Учебники / Неонатология - национальное руководство

Спустя 12 ч после окончания фототерапии необходимо контрольное исследование билирубина крови.

Побочные эффекты.

Использование в медицинской практике фототерапии в течении более чем 40-летнего периода не выявлено какихлибо неблагоприятных отдаленных последствий для организма человека. Вместе с тем в опытах на лабораторных животных было показано потенциальное повреждающее действие яркого света на сетчатку глаза и семенники яичек. Это явилось основанием для соответствующей защиты (экранирования) глаз и мужских половых органов у новорождённых детей в период проведения фототерапии.

У некоторых детей в ответ на фототерапию может возникнуть аллергическая сыпь и участиться стул. В единичных случаях цвет кожи может приобрести бронзовый оттенок. Все три эффекта связаны с накоплением в организме фотоизомеров билирубина и, как правило, бесследно исчезают после прекращения фототерапии.

ЗАМЕННОЕ (ОБМЕННОЕ) ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ

ПОКАЗАНИЯ

Показания к операции ОПК при гипербилирубинемии представлены выше. Отдельного внимания заслуживает операция ОПК при тяжёлой форме ГБН.

Учитывая тяжёлую степень гемической гипоксии, безусловным показанием для экстренного (в первые 2 ч жизни) проведения операции ОПК являются клинико-лабораторные признаки тяжёлой формы ГБН. В этом случае используется техника частичного ОПК, при которой производится замена 45-90 мл/кг крови ребёнка на аналогичный объём донорской эритроцитарной массы 0(1) группы, резус-отрицательной.

В остальных случаях операцию ОПК проводят с заменой 2 ОЦК ребёнка (160-180 мл/кг).

Техника операции описана ниже. При этом:

•для обменного переливания крови при резус-конфликтах используют комбинацию одногрупной резусотрицательной эритромассы с одногрупной плазмой в соотношении 2:1;

•при несовместимости по групповым факторам используют комбинацию эритроцитарной массы 0(1) группы соответственно резус-принадлежности ребёнка и плазмы IV группы в соотношении 2:1;

•при несовместимости и по резус-фактору, и по группе крови используют комбинацию эритромассы 0(1) группы резус-отрицательную и плазмы IV группы в соотношении 2:1;

•при несовместимости крови матери и крови плода по редким факторам ребёнку необходимо переливать кровь от индивидуально подобранного донора.

Необходимо помнить, что детям с ГБН используется только свежеприготовленная эритроцитарная масса (срок хранения не более 72 ч).

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ПОДГОТОВКА

• У детей, находящихся в тяжёлом состоянии, стандартными методами интенсивной терапии до операции должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия.

•Для проведения операции ОПК должен быть подготовлен чистый кувез или реанимационный столик, обогреваемый источником лучистого тепла.

•Дети не должны получать ЭП в течение последних 3 ч до предполагаемого начала операции.

•В желудок таким детям перед операцией должен быть введён постоянный зонд, через который необходимо периодически осуществлять удаление желудочного содержимого. Кроме того, перед операцией необходимо сделать очистительную клизму.

•До начала операции ОПК должны быть подготовлены:

•пупочные катетеры, шприцы разного объёма, набор инструментов, необходимый для операции, подогретые до 27-37 °С флаконы с эритроцитарной массой и плазмой;

•набор для определения группы крови и её совместимости;

•набор медикаментов, необходимых для реанимационных мероприятий и оборудование для вспомогательной ИВЛ;

•лотки для использованной крови и инструментов;

•70% медицинский спирт, 0,5% раствор хлоргексидина или 5% раствор йода;

•физиологический раствор и стерильный раствор гепарина;

•стерильный перевязочный материал (вата, салфетки, бинты), шёлк;

•стерильные пелёнки, хирургические халаты и перчатки.

Операцию можно проводить в операционной, процедурной комнате или чистом боксе, на реанимационном столике, обогреваемом источником лучистого тепла, или в кувезе. Перед началом операции конечности ребёнка фиксируют тугим пеленанием, кожу живота обнажают, зону вокруг пуповинного остатка обкладывают стерильными пелёнками. После стандартной обработки рук оператора, остаток пуповины дезинфицируют стерильным марлевым шариком, смоченным 70% раствором спирта и 0,5% раствором хлоргексидина. Сначала круговыми движениями обрабатывают пупочное кольцо и кожу вокруг пупочного остатка, другим марлевым тампоном — сам пупочный остаток. При отсутствии хлоргексидина у доношенных детей допустима последовательная обработка пуповинного остатка 70% спиртом, 5% водным раствором йода и снова 70% спиртом. Проводят пробу на индивидуальную совместимость крови ребёнка с донорской кровью или эритроцитарной массой.

