Учебники / Неонатология - национальное руководство

Глава8

Организационныеаспектыскринингановорождённых нанаследственныезаболеванияобменавеществ. Принципымедико-генетического Консультированиявнеонатологическойпрактике

Генетический скрининг — выявление в популяции лиц с определённым генотипом, который либо обусловливает заболевание (обследование всех новорождённых на наследственные болезни обмена), либо предрасполагает к возникновению заболевания (генетическое тестирование), либо повышает вероятность возникновения заболевания у потомства (обследование вступающих в брак для выявления гетерозиготных носителей при высокой частоте заболевания в популяции).

Основные принципы генетического скрининга были разработаны в 60-х годах XX в., когда его впервые стали применять для выявления ФКУ среди новорождённых. В 1968 г. группа экспертов ВОЗ по итогам скрининга на ФКУ, проводимого в нескольких странах мира, опубликовала общие требования к программам скрининга новорождённых на наследственные болезни обмена веществ. Эти требования остаются действительными и в настоящее время. Их можно рассматривать как «золотой стандарт», хотя в экономически развитых странах в отношении некоторых наследственных болезней не всегда требования выполняют досконально.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА

К общим требованиям выполнения программ скрининга новорождённых на наследственные болезни обмена, согласно документам ВОЗ, относятся:

•частота заболевания в популяции должна быть достаточно высокой (это требование не очень строгое, так как оно связано только с экономической эффективностью программы);

•заболевание клинически и лабораторно должно быть хорошо изучено;

•программа скрининга должна быть направлена на тяжёлые или летальные заболевания, чтобы польза от её применения превышала затратность;

•лабораторные тесты не должны давать ложноотрицательных (не пропускать ни одного больного) и большого количества ложноположительных результатов (для обеспечения высокой экономической эффективности программы);

•лабораторные тесты должны быть простыми, безопасными и этически приемлемыми;

•должно быть разработано эффективное лечение скринируемых заболеваний;

•должен быть точно установлен возраст больного, до достижения которого лечение даёт положительный результат;

•скрининг должен быть экономически эффективным («цена-выгода»).

Таким образом, неонатальный скрининг включает систему мероприятий, основные из которых - выявление новорождённых с определёнными заболеваниями на доклинической стадии, раннее патогенетическое лечение, позволяющее дать обществу полноценных индивидуумов, МГК семьи с целью не допустить повторного рождения больного ребёнка.

Скрининг на наиболее частые и тяжёлые наследственные болезни попадает в категорию высокоприоритетных проблем здравоохранения, так как он затрагивает мотивацию населения, снижает долю инвалидности и обеспечивает экономию ресурсов государства. Неонатальный скрининг, предложенный медицинской генетикой практическому здравоохранению в XX в., является принципиально новым подходом к профилактике.

Перечисленным выше требованиям отвечает целый ряд наследственных болезней обмена. В нашей стране скрининг новорождённых проводится на ФКУ с 1985 г., на ВГ — с 1993 г. В рамках Национального проекта по здравоохранению с 2006 г. скрининг дополнен ещё тремя заболеваниями — галактоземией, АГС и муковисцидозом. Ниже приводится краткая характеристика этих заболеваний.

ФКУ — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, т.е. больные накапливаются в семье в одном поколении. В России ФКУ регистрируют с частотой 1 больной на 7000 новорождённых. Заболевание обусловлено мутацией в гене, локализованном на длинном плече хромосомы 12. Ген контролирует активность фермента фенилаланингидроксилазы. К настоящему времени известно более 400 различных мутаций в гене фенилаланингидроксилазы, 8 из которых являются наиболее частыми. В результате мутации в гене фермент оказывается дефектным, фенилаланин не может превратиться в тирозин и накапливается в крови. Возникает так называемый метаболический блок, в результате которого содержание фенилаланина постоянно растёт, достигая концентраций, в первую очередь токсичных для развивающегося мозга ребёнка. Без лечения у 95% детей с ФКУ развивается тяжёлая умственная отсталость, задержка моторного развития, судороги, экзема, в старшем возрасте присоединяются грубые нарушения поведения.

Программа скрининга использует в качестве первичного теста исследование концентрации фенилаланина в

60

образцах пятен высушенной крови. При повышенном содержании фенилаланина проводят ретестирование, в результате которого и выявляют больных детей.

Если лечение начато рано и проводится тщательно, то клинические симптомы ФКУ у ребёнка не проявятся, и он будет расти здоровым, практически не отличаясь от сверстников. Смысл лечения заключается в уменьшении содержания фенилаланина в пище, которую получает ребёнок. Обычно этого достигают с помощью специальных смесей и диеты. Также необходимо постоянно контролировать содержание фенилаланина в крови ребёнка, и в зависимости от лабораторных показателей корректировать состав продуктов таким образом, чтобы не повышать концентрацию фенилаланина, но обеспечивать нормальный рост и развитие ребёнка.

Семья, в которой есть больной с ФКУ, должна получить МГК, и при последующих беременностях может быть проведена пренатальная ДНК-диагностика.

ВГ проявляется серьёзными нарушениями роста и развития ребёнка с рождения и обусловлен полным или частичным нарушением функции щитовидной железы, вырабатывающей йодсодержащие гормоны. В большинстве случаев ВГ возникает по причине отсутствия щитовидной железы, её недоразвития либо неправильного положения. Если ВГ не лечить, то у ребёнка резко замедляется рост, развивается тяжёлая необратимая умственная отсталость и появляются другие клинические признаки заболевания. Болезнь прогрессирует и может привести к пожизненной инвалидности. Однако если лечение начато в 1-й месяц после рождения, то в абсолютном большинстве случаев ребёнок развивается нормально. Примерно 80-85% случаев ВГ ненаследственные, возникают случайно и обычно обусловлены нарушением развития щитовидной железы, причины которого остаются неизвестными. Однако в оставшихся 15-20% случаях ВГ наследуется как аутосомно-рецессивное состояние, когда больные накапливаются в одном поколении. У этих пациентов ВГ возникает из-за того, что щитовидная железа не способна образовывать в нужном количестве гормоны. Биохимической причиной этого заболевания является недостаток циркулирующего Т4.

