Учебники / Неонатология - национальное руководство

вакцинацией против гепатита В. Для детей раннего возраста с массой тела более 5 кг разовая доза неогепатекта составляет 0,4 мл/кг массы тела, но не менее 2 мл.

Неогепатект нельзя смешивать с растворами электролитов или глюкозы во избежание изменения их активности. Тем не менее, принимая во внимание малый объём раствора Неогепатекта, используемый для разовой инфузии, и потери препарата в «мертвом пространстве» катетера, иглы, инфузионной системы, рекомендована последующая инфузия небольшого объёма 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для оптимизации использования Неогепатекта.

Неогепатект выпускают в виде раствора для внутривенного введения по 100 мг/мл, в ампулах по 2 мл (100 ME) или во флаконах по 10 мл (500 ME) и 40 мл (2000 ME).Его следует хранить в защищенном от света месте при температуре 2- 8 °С. Не замораживать!

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

•Иммунодефицитные состояния, сопровождающиеся отсутствием или резким снижением концентрации IgA, в связи с возможным наличием аутоантител к IgA в сыворотке крови ребёнка.

•Анафилактический шок или тяжёлые системные реакции на введение иммуноглобулинов в анамнезе (независимо от способа введения - в/м или в/в).

•Иммуномодулирующая терапия, направленная на активацию клеток моноцитарно-макрофагальной природы.

БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИИ

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — ЛС с высоким уровнем безопасности, при соблюдении вышеперечисленных правил введения обладающие хорошей переносимостью, особенно в неонатальном периоде. Побочные и нежелательные эффекты ИГВВ встречаются крайне редко. Различают следующие побочные реакции на применение ИГГВ:

•Связанные с индивидуальными реакциями реципиента на компоненты препарата:

•изолированные пирогенные реакции;

•пирогенные реакции и системные проявления;

•анафилактические реакции.

•Связанные с нарушением рекомендуемой скорости введения препарата или повышением концентрации препарата:

•вазомоторные, гемодинамические реакции;

•транзиторная почечная недостаточность.

•Связанные с превышением рекомендуемой дозы:

•гемолитическая анемия;

•ДВС-синдром;

•блокада системы мононуклеарных фагоцитов.

•Асептический менингит.

•Связанные с риском инфицирования пациента при нарушении технологий приготовления препаратов и инактивации вирусов.

Пирогенные реакции при использовании ИГВВ возникают, как правило, в изолированном виде. При этом в подавляющем большинстве случаев лихорадка, рвота, головная боль и вазомоторные нарушения связаны либо с индивидуальной непереносимостью компонентов препарата, либо с увеличением скорости введения или нарушением правил хранения препарата. Описанные анафилактические реакции могут иметь истинный атопический генез (IgEобусловленная анафилаксия) или быть связанными с анти-IgA-AT реакцией, развивающейся у детей с селективным дефицитом IgA.

В случаях превышения рекомендуемых доз из-за увеличения осмолярности раствора, приготовленного из лиофилизированного концентрата, возможно развитие обратимой почечной недостаточности.

560

Механизм развития асептического менингита до настоящего времени не уточнён, хотя высказывают предположения о возможном транзиторном влиянии на мозговые оболочки содержащихся в препаратах данной группы растворимых молекул системы человеческого лейкоцитарного Аг, цитокинов или специфических аутоантител.

При использовании сверхвысоких доз ИГВВ крайне редко возникает гемолитическая анемия и ДВС-синдром, в генезе которых предполагают изоиммунные реакции — влияние анти-RhD-AT или групповых (АВО) гемолизинов на эритроциты реципиента.

Как следует из представленных данных, подавляющее большинство серьёзных побочных реакций возникает из-за нарушения техники введения препаратов. Учитывая это, препараты, выпускаемые в форме готовых к применению растворов, имеют существенное преимущество перед препаратами-лиофилизатами.

НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ПОБОЧНЫХ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ НА ПРЕПАРАТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Во всех случаях необходимо прекратить введение препарата и проанализировать соблюдение правил использования.

При развитии у новорождённого пирогенных реакций, связанных с применением ИГВВ, необходимо использовать физические методы охлаждения (распеленать ребёнка, обтереть спиртовым раствором (в соотношении вода/спирт — 2:1), снизить температуру инкубатора).

При появлении на коже новорождённого, получающего ИГВВ, элементов аллергической сыпи необходимо применить один из разрешённых антигистаминных препаратов:

•дифенгидрамин (Димедрол) 1% — 0,05 мл/(кгхсут) — в 3 приёма;

•хлоропирамин (Супрастин) 2% — 0,03 мл/кг — 3 раза в день;

•прометазин (Пипольфен) 2,5% — 0,05 мл/кг — 3 раза в день.