ТЕХНИКА ОПЕРАЦИИ

Операцию ОПК выполняет врач при помощи ассистента. Оператор и ассистент перед началом ОПК проводят предоперационную обработку рук по общепринятым методам, надевают стерильные халаты и перчатки.

Обменное переливание крови проводят через стерильный полиэтиленовый катетер (№ 6, 8, 10 — в зависимости от диаметра вены), введённый после отсечения верхней части пуповинного остатка в вену пуповины на расстояние 3-5 см (у крупных детей до 6-8 см) от пупочного кольца вверх по направлению к печени. В возрасте старше 4 дней и/или при наличии противопоказаний к катетеризации пупочной вены операцию ОПК проводят через любую другую центральную вену, к которой может быть обеспечен надёжный и безопасный доступ.

В вену пуповины катетер вводится заполненным физиологическим раствором, содержащим 0,5-1 ЕД/мл гепарина.

Первые порции крови, полученные из катетера, собирают в 3 пробирки: для определения группы крови, для проведения теста на биологическую совместимость, для определения исходной концентрации билирубина.

Дробными порциями по 10-20 мл (у глубоконедоношенных и тяжелобольных новорождённых — по 5-10 мл) медленно выводят кровь ребёнка и замещают её попеременно эритромассой и плазмой донора в эквивалентном количестве (через каждые 2 шприца введённой эритромассы вводят один шприц плазмы).

После введения каждых 100 мл компонентов донорской крови для профилактики гипокальциемии необходимо введение 1-2 мл 10% раствора глюконата кальция или 0,5 мл 10% раствора хлористого кальция, предварительно разведённых в 5-10 мл 10% раствора глюкозы.

После замены двух ОЦК ребёнка операцию заканчивают. Средняя продолжительность операции составляет 1,5-2,5 ч, в зависимости от массы тела ребёнка. Более быстрое и более медленное проведение операции может отрицательно сказываться на общем состоянии новорождённого.

Перед окончанием операции повторно осуществляют забор крови в сухую пробирку для контрольного определения уровня билирубина.

В самом конце операции в пупочный катетер вводят антибиотик широкого спектра действия (в половине от суточной дозы). Пупочный катетер удаляют.

При наличии длинного пуповинного остатка на него накладывают шёлковую лигатуру, а при его отсутствии — стерильную давящую повязку, пропитанную гемостатическим раствором или гемостатическую губку. Зону вокруг пупочной ранки обрабатывают спиртом.

Врезультате операции (с учётом крови, взятой на исследование) суммарный объём введённых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объёму выведенной крови ребёнка. О безусловной эффективности проведённой ОПК свидетельствует более чем двукратное снижение концентрации билирубина к концу операции.

Впослеоперационном периоде осуществляют мониторинг жизненно важных функций организма ребёнка и продолжают проведение поддерживающей, посиндромной терапии и фототерапии.

РАЗДЕЛ VIII

ОСОБЕННОСТИ

ФАРМАКОТЕРАПИИ

НОВОРОЖДЁННОГО

Глава 50. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у новорождённых

Глава 51. Принципы дозирования лекарственных средств в педиатрии

Глава 52. Фармакотерапия при беременности и лактации. Неблагоприятное действие лекарственных средств и ксенобиотиков на эмбрион и плод Глава 53. Лекарственные средства, используемые для лечения

новорождённых

Клиническая фармакология — наука о рациональном использовании ЛС: правильном выборе наиболее эффективного и безопасного препарата при данном заболевании у конкретного больного, установлении доступных и достаточно информативных критериев оценки его эффективности и безопасности.