ВГ наблюдают повсеместно с примерно одинаковой частотой — 1 больной на 3000-4000 новорождённых. Такова частота ВГ и в России. У девочек по невыясненным причинам его обнаруживают вдвое чаще, чем у мальчиков.

Известно, по меньшей мере, 7 генов, мутации которых ведут к гипотиреозу, вследствие чего молекулярногенетический анализ при ВГ сложен и не всегда эффективен. Однако поскольку ВГ любой природы (как наследственный, так и ненаследственный) при раннем выявлении хорошо лечится, в таком генетическом анализе нет особой нужды.

В мире скрининг на ВГ начат с 1973 г. в Канаде, а в России, как уже упоминалось, с 1993 г. Программа скрининга использует в качестве первичного теста исследование тиреотропного гормона (ТТГ) в образцах пятен высушенной крови. В случаях с повышенным содержанием ТТГ в образцах крови проводится ретестирование, по результатам которого выявляются больные дети. Врач-генетик направляет больного к эндокринологу, и тот назначает лечение и наблюдает за ребёнком в дальнейшем.

АТС — наследственное заболевание, которое вызывается мутацией в гене, картированном на хромосоме 6р21.3. Выделяют следующие клинические фенотипы АГС:

•Сольтеряющая форма: с рождения «сомнительные» гениталии, в неонатальном периоде — тяжёлая потеря соли, проявляющаяся в виде адреналовых кризов (рвота, дегидратация, судороги, остановка сердца).

•Простая вирилизирующая форма: с рождения «сомнительные» гениталии у девочек, нормальные — у мальчиков, постнатально у обоих полов преждевременное появление вторичных половых признаков, низкорослость.

•Аттенуированная (неклассическая) форма: начало в пубертатном периоде, у девочек — слабое развитие молочных желёз, оволосение по мужскому типу, аменорея.

Все три формы составляют примерно 90% всех случаев врождённой гиперплазии коры надпочечников, из них сольтеряющая форма составляет 60-65%. В результате недостаточности фермента стероид 21-гидроксилазы нарушается превращение холестерола в кортизол и альдостерон, контролируемое этим ферментом.

Одновременно происходит накопление предшественников кортизола и альдостостерона, которые в норме превращаются в мужские половые гормоны — андрогены. Поскольку при АГС предшественников кортизола и альдостерона накапливается много, образуется значительно больше, чем в норме, андрогенов, что является основной причиной развития клинической картины АГС. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т.е. больные в семье накапливаются в одном поколении.

Скрининг новорождённых на АГС в России только начинается (в рамках национального проекта по здравоохранению), поэтому заболеваемость пока неизвестна. В других странах она колеблется от 1:8000 до 1:20 ООО

новорождённых.

Программа скрининга использует в качестве первичного теста исследование концентрации 17-ОНП в образцах пятен высушенной крови. В случаях с повышенным его содержанием проводится ретестирование - таким образом выявляются больные дети. Лечение эндокринологом должно быть назначено как можно быстрее, тогда клинические симптомы АГС у ребёнка не проявятся, и он будет расти здоровым, не отличаясь от сверстников. В медикогенетических консультациях может быть проведена пренатальная ДНК-диагностика при последующих беременностях.

Галактоземия является одной из наследственных болезней обмена веществ. Это достаточно редкое заболевание, возникающее, если у младенца отсутствует способность расщеплять сахар, содержащийся в молоке. Это происходит изза нарушения в структуре гена, который отвечает за синтез фермента, расщепляющего галактозу.

Выделяют две формы галактоземии:

•Классическая галактоземия, обусловленная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован в локусе 9р13. Начало заболевания острое, в неонатальном периоде появляются рвота, диарея, желтуха, гепатомегалия, катаракта, гипотрофия, задержка психомоторного развития, почечно-тубулярная дисфункция.

•Галактоземия, обусловленная системной недостаточностью уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы, наследуется также по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован в локусе 1р36-р35. Начало заболевания в неонатальном периоде. Симптомы заболевания те же, кроме катаракты (отсутствует), но имеется нейросенсорная глухота.

Для этих двух форм описан бессимптомный доброкачественный вариант галактоземии (вариант Duarte). Программа скрининга использует в качестве первичного теста исследование содержания галактозы или концентрацию галактозо-1-фосфата в образцах пятен высушенной крови. Если при первом и втором тестировании

61

содержание галактозы в крови остаётся высоким либо концентрация фермента низкой, это означает, что ребёнок болен галактоземией. Семью немедленно приглашают в медико-генетическую консультацию, где ребёнку назначают лечение. Если лечение начато рано, то клинические симптомы галактоземии у ребёнка не проявятся, и он будет расти здоровым. Смысл лечения заключается в исключении пищевых продуктов, содержащих галактозу, прежде всего грудного молока и других молочных смесей. Они могут быть заменены специальными смесями, приготовленными на основе сои, которые не содержат галактозу. Раннее назначение лечения (оптимально до 10-го дня жизни) позволяет избежать тяжёлых кризов, нередко приводящих к летальному исходу. В медико-генетической консультации возможно проведение пренатальной ДНК-диагностики при последующих беременностях.

Скрининг новорождённых на галактоземию в России только начинается и поэтому частота встречаемости заболевания пока неизвестна. В других странах она колеблется от 1:40 000 до 1:100 000 новорождённых.

Муковисцидоз — наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене CFTR, который локализован на 7q. В настоящее время известно более 1000 мутаций в этом гене, самая частая из них — AF508. Ген отвечает за синтез белка, осуществляющего в клетках функцию ионного канала для хлора. Из-за нарушения функции этого канала слизь и другие секреты в лёгких, поджелудочной железе и других органах становятся очень густыми и вязкими. Это приводит к развитию хронической инфекции, повреждающей лёгочную ткань, и нарушению переваривания пищи, поскольку ферменты поджелудочной железы не могут попасть в кишечник.

