популяции достигает 5%) может привести к возникновению кровоточивости. Неправильный выбор времени назначения нескольких препаратов

— одна из наиболее частых и значимых ошибок фармакотерапии

Глава52

Фармакотерапияприбеременностиилактации. Неблагоприятноедействиелекарственныхсредств иксенобиотиковнаэмбриониплод

Общеизвестно, что желательно отказаться от любой фармакотерапии в первые 2 мес беременности. Акушер или семейный врач, назначая беременной ЛС, должен помнить, что первые 56 сут гестации наиболее опасны в плане неблагоприятного воздействия на эмбрион. Наиболее достоверно тератогенный эффект доказан для талидомида, алкилирующих средств и других цитостатиков, андрогенов, диэтилстильбэстрола, триметадиона, вальпроевой кислоты. Безусловно, во всех случаях следует взвешивать опасность для плода заболевания и назначаемого ЛС, например, судорожные припадки наносят больший вред плоду, чем противосудорожные препараты.

С 11-12-й недели гестации и до рождения ребёнка продолжается фетальный (плодный) период. При оценке лекарственного воздействия на плод в это время следует учитывать следующие обстоятельства.

•Закладка органов к началу плодного периода уже заканчивается, однако дифференцировка различных отделов мозга ещё продолжается, что обусловливает их высокую чувствительность к токсическому воздействию, которое может привести к формированию дефектов тех или иных его структур, либо проявится постнатально в форме различных вариантов малой мозговой дисфункции.

•Отрицательное влияние ЛС на плод в этот период чаще приводит к ЗВУР, чему также способствует хроническая внутриутробная гипоксия, связанная с нарушением маточно-плацентарного кровотока. Последний представляет основную мишень для большинства ЛС. В результате нарушения плацентарного кровотока рождается ребёнок с ЗВУР или беременность заканчивается преждевременно.

•Трансплацентарный транспорт ЛС, обеспечиваемый механизмами диффузии, зависит от молекулярной массы ЛС и его растворимости в жирах. Вещества с молекулярной массой 1000 Да и более (например, гепарин натрий) через плаценту не проникают.

Диффузия некоторых веществ (бензилпенициллина, барбитуратов, этанола) через плаценту начинается уже спустя несколько минут после их приёма беременной. Равновесие устанавливается через интервал от 2 мин до 2 ч. Концентрация препарата в сыворотке крови плода обычно ниже (на 30-75%), чем у беременной, но возможен и противоположный вариант (диазепам). Любое расстройство маточно-плацентарного кровотока сопровождается нарушением перехода ЛС.

Во время родов часто назначают дополнительные ЛС (для воздействия как на организм беременной, так и на плод). Отделение новорождённого от плаценты в таких условиях резко увеличивает нагрузку на детоксикационную функцию его печени. В то же время ферментные системы, обеспечивающие конъюгацию ЛС с глюкуроновой кислотой, в первые недели жизни обладают недостаточной функциональной активностью. Иначе говоря, обязательно следует учитывать конкуренцию за пути метаболизма в печени и почках и помнить о возможности усугубления гипербилирубинемии новорождённых при назначении некоторых препаратов (кофеин, диазепам, сульфаниламиды и др.).

Сведения о тератогенности и фетотоксичности ЛС представлены в табл. 52-1.

ТАБЛИЦА 52-1. Влияние ЛС и ксенобиотиков на плод и новорождённого