По определению научной группы ВОЗ, «лекарством является любое вещество или продукт, которые употребляются или предназначаются к употреблению для того, чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или изменить патологическое состояние реципиента» (Серия технических докладов ВОЗ № 341, 1967). При неправильном применении ЛС может принести больному больше вреда, чем пользы. В настоящее время существуют сотни тысяч ЛС и проблема выбора препарата для лечения конкретного больного становится непростой. Ежегодно в мире публикуется приблизительно 2000 статей, в названии которых есть указания на ятрогению.

В 1971 г. ВОЗ издала письмо «О признании клинической фармакологии как самостоятельной медицинской науки» с целью повышения уровня исследований по фармакодинамике, фармакокинетике, взаимодействию и побочному действию ЛС у здорового и больного человека для оптимизации эффективности и безопасности фармакотерапии. Год издания этого письма и считают датой возникновения клинической фармакологии. Приказом № 131 Министерства здравоохранения РФ от 5 мая 1997 г. в номенклатуру врачебных специальностей введена клиническая фармакология.

Выбор лекарственного препарата осуществляют на основании его клинико-фармакологической характеристики, которая складывается из следующих параметров.

•Фармакодинамика ЛС:механизм действия;фармакологические эффекты.

•Фармакокинетика ЛС:

путь введения, всасывание и биодоступность;связывание с белками плазмы крови и распределение;

элиминация: биотрансформация и экскреция.

•Взаимодействие ЛС:

фармакологическое;

фармакокинетическое;

физико-химическое.

•Методы оценки эффективности применения ЛС.

•Нежелательные эффекты ЛС.

•Методы оценки безопасности применения ЛС.

Все ЛС после их создания испытывают на животных, в том числе беременных. После подтверждения эффективности, отсутствия токсичности, канцерогенности и мутагенности на экспериментальной модели проводят клинические испытания по принципам GCP (Good Clinical Practice) на рандомизированных группах больных со слепым или двойным слепым контролем после разрешения этического комитета. Лишь после проведения всех указанных процедур ЛС может быть рекомендовано для использования в широкой клинической практике. К сожалению, указанные принципы назначения ЛС далеко не всегда соблюдаются как в отечественных, так и в зарубежных публикациях, посвященных педиатрическим, тем более неонатологическим заболеваниям.

По современным представлениям различают следующие категории ЛС, применяемые у детей: «неразрешённые в педиатрии» (unlicensed), «разрешённые в педиатрии, но используемые с нарушением инструкций по применению» (offlabel), «разрешённые в педиатрии» (on-label). По данным Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency Press Office, London, Doc. Ref. EMEA 262135/2005), более 50% ЛС, используемых в педиатрической практике стран Европейского союза, не разрешены к применению у детей (unlicensed) или назначаются с нарушением показаний к применению (off-label).

В настоящее время широкое распространение в обучении (студентов, врачей) и клинической практике получили всевозможные диагностические и лечебные алгоритмы, протоколы, стандарты, разработанные на основе принципов доказательной медицины и утверждённые международными, национальными консенсусами, съездами и т.д.

Под доказательной медициной (Evidence based medicine, ЕВМ) понимают сознательное отношение, ясное понимание и беспристрастное использование наиболее передовых современных знаний при принятии решения по ведению больных. Доказательная медицина означает слияние персонального клинического опыта и фактической информации, доступной из разных источников. Стимулами к разработке принципов доказательной медицины стали расширение научных изысканий и увеличение количества ЛС, рост затрат на медицинское обеспечение, важность использования и критического осмысливания публикуемой фактической информации, необходимость единой терминологии на всех этапах лечебного процесса (скрининг, диагностика, лечение, определения прогноза и др.). В соответствии с современными представлениям выделяют несколько категорий надёжности (обоснованности) тех или иных диагностических либо лечебных мероприятий.

1а: основанные на результатах метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний. Ib: основанные на результатах одного рандомизированного контролируемого испытания.

II: основанные на результатах одного нерандомизированного контролируемого испытания.

III: основанные на результатах описательного (сравнительного) исследования и описании отдельных клинических случаев.

IV: основанные на заключении комитета экспертов или известных специалистов.