Заболевание обычно начинается в раннем возрасте. Клиницисты различают три основные формы муковисцидоза: лёгочную, кишечную и смешанную. Самой частой из них является смешанная форма. Она встречается примерно у 80% больных муковисцидозом. Лёгочная форма муковисцидоза проявляется хроническим обструктивным бронхолёгочным синдромом. Развивается хронический воспалительный процесс, приводящий к разрушению лёгочной ткани. Кровь больных плохо насыщается кислородом, из-за чего начинают страдать сердце, печень и другие органы. Лечение больных с лёгочной формой муковисцидоза требует применения мощных антибиотиков в больших дозах. При кишечной форме муковисцидоза нарушается процесс переваривания пищи, так как ферменты поджелудочной железы, расщепляющие белки и жиры, не попадают в кишечник вследствие закупорки протоков железы. Больные отстают от своих сверстников в росте и весе. Основное лечение кишечной формы заключается в приёме ферментов поджелудочной железы. При смешанной форме муковисцидоза кишечные проявления усугубляют поражение лёгких. Лечение смешанной формы наиболее сложное. У больных муковисцидозом, не получающих необходимого лечения, продолжительность жизни, как правило, невелика.

Больные муковисцидозом могут быть выявлены с помощью скрининга новорождённых. Считается, что если муковисцидоз выявляется у новорождённого и его начинают лечить со 2-го месяца жизни, то клинические проявления заболевания проявляются в меньшей степени и ребёнок нормально развивается физически и умственно. У него увеличится продолжительность жизни, которая в настоящее время благодаря адекватному лечению составляет в развитых странах более 35 лет.

Программа скрининга использует в качестве первичного теста исследование содержания иммунореактивного трипсина в образцах пятен высушенной крови. Если первое и второе лабораторные исследования оказались положительными, то, в отличие от других скринируемых наследственных болезней, это ещё не означает, что у ребёнка есть муковисцидоз, хотя вероятность такого диагноза становится высокой. Для подтверждения диагноза муковисцидоза младенцу в возрасте 3-4 нед проводят так называемый лотовый тест. Если лотовый тест оказывается отрицательным, то ребёнок считается здоровым, хотя клиницисты будут наблюдать за ним некоторое время. Если же лотовый тест оказался положительным, то диагноз муковисцидоза считается установленным даже до появления каких-либо клинических проявлений заболевания.

Скрининг новорождённых на муковисцидоз в России только начинается, и поэтому частота встречаемости заболевания пока точно не известна. В других странах она колеблется от 1:2000 до 1:20 000 новорождённых и реже.

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ПРОГРАММЫ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА

Можно выделить 5 этапов проведения программы скрининга новорождённых на наследственные болезни.

• 1-й этап — забор крови у новорождённых из пятки в родовспомогательных учреждениях на 4-5 день жизни. Для всех методов сбора образцов крови на фильтровальную бумагу должны быть разработаны и опубликованы стандарты. В идеальном варианте эти учреждения обеспечиваются кино-и видеоматериалами. Кроме того, должна быть доступная и простая система транспортировки высушенных образцов крови, которая позволит провести анализ и начать лечение в короткие сроки, например, при галактоземии и АГС в течение 10 дней с момента рождения, до появления кризов.

•2-й этап — быстрое проведение первичного скрининга по определению соответствующих лабораторных показателей. Такой анализ делается в лабораториях медико-генетических консультаций, имеющих соответствующее оборудование.

•3-й этап — подтверждающая диагностика при положительных результатах должна проводиться в тех же лабораториях МГК в максимально короткие сроки. ДНК-диагностика и контроль качества лабораторных анализов 2-го и 3-го этапов проводятся в федеральных референсных центрах.

•4-й этап — лечение выявленных больных, которое должны осуществлять врачи-генетики, неонатологи, педиатры и эндокринологи. Лечение должно быть назначено в течение 1-го месяца жизни. Контроль эффективности лечения должен проводиться с использованием клинических и лабораторных данных.

•5-й этап — МГК и пренатальная ДНК-диагностика в семьях, где родился больной ребёнок. Это осуществляется в медико-генетических консультациях.

Ещё раз следует подчеркнуть, что неонатальный скрининг представляет собой систему мероприятий. Приступать к выполнению программы скрининга следует только тогда, когда все этапы полностью подготовлены. Для успешного её развития многие проблемы должны быть обозначены и решены на этапе планирования программы. Прежде всего важна правительственная поддержка и наличие финансовых ресурсов, поскольку в нашей стране, как и в большинстве стран мира, неонатальный скрининг является государственной программой. Перечислим другие проблемы, связанные непосредственно с выполнением программы:

•обучение персонала роддомов сбору образцов крови;

•обеспечение возможностей лабораторий (оборудование) и подготовка персонала;

•выведение нормальных значений изучаемых показателей для скринируемой популяции новорождённых;

62

•схема транспортировки образцов крови;

•координация работы лабораторий;

•создание условий для сбора данных и оповещения врачей;

•создание компьютеризированной системы хранения информации об образцах крови, заключениях, оповещениях родителей, выявленных больных, лечении и его результатах;

•программа контроля качества работы лабораторий;

•доступность медицинской помощи.

По рекомендациям ВОЗ на этапе планирования программы следует разработать схему, на которой надо показать каждый отдельный шаг программы, определить ответственного за этот шаг с указанием его адреса и телефона. До того как начнется конкретное планирование программы скрининга, должен быть назначен руководитель программы (директор), который и выполнит эту работу. Вторым лицом в программе должен быть координатор по контролю качества исполнения всех звеньев программы. Для поддержки программы целесообразно создать наблюдательный комитет, в который входят директор программы и представители медицинской и другой общественности. Роль этого комитета заключается в осуществлении связи с правительством, медицинским сообществом и населением, общим наблюдением за ходом выполнения программы, обеспечении финансовой поддержки и др.

Эффективным способом поддержания качественного выполнения всех разделов программы является подготовка практических рекомендаций с детальным описанием процедур каждого этапа программы. Кроме того, необходимо подготовить общее пособие (руководство), в котором будет обобщён практический опыт по решению возникающих проблем. Обычно такое пособие готовится после проведения пилотного (пробного) исследования.

Пилотное испытание разработанной программы проводится до начала полного скрининга, чтобы выявить все проблемные вопросы программы, а также оценить примерные частоты скринируемых заболеваний в популяции, что может позволить аргументированно отказаться от выбранных нозологических форм. Когда будут получены результаты пилотного исследования, свидетельствующие об эффективности программы, она может быть распространена на другие регионы и на всю страну.