Положительные стороны введения принципов доказательной медицины очевидны: улучшилась диагностика патологии, увеличилась безопасность медицинских вмешательств, возрос средний уровень медицинской помощи, уменьшилась частота явных ятрогений и т.д. На русский язык переведён ряд зарубежных книг, в которых рекомендации по ведению и лечению новорождённых представлены с позиций доказательной медицины: Современная терапия в

неонатологии: Пер. с англ. — М.: МЕДпресс, 2000; Энкин М., Кейрс М., Нейлсон Д.В. и др. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребёнка: Пер. с англ. — СПб.: Петрополис, 2003; Янг Т., Магнум Б. Неофакс, 2006: Пер. с англ. - М.: Веретея, 2006. Следует помнить, что неонатолог в повседневной лечебной практике может назначать только препараты, допущенные для применения в России Фармкомитетом МЗ РФ.

Глава50

Особенностифармакокинетикилекарственных препаратовуноворождённых

Применение ЛС у детей первого месяца жизни — более сложная задача, чем их использование у взрослых или детей более старшего возраста, что обусловлено незрелостью и продолжающимся развитием детского организма. Наиболее ярко по сравнению со взрослыми возрастные особенности выражены у новорождённых, в меньшей степени — у детей грудного возраста, хотя они весьма существенны и у детей 3-5 лет. В табл. 50-1 сопоставлен ряд биологических характеристик организма новорождённых и взрослых, сказывающихся на фармакокинетике ЛС.

Таблица 50-1. Различия между новорождёнными и взрослыми, оказывающие влияние на фармакокинетику ЛС (Warner

А., 1986)

СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Все способы введения ЛС делят на два вида:

•без нарушения целостности кожных покровов: перорально (внутрь), ректально, ингаляционно, интраназально, сублингвально, трансдермально;

•с нарушением целостности кожных покровов: подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга.

В ранние периоды жизни существуют особенности как утилизации, так и биотрансформации ЛС при разных способах их введения. У новорождённых, по сравнению со взрослыми, всасывание ЛС через кожу, слизистые оболочки носа, желудка происходит быстрее, через слизистую оболочку кишечника — медленнее. Захват ЛС печенью и их биотрансформация, а следовательно и пресистемная элиминация, у новорождённых снижены, проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена, а экскреция ЛС почками замедлена.

ПЕРОРАЛЬНОЕВВЕДЕНИЕ

Уноворождённых ЛС может быстро всосаться уже в желудке, слизистая оболочка которого ещё достаточно тонкая

ипроницаемая. При приёме ЛС натощак, когда рН желудочного сока сдвинут в щелочную сторону, легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапевтический эффект (или токсический эффект при приёме в слишком большой дозе) может проявиться уже через 15-20 мин. Слабые кислоты (барбитураты и др.) быстрее всасываются из желудка при их приёме после еды, когда рН желудочного сока сдвинут в кислую сторону.

ЛС всасываются преимущественно из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики ЖКТ, в частности, от времени опорожнения желудка. У новорождённых скорость опорожнения желудка меньше, чем у более старших детей. Замедленное опорожнение желудка отмечают у детей с травмами, болевым синдромом, пилороспазмом, гиперкальциемией, а также после приёма атропина и других м-холинолитиков, блокаторов H1-рецепторов гистамина.

Следует отметить, что на поверхности слизистой оболочки кишечника у людей присутствует слой связанной воды, причём чем больше в организме воды (в частности, у новорождённых), тем этот слой толще, и в большей степени препятствует всасыванию жирорастворимых веществ.

Уноворождённых слабо развиты механизмы активного транспорта, низка активность ферментов, освобождающих ЛС из их эфиров. В результате принятое перорально ЛС всасывается медленнее, чем у грудных детей, его концентрации в плазме крови и в тканях ниже и часто недостаточны для развития терапевтического эффекта, тем более что параллельно происходят перераспределение, биотрансформация и экскреция препарата из организма. Тем не менее следует отметить, что общей закономерности в изменении скорости всасывания лекарств из ЖКТ у детей нет.

Всасывание из кишечника ЛС угнетается при наследственных синдромах мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина и их аналогов, например допамина, добутамина), при приёме аминогликозидов (гентамицина, амикацина и т.д.) и других (например, ампициллина) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции. Учитывая сказанное выше, пероральное назначение ЛС у новорождённых используют редко, особенно при интенсивной терапии.

При прохождении через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через печень и лёгкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (под последней подразумевают весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного препарата до его попадания в системный кровоток). Пресистемная элиминация происходит под действием ферментных систем печени, а также кишечника и лёгких (последние схожи с ферментами печени, но обладают меньшей активностью). Таким образом, уже в стенке кишечника некоторые ЛС (пропранолол и др.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность, однако у детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника ещё невелика, что облегчает всасывание данных препаратов.

Доля лекарственного препарата, поступающая в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию «биодоступность» (биоусвояемость) ЛС. Следует подчеркнуть, что инактивация ЛС может происходить и в ЖКТ под влиянием пищеварительных ферментов и микрофлоры, кроме того, некоторые ЛС могут связываться компонентами пищи, в том числе и грудного молока.

При сублингвальном и суббукальном введении ЛС не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 раза быстрее, чем при пероральном приёме) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала. Эти пути введения в неонатальной практике используют очень редко из-за трудности контроля и местного раздражающего действия ЛС.

РЕКТАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Ректальное введение ЛС (в виде ректальных свечей) не всегда сопровождается ожидаемым эффектом, так как всасывание из прямой кишки непредсказуемо. С одной стороны, отсутствие пищеварительных ферментов, щелочная среда, поступление ЛС после всасывания в нижнюю геморроидальную, а затем нижнюю полую вены, минуя печень, способствует их большей утилизации, однако небольшая поверхность всасывания (по сравнению с поверхностью слизистых оболочек всей тонкой и толстой кишки) и во многих случаях его малая продолжительность (из-за раздражения слизистой оболочки, вызывающего рефлекторное опорожнение кишечника) препятствуют всасыванию ЛС, поэтому конечная эффективность ректального введения весьма вариабельна. При введении ЛС в виде ректальных свечей концентрация их в крови обычно ниже, чем после приёма такой же дозы перорально. В то же время установлено, что

при введении эритромицина в форме ректальных свечей его концентрация в крови сопоставима с таковой при пероральном приёме. В настоящее время с помощью ректальных свечей вводят, например, интерферон альфа-2Ь («Виферон» — комплексный препарат, также содержащий витамин Е и аскорбиновую кислоту).

С помощью клизмы ЛС вводят после очищения кишечника, что позволяет создать в крови такую же концентрацию препарата, как и после внутривенного введения, но с большим латентным периодом. При введении с помощью клизмы ЛС, оказывающих раздражающее действие на слизистые оболочки, необходимо добавление слизи из крахмала (или других обволакивающих веществ), в противном случае может развиться проктит. В отечественной неонатологии введение ЛС с помощью клизм практически не используют.

ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ

Ингаляции аэрозолей широко используют для ликвидации бронхиальной обструкции, а также для устранения воспаления дыхательных путей, разжижения мокроты и др. Следует помнить, что в зависимости от величины частиц аэрозоля ЛС проникают в дыхательные пути на разную глубину: чем меньше частица, тем глубже она проникает в дыхательные пути и легче всасывается, оказывая при этом не только локальный, но и резорбтивный эффект. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки (откуда в дальнейшем попадают в желудок), размером 10-20 мкм проникают в гортань, 6 мкм — в респираторные бронхиолы, 2 мкм — в предальвеолярный проход, 1 мкм — в альвеолы. Всасывание происходит преимущественно из конечных отделов дыхательных путей. Ингаляционный путь введения обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных эффектов (особенно при введении жирорастворимых веществ), так как абсорбирующая поверхность лёгких лишь незначительно уступает таковой ЖКТ. Попавшее на поверхность бронхов ЛС вызывает преимущественно местное действие (бронходилатацию, разжижение мокроты, противовоспалительный эффект и т.п.). В отделениях новорождённых ингаляционным путём вводят B2адреномиметики (фенотерол) для снятия бронхообструкции, а также ингаляционные глюкокортикоиды.

Быстрое всасывание ЛС с обширной поверхности дыхательных путей используют при реанимации, в частности для устранения остановки сердца или тяжёлых приступов желудочковых аритмий. Для этого инстиллируют в интубационную трубку водные (!) растворы эпинефрина, атропина, лидокаина (при остановке сердца и выраженной брадикардии — менее 60 в минуту, на фоне закрытого массажа сердца) в дозах, аналогичных таковым при внутривенном введении. Такой способ введения эпинефрина также используют при оказании первой помощи новорождённым с асфиксией и тяжёлой брадикардией. Введение в дыхательные пути препаратов сурфактанта позволило существенно повысить выживаемость детей с очень низкой массой тела и начинающимся СДР (более эффективно профилактическое назначение препаратов сурфактанта в первые минуты жизни недоношенным с ЭНМТ).

ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Интраназальное введение ЛС можно применять для получения не только местного, но и резорбтивного эффекта. Подслизистая оболочка полости носа (в обонятельной области) через периневральное пространство обонятельных нервов связано с субарахноидальным пространством, из которого ЛС может легко поступать в мозг. С учётом этого интраназально вводят транквилизатор мидазолам (0,1-0,2 мг/кг) для седатации, ликвидации послеоперационного стресса. Эффект развивается в те же сроки, что и при внутримышечном введении препарата. Таким же способом можно вводить наркотические анальгетики, средства для общей анестезии (кетамин). Интраназальное введение Л С удобно при оказании помощи детям с нарушенным периферическим кровообращением, у которых всасывание ЛС, введённых внутримышечно, происходит медленно, а внутривенное введение по тем или иным причинам невозможно.

Широко применяют интраназальное введение ЛС при ринитах, отитах. Следует помнить, что при капельном интраназальном введении концентрированных растворов, предназначенных для лечения ринитов у взрослых (эфедрина и др.), у новорождённых и грудных детей возможна остановка дыхания. Поэтому новорождённым в настоящее время чаще интраназально вводят турунды, смоченные раствором ЛС низкой концентрации. Для лечения отитов также используют введение ЛС в наружный слуховой проход (например, ушные капли «Отипакс» и др.).

ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

При нанесении ЛС на кожу для получения локального эффекта возможно развитие резорбтивного (системного) действия препарата. Всасывание с поверхности кожи наиболее легко происходит у новорождённых и детей до 1 года, а также у детей любого возраста с повреждённой кожей (опрелости, ожоги, раны и пр.). Следует отметить опасность применения присыпки, содержащей борную кислоту. Фармакологический комитет СССР 22.12.1986 г. запретил использовать любые препараты борной кислоты у детей. Даже при наружном применении борная кислота быстро всасывается и проникает в ткани, вызывая снижение чувствительности сосудов к сосудосуживающим веществам (адреналину, норадреналину, ангиотензину и др.), что может привести к развитию коллапса, нарушению функции почек и летальному исходу. Опасно наносить на обожжённую поверхность кожи большие количества противогрибковых препаратов, обладающих ототоксическим действием (полимиксин В и др.). Всасывание с поверхности кожи глюкокортикоидов может вызвать обострение язвенных поражений желудка, угнетение функции надпочечников. Установлено, что у новорождённых, особенно глубоко недоношенных, при повторных обработках культи пуповины или обширных поверхностей кожи препаратами йода возможно угнетение функции щитовидной железы. Поэтому у новорождённых следует воздерживаться от массивных обработок кожи растворами йода.

ПОДКОЖНОЕ И ВНУТРИМЫШЕЧНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Подкожное и внутримышечное введение используют либо при плохом всасывании ЛС из ЖКТ, либо для получения быстрого эффекта. Преимущества инъекций — точность дозировки, использование меньших доз (по сравнению с пероральным введением), быстрое наступление эффекта. Впрочем, следует отметить, что внутримышечное или подкожное введение целесообразно только у детей с нормальной гемодинамикой. При её нарушении (интоксикация, снижение АД, шок и др.) всасывание ЛС из мышц и тем более из подкожной клетчатки существенно замедляется; при повторном введении в них могут образовываться депо ЛС, из которых препарат при улучшении гемодинамики быстро попадает в кровь и может вызвать токсические эффекты. Поэтому при нарушениях гемодинамики ЛС предпочтительно вводить внутривенно. Также следует помнить, что подкожно нельзя вводить раздражающие, кислые, щелочные,

гипертонические растворы, так как они вызывают сильное раздражение, боль, а некоторые ЛС (кальция хлорид, сердечные гликозиды, кислота аскорбиновая, эритромицин) — некроз тканей. Внутримышечное введение некоторых ЛС также может вызвать некроз тканей (сердечные гликозиды).