Одним из важных условий успешного выполнения программы неонатального скрининга является подготовка населения - так называемый «образовательный блок» программы. Люди должны знать, что такое скрининг новорождённых, как он проводится, какая польза от него каждому человеку в популяции. По рекомендациям ВОЗ образовательный блок (т.е. литература для населения) стоит на первом месте в структуре программы.

Общая схема организации программы неонатального скрининга

Директор программы —> координатор программы —> ответственные за пять этапов скрининга —> референсные центры —> наблюдательный совет.

В проведении скрининга новорождённых, по крайней мере в нашей стране, участвуют три типа учреждений здравоохранения: родильные дома (забор крови у новорождённых), медико-генетигеские консультации (проведение 2-го и 3-го этапов, лечение некоторых заболеваний и лабораторный контроль лечения всех скринируемых заболеваний, МГК семьи), референсные центры (лабораторный контроль качества, ДНК-диагностика). Существует международная сеть программ скрининга.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ В НЕОНАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

По данным ВОЗ, ежегодно рождается около 7,5 млн новорождённых с серьёзными врождёнными пороками развития, хромосомными и моногенными болезнями. Понятно, что при таком грузе наследственной и врождённой патологии в системе здравоохранения должна быть организована медико-генетическая служба, предусматривающая помощь больным и их семьям. Эта помощь прежде всего направлена на предотвращение появления больного в семье на основе прогноза возникновения того или другого наследственного заболевания в родословной. Основные успехи практической работы врачей-генетиков связаны с профилактикой, хотя в последние годы сделан довольно существенный прорыв и в области лечения наследственных заболеваний, включая генотерапию. В настоящее время МГК имеются почти во всех крупных городах России, всего их насчитывается около 100.

Подавляющее большинство пациентов МГК направляются врачами разных специальностей (примерно 85-95%) для уточнения диагноза и прогноза потомства. Если диагноз наследственного заболевания поставлен специалистом без сомнения, то пациент и его семья в обязательном порядке направляются к генетику для оказания дальнейшей помощи. Например, если неонатолог поставил ребёнку диагноз ахондроплазии, то врач-генетик на основе этого диагноза (иногда диагноз приходится уточнять с помощью генетических методов) может определить величину риска появления такого же заболевания для следующего ребёнка в этой семье, а также и для других членов семьи. Более того, в МГК можно осуществить пренатальную диагностику и не допустить рождения больного ребёнка, таким образом объём помощи семье расширяется. Если врач не может точно поставить диагноз, но по некоторым признакам предполагает, что у больного имеется наследственное заболевание, он также должен направить больного и его семью в МГК для уточнения диагноза и прогноза для жизни больного, его потомства, братьев и сестер.

На современном этапе развития медицины основные задачи медико-генетических консультаций заключаются в следующем:

•установление точного диагноза наследственного заболевания;

•определение типа наследования заболевания в данной семье;

•расчёт риска повторения болезни в семье;

•определение наиболее эффективного способа семейной профилактики;

•объяснение консультирующимся в доступной форме сути медико-генетического прогноза и предлагаемых профилактических мероприятий.

Таким образом, перед медико-генетическими консультациями стоят две главные цели, одна из которых заключается в предотвращении появления больного в семье, а вторая, не менее важная, — в помощи обратившимся пациентам в осознании информации о диагнозе, прогнозе и адаптации к ситуации.

Самой частой причиной обращения в МГК является рождение ребёнка с наследственной болезнью или врождённым пороком развития у здоровых родителей. Родители хотят знать прогноз здоровья для следующего ребёнка в этом или

63

другом браке (так называемое ретроспективное консультирование). Одним из потоков обращений в МГК являются семьи, в которых появился больной в результате проведения скрининга новорождённых.

Основной задачей врача-генетика является составление медико-генетигеского прогноза для семьи и выбор профилактических мероприятий с целью предотвращения рождения больного ребёнка. В понятие «медико-генетический прогноз» включают, по крайней мере, три элемента:

•определение степени генетического риска;

•оценку тяжести медицинских и социальных последствий той аномалии, по поводу которой консультируется пациент или семья;

•перспективу применения методов пренатальной диагностики.

Точный диагноз заболевания у больного (пробанда) является абсолютно необходимым условием для любой консультации, так как на его основе базируется генетический прогноз для всей семьи. Следует учитывать, что при наследственных заболеваниях в силу некоторых генетических закономерностей в патологический процесс могут вовлекаться практически все системы и органы человека, так как мутантные гены могут автономно экспрессироваться в любой ткани. Более того, один ген часто проявляет множественные эффекты (плейотропное действие гена), в результате чего поражаются одновременно несколько органов. Поэтому врач-генетик использует, как правило, синдромологический подход к диагностике заболевания, пытаясь увязать все имеющиеся у больного симптомы на основе единой этиологии. МГК располагают большим арсеналом специфических методов, позволяющих уточнить диагноз: клинико-генеалогический, цитогенетический, специальные биохимические методы, а в последнее время и методы ДНК-диагностики.

Благодаря достижениям в области генетики и завершению Программы «Геном человека» появилась возможность обнаружения разнообразных генетических причин многих сотен наследственных болезней. Это создаёт основу для более точного прогнозирования повторного рождения больного ребёнка.

При консультировании семей с наследственными заболеваниями врач-генетик, опираясь на законы менделевской генетики и математические правила теории вероятностей, рассчитывает количественные оценки риска, которые и являются основой генетического прогноза. Риск может выражаться в виде простых и десятичных дробей, процентов или шансов. Для менделирующих заболеваний достаточно чётко разработаны теоретические основы оценки генетического риска, поэтому основная задача сводится к идентификации генотипа, лежащего в основе заболевания, и вероятностной оценке так называемой сегрегационной частоты в зависимости от генотипов родителей. При сложно наследующихся заболеваниях консультирование часто основывается на методе «чёрного ящика», т.е. на чистом эмпиризме, поскольку при мультифакториальных заболеваниях, например при изолированных врождённых пороках развития, невозможно установить специфические дискретные генотипы, ответственные за развитие болезни. В подобной ситуации формальный генетический анализ связан с применением специальных генетических моделей и сложных математических методов.

Втрадиционном понимании расчёты риска при аутосомно-рецессивных, аутосомно-доминантных и Х-сцепленных заболеваниях принято считать относительно простыми. Например, если у здоровых родителей имеется больной ФКУ ребёнок, то вполне понятно, что они оба являются носителями гена заболевания, и риск для каждого будущего ребёнка в этом браке составляет 25% (1/4). Вероятность того, что здоровый сибс больного является носителем, составляет 2/3. Величины риска для других родственников больных (не сибсов), как правило, оказываются очень низкими.

Впоследнее время точное прогнозирование генетического риска связано с возможностями ДНК-диагностики, доступной при нескольких сотнях менделирующих заболеваний. ДНК-диагностика возможна при всех скринируемых в нашей стране заболеваниях. Различают прямую и косвенную ДНК-диагностику. В первом случае речь идёт о прямом анализе мутаций в гене заболевания, например, при муковисцидозе и ФКУ это возможно в 70-80% всех случаев заболеваний. В остальных семьях прямой анализ мутаций недоступен потому, что поиск индивидуальных мутаций в таком гене крайне трудоёмок. Например, в России около 50% всех носителей гена муковисцидоза обладают идентичной делеционной мутацией, известной как ДБ508. Однако в локусе муковисцидоза дополнительно обнаружено более 1 тыс. других мутаций. Это обстоятельство приводит к возникновению довольно трудных ситуаций при консультировании. Приходится прибегать к косвенной ДНК-диагностике с использованием данных о полиморфных генетических маркёрах (чаще всего «маркерные гаплотипы» ДНК), сцепленных с локусом заболевания.

За последние 10 лет внедрение сцепленных маркёров ДНК вызвало революцию в МГК, открыв новые возможности

ввыявлении носительства, пренатальной диагностике и доклинической диагностике для многих семей с наиболее распространёнными и тяжёлыми моногенными заболеваниями, регулярно наблюдаемыми в медицинской практике.

64

РАЗДЕЛ II

ЗДОРОВЫЙ НОВОРОЖДЁННЫЙ

Глава 9. Анатомические и физиологические особенности новорождённого

Глава 10. Ранняя неонатальная адаптация и переходные (пограничные с нормой) физиологические состояния

Глава 11. Поддержка грудного вскармливания

65

Глава9

Анатомическиеифизиологическиеособенности новорождённого

АНАТОМИЧЕСКИЕ, ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КОЖИ НОВОРОЖДЁННОГО

Кожа — самый большой орган в организме; она составляет двенадцатую часть всей массы тела. Кожа развивается из двух зачатков — эктодермального и мезодермального зародышевых листков. В строении кожи различают эпидермис и дерму, между которыми расположена базальная мембрана.

Эпидермис и его придатки (волосы, ногти, потовые и сальные железы) развиваются из наружного зародышевого листка (эктодермы), а дерма (собственно кожа) и подкожная жировая клетчатка (гиподерма) — из среднего зародышевого листка (мезодермы).

У новорождённых роговой слой эпидермиса очень тонкий, рыхлый, состоит из 2-3 рядов ороговевших, слабо связанных между собой клеток, что определяет его лёгкую ранимость.

Дерма состоит из двух слоев: сосочкового, расположенного сверху, и сетчатого, расположенного снизу. У новорождённых слабо развиты эластические, коллагеновые, аргирофильные и мышечные волокна; дерма содержит много недифференцированных соединительнотканных клеток.

Кожа новорождённого богата кровеносными сосудами, пронизана густой сетью широких капилляров. Стенки сосудов представлены одним рядом эндотелиальных клеток, им свойственна повышенная проницаемость.

Базальная мембрана новорождённого очень нежная, рыхлая, почти не содержит соединительной и эластической ткани, что определяет слабую связь между эпидермисом и дермой. Потовые экк-ринные железы малоактивны функционально, имеют недоразвитые выводящие протоки. Сальные железы, большие и функционально активные сразу после рождения, резко уменьшаются в течение нескольких последующих недель. Часто на коже крыльев носа, прилегающих участков щёк есть желтовато-белые точки (milia), обусловленные избыточным скоплением секрета в поверхностно расположенных сальных железах.

Волосы на голове у новорождённого пушковые, не имеют сердцевины, растут замедленно. Брови и ресницы развиты сравнительно слабо.

Функция защиты кожи от неблагоприятных внешних воздействий у новорождённого имеет ряд особенностей. Отмечается лёгкая ранимость кожи в связи с тонкостью рогового слоя эпидермиса, незрелостью местного иммунитета, очень нежной и рыхлой базальной мембраной, что определяет слабую связь между эпидермисом и дермой. рН кожи новорождённого составляет 6,7 — близко к нейтральной среде. Бактерицидные свойства кожи снижаются при её обезжиривании и охлаждении организма.

Тонкий роговой слой и развитая сосудистая сеть обусловливают повышенную резорбционную функцию кожи, что ограничивает применение мазей, кремов, паст, содержащих токсические вещества, уменьшает способность противостоять инфекции.

Пигментообразующая и витаминообразующая функция кожи заключены в образовании пигмента меланина и витамина D3 под воздействием ультрафиолетового облучения. Низкий уровень образования пигмента в меланоцитах базального слоя эпидермиса делает кожу ребёнка чувствительной к повреждающему действию солнечных лучей.

Терморегулирующая функция кожи у новорождённых развита слабо, что связано с незрелостью центров терморегуляции, слабым функционированием потовых желёз.

В коже представлено обширное поле экстерорецепторов, обеспечивающих осязательную, температурную и поверхностную болевую чувствительность. К моменту рождения многие рецепторные окончания ещё не полностью развиты.

Дыхательная функция кожи выражена во много раз сильнее, чем у взрослых. Газообмен через кожу у детей составляет 1% всего газообмена организма. Дыхательную функцию обеспечивает тонкий роговой слой эпидермиса и своеобразное строение сосудистой стенки, что позволяет газам легко диффундировать через стенку сосуда. Загрязнение кожи выключает её из процесса дыхания, что отрицательно сказывается на состоянии здоровья ребёнка.