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ

Внутривенное введение Л С следует проводить медленно (в течение 1-3 мин), чтобы препарат оказался разведённым в возможно большем объёме крови. Особенно осторожно детям следует вводить гипертонические растворы, так как они могут повреждать эндотелий и способствовать образованию тромбов, кроме того, они способны повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что увеличит поступление в головной мозг как самого ЛС, так и жидкой части крови. В табл. 50-2 приведены сведения об осмолярности растворов наиболее часто применяемых ЛС. Перед внутривенным введением ЛС необходимо точно выяснить в каком растворе его следует разводить и каковы рекомендации по темпу введения препарата. Некоторые ЛС надо вводить очень медленно в течение 4-6 ч и более.

У только что родившегося ребёнка при необходимости внутривенного введения ЛС используют, как правило, пупочные сосуды. В течение 10-15 мин после рождения ещё функционирует венозный (аранциев) проток и приблизительно 50% введённого препарата попадает в нижнюю полую вену, минуя печень. В прошлом катетер, установленный в нижнюю полую вену, использовали для длительных (в течение нескольких дней) внутривенных вливаний. В дальнейшем выяснилось, что такой путь введения способствует развитию язвенно-некротического энтероколита, тромбозов портальных сосудов, увеличивает частоту сепсиса. Поэтому в настоящее время пупочные катетеры используют в течение нескольких часов, а при необходимости продолжения инфузий устанавливают катетер в одну из центральных вен (бедренную, нижнюю полую, верхнюю полую). Положение катетера необходимо контролировать рентгенологически или с помощью УЗИ

* рН растворов глюкозы варьирует от 3 до 4 в зависимости от стабилизатора.

При длительном ПП для профилактики тромбозов на 1 мл переливаемого раствора добавляют 0,2-0,5 ЕД гепарина натрия. Внутривенные инфузии проводят медленно с помощью инфузионных насосов или капельно, так как у новорождённых легко возникает гиперволемия. Объём суточной инфузии зависит от гестационного и постнатального возраста ребёнка, характера патологического процесса, возможностей ЖКТ по утилизации ЭП. При инфузионной терапии очень важно соблюдать правила асептики и антисептики.

Недостатки инъекционного введения ЛС (в наибольшей степени внутривенного, но также и внутримышечного, и подкожного) включают возможность передозировки, развития тромбозов и гиперволемии, инфицирования.

ЭНДОЛЮМБАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Эндолюмбальное введение ЛС в неонатологии используют очень редко. Прежние установки на необходимость эндолюмбального введения антибиотиков при менингитах в настоящее время признаны нецелесообразными, поскольку при высокой концентрации соответствующего антибиотика в крови он в достаточном количестве присутствует и в СМЖ. Важно помнить, что не все антибиотики хорошо проникают в СМЖ. В настоящее время при гнойных менингитах у новорождённых предпочтение отдают цефотаксиму, цефтазидиму, амикацину. При неэффективности вышеперечисленных препаратов по строгим показаниям используют хлорамфеникол, который хорошо проникает в СМЖ, но имеет много побочных эффектов (в зависимости от дозы — угнетение эритропоэза, «серый» синдром, независимо от дозы — гипопластическую анемию). Тем не менее, при возникновении вентрикулита, антибиотики всё же вводят непосредственно в СМЖ (через катетер, установленный в желудочки мозга).

СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ

ЛС, попавшее после всасывания в кровь, может находиться в свободном или связанном с белками плазмы состоянии. Связанная с белками форма образует своеобразное депо, из которого ЛС постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции, которая способна проникать в ткани и оказывать фармакологический эффект. Поэтому большое значение имеет величина связанной фракции ЛС в крови, которая варьирует от 1 до 99%.

ЛС связываются преимущественно с альбуминами, при этом прочность связывания отдельных препаратов варьирует. При одновременном назначении нескольких ЛС одно из них может быть вытеснено другим, связывающимся с альбумином в большей степени. Щелочные Л С, такие, как β-адреноблокаторы (пропранолол), дипиридамол, эритромицин и другие, также могут связываться с кислым альфа1-гликопротеином. Концентрация и альбуминов, и кислого альфа1-гликопротеина у новорождённых и детей первых месяцев жизни меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому свободная фракция ЛС у них значительно больше. Билирубин и свободные жирные кислоты могут конкурировать с ЛС за связывание с альбуминами, что ещё больше увеличивает свободную фракцию препарата. Аналогичный эффект оказывают нестероидные противовоспалительные средства. При поражении печени нарушается синтез альбумина, а при поражении почек увеличивается его потеря с мочой, что тоже приводит к возрастанию свободной фракции ЛС. При воспалительных процессах, хирургических травмах, ожогах и т.п. содержание кислого альфа1-гликопротеина в крови возрастает, что увеличивает связывание указанных выше ЛС и снижает их эффективность.