Подкожная жировая клетчатка

Жировая ткань формируется на 4-5-м месяце внутриутробного периода. У доношенного новорождённого общее количество жировой ткани составляет 14-16% массы тела. У новорождённых хорошо развита бурая жировая ткань, основная функция которой — несократительный термогенез, т.е. теплопродукция, не связанная с мышечным сокращением. Особенность подкожной клетчатки у новорождённых — большое содержание твёрдых жирных кислот (пальмитиновой и стеариновой) и жидкой олеиновой кислоты. Это обеспечивает значительный тургор тканей,

66

наклонность к образованию локальных уплотнений и отёка кожи и подкожной жировой клетчатки. Жировая ткань у новорождённого играет энергетическую, пластическую роль, обеспечивает механическую защиту, участвует в поддержании стабильной температуры тела.

ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА

Закладка и образование костной ткани плода происходит с 1-2 мес внутриутробного развития. У новорождённого кости черепа и диафизы трубчатых костей состоят из костной ткани; эпифизы бедренной и болыпеберцовой костей, таранная, пяточная, кубовидная кости, тела и дуги позвонков имеют только точки окостенения. Большинство эпифизов, все губчатые кости кистей, часть губчатых костей стоп представлены хрящевой тканью. Точки окостенения в них после рождения возникают в определённой последовательности. Совокупность имеющихся у ребёнка точек окостенения называют «костным возрастом»; он характеризует уровень биологического развития.

Череп новорождённого имеет свои особенности. Боковые роднички у доношенных детей закрыты. Стреловидный, венечный, затылочный швы закрываются с 3-4-месячного возраста. Задний (малый) родничок расположен на уровне затылочных швов теменных костей. Он бывает открытым до 4-8 нед после рождения у 25% новорождённых. Передний (большой) родничок, расположенный в месте соединения венечного и стреловидного швов в виде ромба, может иметь различные размеры; закрытие происходит к 12-18 мес.

ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА Перинатальные изменения в лёгких

В своем развитии лёгкие проходят несколько стадий: эмбриональную (3-7-я неделя после зачатия), псевдогландулярную (5-17-я неделя), каналикулярную (16-26-я неделя), саккулярную (24-36-я неделя), альвеолярную (с 36-й недели беременности до 2 лет жизни). В каналикулярной стадии возникает множество васкулярных каналов, формируется альвеолокапиллярная мембрана — поверхность будущего газообмена. Эпителий тонкий, в конце этой стадии уже возможен газообмен. В саккулярной стадии происходит расширение терминальных респираторных единиц до альвеолярных мешочков (саккулы) и каналов, редуцирование интерстициальной ткани. Альвеолярную стадию характеризует формирование вторичных альвеолярных перегородок, разделяющих терминальные каналы и саккулы на зрелые альвеолы. Эти перегородки постепенно истончаются. В этой стадии значительно возрастает «дыхательная» площадь поверхности лёгких. Формирование большей части альвеол (80%) происходит после рождения.

Расправление лёгких

У плода лёгкие заполнены жидкостью. Наличие необходимого количества жидкости — главный фактор нормального роста лёгких. Лёгочную жидкость секретируют эпителиальные клетки; объём секреции уменьшается в течение беременности, При рождении продукция жидкости резко прекращается, происходит её абсорбция из лёгочного пространства в кровеносное русло. В течение 2 ч после рождения в лёгких не должно остаться жидкости. Всасыванием жидкости из лёгочного пространства управляет адреналин, индуцирующий перенос ионов натрия из лёгких Натриевые каналы — важные регуляторы клиренса лёгочной жидкости. В течение нескольких минут после рождения лёгкие наполняет воздух. Первый вдох должен быть достаточно сильным, чтобы преодолеть значительное сопротивление поверхностного натяжения лёгочной жидкости. Сурфактант снижает поверхностное натяжение, способствуя таким образом раскрытию лёгких. При отсутствии сурфактанта для предупреждения ателектазирования лёгких и обеспечения адекватной остаточной ёмкости необходимо положительное давление в конце выдоха (РЕЕР) около 28 см вод.ст. Полное расправление лёгких у здорового новорождённого обычно происходит при первом вдохе достаточной силы. Внутригрудное давление, которое может развивать новорождённый, зависит от особенностей грудное клетки и силы дыхательных мышц. Расправление лёгких происходит чрезвычайно быстро, и уже через треть секунды они полностью открыты.

Растяжимость лёгких (лёгочный комплайнс) прогрессивно возрастает в течение первой недели жизни. Сопротивление в дыхательных путях уменьшается. Холод свет, шум, сила тяжести, падение напряжения кислорода и КОС крови — все пере численные факторы вносят свой вклад в инициацию и дальнейшее поддержание дыхания.

Газообмен

В пупочной вене здоровых доношенных новорождённых рН крови в средней составляет 7,33. В пуповинной артерии минимальные значения рН (7,20-7,25) регистрируют спустя минуты после рождения, к возрасту 20 мин рН достигает значений 7,33-7,36. Средние значения напряжения углекислого газа в пуповинной вене — 5,7 кПа (43 мм рт.ст.), пик концентрации углекислого газа — 8-9,3 кПа (60-70 мм рт.ст.) — наблюдают сразу после рождения; через 2060 мин жизни показатель достигает 5,3 кПа (40 мм рт.ст.), затем постепенно возрастает до уровня взрослых (сроки зависят от быстроты закрытия овального окна и артериального протока).

Сурфактант

Лёгочный сурфактант — сложная смесь фосфолипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилглицерол, фосфатидилинозитол и липопротеины), которую синтезируют, хранят и секретируют альвеолоциты II типа.

Активный синтез сурфактанта начинается во II триместре беременности, а раскрытие лёгких его многократно усиливает. Созревание сурфактанта у мальчиков по сравнению с девочками отстаёт на 1-2 нед, причём разница не только в количестве продуцируемого сурфактанта, но и в его составе. По мере созревания плода состав сурфактанта значительно меняется. Происходит увеличение концентрации фосфатидилхолина и дипальмитоил-фосфатидилхолина, параллельно уменьшается содержание фосфатидил-этаноламина. Данные изменения находят отражение в увеличении соотношения «лецитин-сфингомиелин» в амниотической жидкости по мере созревания плода — при величине показателя более 2,0 можно судить о достаточной зрелости сурфактантной системы и лёгких в целом. Процент насыщения лецитином постепенно возрастает, достигая примерно 50% к сроку 34 нед. Глюкокортикоиды увеличивают продукцию сурфактантных протеинов А, В, С, D. Гидрофильные белки А и D выполняют защитные функции, а гидрофобные белки В и С важны для стабилизации альвеол и равномерного распределения сурфактанта.