ЛС могут связываться с поверхностью форменных элементов крови (в частности эритроцитов), а также проникать в них. Ряд ЛС (аскорбиновая кислота, менадиона натрия бисульфит и др.) могут способствовать перекисному окислению липидов мембран эритроцитов, вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение указанные эффекты имеют для детей первого месяца жизни, особенно для недоношенных новорождённых, в эритроцитах которых присутствует легко окисляемый HbF, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобин редуктазы, глутатион редуктазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) ещё недостаточна. В результате у недоношенных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в появлении телец Хайнца (преципитаты гемоглобина) и в гемолизе эритроцитов.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Степень проникновения в ткани свободной фракции ЛС зависит от их химической структуры, физико-химических свойств, молекулярной массы, ионизации при рН плазмы крови и жидкостей организма, поляризации (заряженности) молекул, их растворимости в липидах, связи с белками плазмы крови и др.

Жирорастворимые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин) легко проникают через сосудистую стенку и клеточные мембраны, связываются с внутриклеточными белками, а водорастворимые (например, строфантин-К) преимущественно оказываются во внеклеточной жидкости и на поверхности клеток.

ЛС в организме распределяются неравномерно.

• ЛС, имитирующие эндогенные вещества, взаимодействуют с предназначенными для последних рецепторами. Например, морфин и другие наркотические анальгетики связываются с рецепторами для эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), бензодиазепины — с участком ГАМК-рецепторного комплекса, экзогенные глюкокортикоиды — с рецепторами для эндогенных глюкокортикоидов и др. Распределение этих ЛС связано преимущественно с наличием соответствующих рецепторов в тканях, развитие которых ещё не закончено к моменту рождения ребёнка.

• ЛС, не имеющие отношения к эндогенным метаболитам, распределяются в соответствии с их растворимостью в липидах, связыванием с белками плазмы крови и тканей. Отчасти так распределяются и вещества, похожие на эндогенные лиганды, но их фракция в жировой или мышечной ткани рассматривается лишь как депо ЛС.

Как отмечено в табл. 50-1, содержание жира и мышечной ткани у новорождённых и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирование ЛС, растворимых в жирах и легко связывающихся с белками тканей, у них значительно меньше, а концентрация этих препаратов (например, дигоксина) в плазме крови выше,, чем у взрослых.

Большое значение для возникновения центральных эффектов имеет проникновение ЛС через ГЭБ в мозг. ГЭБ — активно функционирующая структура. Жирорастворимые вещества легко проникают через ГЭБ путём пассивной диффузии, а водорастворимые вещества попадают в мозг с помощью специальных транспортных механизмов. В структуре ГЭБ, представленного стенкой капилляров мозга, окружённой плотно прилегающими глиальными клетками (преимущественно астроцитами), обнаружены специальные носители, активно транспортирующие в головной мозг глюкозу, нейтральные и основные аминокислоты, а также рецепторы, связывающие пептиды (например, инсулин) и вместе с ними проникающие путём пиноцитоза в клетку, с последующим экзоцитозом пептидов из клетки стенки сосуда в интерстициальное пространство головного мозга.

ГЭБ начинает функционировать ещё во внутриутробный период, но совершенствуется в постнатальной жизни. В раннем возрасте ГЭБ более проницаем, в том числе и для ЛС, а головной мозг ребёнка более чувствителен ко многим из них, особенно к веществам, угнетающим ЦНС. Функция ГЭБ может быть нарушена при гипоксии, травме, нарушениях мозгового кровообращения, воспалении мозговых оболочек, вливаниях гипертонических растворов. В этих ситуациях центральные эффекты многих ЛС (например, антибиотиков при менингите, противосудорож-ных средств при эпилепсии и др.) могут усиливаться.