Концентрация различных фосфолипидов различна в разные периоды беременности. На сроке 34-35 нед появляется фосфатидилглицерол, затем его количество постепенно возрастает. На этот же срок приходится пик фосфатидилинозитола, затем его концентрация снижается.

Дефицит белка В — редкий дефект, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу, приводящий к расстройству

67

дыхания со смертельным исходом даже у доношенных новорождённых. Недавно обнаружены мутации генов, ответственных за транспорт протеина В из места синтеза к мембране альвеолоцитов II типа, при этом клиническая картина соответствует дефициту сурфактантного протеина В. Дефицит протеина С — аутосомно-рецессивное заболевание, проявления которого приводят к интерстициальному воспалению и лёгочному фиброзу.

Постнатальные изменения в лёгких

Сразу после рождения прекращается поступление крови от плаценты к плоду. Регуляцию потока крови через пуповину обеспечивают преимущественно вазоактивные факторы. Уже через 1 мин после рождения кровоток через пупочные сосуды составляет менее 1/5 от фетального уровня, через 2 мин происходит значительное уменьшение диаметра пупочных сосудов. Механизм, лежащий в основе описанного явления, до сих пор не вполне ясен, но не исключено воздействие таких факторов, как охлаждение, увеличение напряжения кислорода и механическое воздействие (натяжение пуповины).

Продуцируемые местно медиаторы (серотонин) — мощные констрикторы пупочных сосудов. Вследствие прекращения плацентарной циркуляции уменьшается венозный возврат через нижнюю полую вену. Кровоток через венозный проток сокращается, пассивное закрытие этого сосуда происходит на 3-7-й день после рождения. Вентиляция лёгких кислородом приводит к увеличению лёгочного кровотока в 4-10 раз, что связано с относительно быстрым падением лёгочного сосудистого сопротивления. Эти эффекты опосредованы как механическими изменениями в лёгких, так и снижением напряжения углекислого газа и увеличением напряжения кислорода, что приводит к расширению лёгочных сосудов вскоре после рождения.

Эндотелий лёгочных сосудов играет центральную роль в регуляции сосудистого тонуса. При стимуляции эндотелиальных клеток высвобождаются вазоактивные вещества, например оксид азота, расслабляющий гладкомышечные клетки сосудистой стенки. По сравнению со взрослыми у плода продукция оксида азота повышена. Напряжение кислорода влияет на высвобождение оксида азота, который, в свою очередь, увеличивает кровоснабжение лёгких, а также регулирует их растяжение.

Для обеспечения нормального дыхания новорождённого как интерстициальная, так и альвеолярная жидкости должны быстро исчезнуть из лёгких. Известны два механизма, позволяющие этого достигнуть:

•при прохождении через естественные родовые пути грудная клетка плода сжимается, выдавливая из лёгких часть жидкости, после освобождения грудной клетки эластичное распрямление рёбер затягивает в воздухоносные пути некоторое количество воздуха, а первый активный вдох дополнительно заполняет альвеолы;

•вследствие родового стресса в крови плода повышено содержание адреналина и норадреналина, что увеличивает поглощение натрия и воды эпителием дыхательных путей.

На дыхание новорождённых влияют анатомические и физиологические особенности различных отделов дыхательной системы:

•мягкость рёбер и податливость грудной клетки облегчает прохождение по родовым путям, но определяет склонность к парадоксальному дыханию;

•расположение рёбер почти под прямым углом к позвоночнику ограничивает возможности увеличения дыхательного объёма;

•меньшая выраженность дыхательной мускулатуры ограничивает возможности увеличения дыхательного объёма;

•высокое стояние диафрагмы определяет диафрагмальный тип дыхания, уменьшение дыхательного объёма при вздутии кишечника;

•узкие (до 1 мм) и короткие носовые ходы способствуют затруднению сосания при рините, ухудшению противоинфекционной защиты и механической очистки воздуха при дыхании через рот;

•бронхиолы новорождённого имеют 0,1мм в диаметре (у взрослых 0,5 мм), отёк стенки бронхов на 1 мм увеличивает сопротивление в воздухоносных путях новорождённого в 16 раз (у взрослого в 2-3 раза), что определяет склонность к острой и рецидивирующей обструкции бронхов, ателектазам;

•правый бронх более широкий и отходит почти под прямым углом, поэтому частота попадания инородного тела в правый бронх выше;

•малая растяжимость лёгких обусловливает большие энергетические затраты на дыхание, особенно при тахипноэ и одышке;

•новорождённые устойчивы к гипоксии, так как у них снижена интенсивность окислительных процессов;

•плевра тонкая и нежная, эластическая сеть не сформирована, клетчатка, окружающая средостение, рыхлая и податливая, что способствует смещению органов средостения при гидротораксе.

Дыхание у новорождённых грудобрюшное. Частота дыхания у здоровых доношенных детей составляет в среднем 30/мин, дыхательный объём — 20 мл, минутный объём дыхания — 36 мл/мин, функциональная остаточная ёмкость лёгких —100-150 мл.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Формирование сердца происходит с 3-й недели внутриутробного развития. Существуют экстракардиальные шунты: венозный (аранциев) проток, через который происходит сброс крови из пуповинной вены в нижнюю полую вену, артериальный (боталлов) проток, через который кровь попадает из лёгочного ствола в аорту. Интракардиальный шунт

—открытое овальное отверстие (сброс крови из правого в левое предсердие).

Втканях плода течёт смешанная кровь. Максимально обогащенная кислородом кровь поступает в печень и верхние сегменты тела, а менее обогащенная — в нижние сегменты.

После рождения ребёнка происходит смена внутриутробного (фетального) кровообращения на внеутробное кровообращение. Происходит закрытие овального отверстия вследствие повышения давления в левых отделах сердца и закрытия заслонки овального отверстия. Незаращение овального отверстия обнаруживают почти у 50% детей в возрасте младше 5 лет. В первые часы жизни ребёнка происходит спазм артериального протока вследствие повышения концентрации кислорода в крови, изменения градиента давления в артериальном протоке и снижения синтеза

простагландина Е2, обладающего свойствами дилататора. В течение 1-2 дней можно наблюдать «переходное кровообращение» (одновременное наличие лево-правого шунта через артериальный проток и право-левого шунта через овальное отверстие). Венозный проток, запустевший после перевязки пуповины, постепенно облитерируется.

68

В последующие периоды внеутробного развития происходит дифференцировка сердечно-сосудистой системы ребёнка. Увеличиваются абсолютные показатели массы сердца, миокарда желудочков. Уменьшаются относительные размеры предсердий и магистральных сосудов по отношению к желудочкам.

Сократительная функция кардиомиоцитов у новорождённых и взрослых различна. Около 30% фетальной сердечной мышцы состоит из сократительных элементов (у взрослых — 60%). Скорость сокращения кардиомиоцита меньше, чем у взрослого. Толерантность новорождённого к увеличению постнагрузки снижена, особенно это касается недоношенных детей.

У новорождённых сердце расположено высоко (из-за высокого стояния диафрагмы), а его продольная ось направлена почти горизонтально. Впоследствии положение сердца в грудной клетке неоднократно меняется. Увеличиваются размеры кровеносных сосудов большого круга кровообращения; в их стенке происходит развитие мышечных и эластических волокон. В сосудах малого круга кровообращения происходят инволюция мышечного слоя и значительное увеличение просвета сосудов.

С возрастом возрастает ударный (систолический) объём крови благодаря увеличению мощности миокарда левого желудочка. Увеличение минутного объёма крови происходит менее интенсивно вследствие замедления ЧСС. Систолический объём у новорождённого составляет 3,0 мл (0,8 мл/кг), минутный — 420 мл (120 мл/кг).

Скорость кровотока у новорождённого в 2 раза выше, чем у взрослого, а вязкость крови — в 10 раз выше. Объём циркулирующей крови (ОЦК) составляет приблизительно 90 мл/кг (у взрослого — 50 мл/кг). ЧСС в течение 1-й недели жизни колеблется в пределах 100-175/мин. Следует отметить значительную вариабельность ЧСС у новорождённого — от 100/мин во время сна, зевания и акта дефекации до 180-200/мин при крике, пеленании, сосании. Отсутствие лабильности сердечного ритма у новорождённого обозначают как «фиксированный» или «ригидный» ритм. С возрастом ЧСС уменьшается, что связано с увеличением ударного объёма крови и формированием вагусной иннервации сердца, возрастает АД (преимущественно систолическое). В первые дни жизни АД составляет 75/20 мм рт.ст., затем повышается до 85/40 мм рт.ст.

Происходит формирование «ювенильного» типа регуляции функции сердца и сосудов, особенность которого — преобладание влияния парасимпатических импульсов.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА Центральная нервная система

Закладка основных элементов нервной системы происходит на 2-3-й неделе эмбрионального развития. Процесс формирования нервной системы ребёнка продолжается в течение всего срока внутриутробного развития, а также после рождения.

У новорождённого сформированы полушария головного мозга, основные борозды и крупные извилины, имеющие малую высоту и глубину. Височная доля после рождения развита лучше, чем другие доли мозга, затылочная доля относительно мала, но содержит все борозды и извилины. У новорождённых слабо разделены серое и белое вещество, некоторые клетки головного мозга сохраняют эмбриональный характер. Мозжечок развит слабо; боковые желудочки головного мозга относительно большие и растянутые. Твёрдая мозговая оболочка по толщине и площади значительно меньше, чем у взрослого. Паутинная оболочка имеет два листка, между которыми есть промежуток; субарахноидальное пространство сравнительно широкое.

Оформление системы кровеносных сосудов головного мозга происходит на 3-м месяце внутриутробного периода. Существует большое количество анастомозов в области мембранных соединений незаращённых швов, которые обеспечивают резервные возможности церебральной гемодинамики. Коллатеральное кровоснабжение способствует значительной компенсации местных расстройств кровообращения.

Спинной мозг новорождённого имеет более завершённое строение (наиболее зрелая часть ЦНС в этом возрастном периоде), поэтому в функциональном отношении он более зрелый. Спинной мозг новорождённого относительно длиннее, чем у взрослого, поэтому достигает нижнего края III поясничного позвонка.

Вегетативная нервная система

Вегетативная нервная система регулирует все внутренние процессы организма, обеспечивая гомеостаз организма. В вегетативной нервной системе различают центральный и периферический отделы, симпатическую и парасимпатическую части. Медиатор симпатической нервной системы — норадреналин, парасимпатической — ацетилхолин. Тормозящее влияние на симпатическую часть оказывает эрготамин, на парасимпатическую — атропин. Все органы находятся под влиянием как симпатической, так и парасимпатической частей вегетативной нервной системы. Обе части функционируют в тесном взаимодействии. Преобладание тонуса симпатической части называют симпатикотонией, парасимпатической — ваготонией. У новорождённых физиологической считают симпатикотонию. Волокна вегетативной нервной системы у новорождённого недостаточно миелинизированы.

Органы чувств

Органами чувств называют периферические отделы анализаторов. К моменту рождения они структурно сформированы, но функционируют не полностью из-за незрелости корковых центров.

Чувствительность кожи обеспечивают свободные нервные окончания. Болевая чувствительность у ребёнка возникает в конце I триместра внутриутробной жизни. Порог болевой чувствительности у новорождённых ниже, чем у взрослых. Реакция ребёнка на болевое раздражение носит общий характер.

Тактильная чувствительность. По срокам своего возникновения тактильная чувствительность опережает все остальные анализаторы плода и новорожденного.

Осязание возникает на 5-6-й неделе внутриутробного развития. Особо высокой чувствительностью обладают зона носогубного треугольника, кожа половых органов и внутренней поверхности бёдер, ладони, стопы.

Терморецепция. В первые часы после рождения происходит физиологическое снижение температуры тела («транзиторная гипотермия»). Чувствительность ребёнка к охлаждению выше, чем к перегреванию, так как холодовых рецепторов почти в 10 раз больше, чем тепловых.

Слуховой анализатор. Формирование слуха происходит с 5-й недели внутриутробной жизни, к 20-й неделе

69