•Развитие гемодинамических нарушений (тахикардия, увеличение АД и др.) связано, как правило, с нарушением скорости введения и режима дозирования ИГВВ. Для оказания неотложной помощи необходимо временно приостановить введение препарата. При нормализации гемодинамики и возобновлении введения ИГВВ нужно снизить скорость инфузии до рекомендуемых значений, а также уменьшить объём инфузии.

Развитие анафилактического шока при использовании ИГВВ связано с острой аллергической или псевдоаллергической реакцией на компоненты препарата. Проявления шока у новорождённого:

•снижение пульсового давления менее 30 мм рт.ст.;

•одышка или тахипноэ;

•беспокойство, возбуждение ребёнка с последующим снижением церебральной активности.

Для купирования анафилактического шока показано немедленное прекращение введения препаратов ИГВВ и смена инфузионной системы.

Обязательно одномоментное введение одного из нижеперечисленных антигистаминных препаратов:

•дифенгидрамин (Димедрол) 1% — 0,05 мл/(кгхсут) — в 3 приёма;

•хлоропирамин (Супрастин) 2% — 0,03 мл/кг — 3 раза в день;

•прометазин (Пипольфен) 2,5% — 0,05 мл/кг — 3 раза в день. Вводят любой из нижеперечисленных глюкокортикоидов:

•гидрокортизон 5-25 мг/кг;

•дексаметазон 0,5-1 мг/кг;

•преднизолон 1-5 мг/кг.

Также применяют 0,1% раствор эпинефрина (адреналина) в начальной дозе 0,1 мл/кг. Дальнейшее посиндромное лечение проводят по общим правилам интенсивной терапии в неонатологии.

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНОГО РЯДА

Иммунокоррекцию, направленную на активацию функций клеток моноцитарно-макрофагального ряда, проводят в следующих случаях:

•затяжного, гипореактивного течения инфекционных заболеваний бактериальной, вирусной или грибковой этиологии у новорождённых различного гестационного возраста;

•неэффективной санации очагов инфекции на фоне адекватно подобранной комплексной терапии;

•тенденции к снижению абсолютного количества фагоцитов в крови.

561

В РФ к применению в неонатологии разрешён глюкозаминил мурамилдипептид (Ликопид), представляющий собой синтетический N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилаланил-D-изоглутамин. Данное вещество — универсальный минимальный фрагмент бактериальной клеточной стенки, обладающий иммуномодулирующим эффектом. В естественных условиях соединение высвобождается из клеточной стенки при переваривании макрофагами бактерий нормальной микрофлоры кишечника.

У новорождённых с осложнённым течением раннего периода адаптации процесс колонизации кожи и слизистых оболочек нормальной микрофлорой затруднён. При развитии инфекционных заболеваний и проведении антибактериальной терапии физиологические процессы взаимодействия кишечной микрофлоры и клеток эпителия ЖКТ нарушены, что способствует ухудшению состояния новорождённых, развитию энтероколитов и генерализации бактериальной инфекции.

Установлено, что у новорождённых с ЗВУР и у недоношенных детей 34-37 нед гестации даже при физиологическом течении периода адаптации происходит выраженное снижение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов. поглотительной и переваривающей активности фагоцитов, возникают дефекты кислородзависимых и кислороднезависимых микробицидных систем фагоцитов.

Воздействие на организм Ликопида наиболее близко к процессу естественной иммунорегуляции, что особенно важно в условиях массивной антибактериальной терапии у детей, приводящей к подавлению нормальной микрофлоры. Больные хорошо переносят Ликопид. Высокая степень чистоты препарата и отсутствие бактериальных примесей обеспечивает минимизацию побочных реакций, в частности аллергических проявлений.

Ликопид активирует практически все известные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты) путём взаимодействия с их рецепторами к мурамилдипептидам (NOD-рецепторы). Наиболее специфичные NOD2-рецепторы расположены в цитоплазме моноцитов или макрофагов, гранулоцитов, дендритных и эпителиальных клеток, обеспечивающих начальные и конечные фазы адаптивного иммунного ответа. Связывание препарата с NOD2-рецепторами обеспечивает активацию фактора транскрипции, продукцию основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухоли-α, ИЛ-12), активацию клеток, реализующих врождённый и адаптивный иммунитет. Значительно возрастает цитотоксический потенциал макрофагов по отношению к бактериальным Аг и вирус-инфицированным клеткам.

Биодоступность препарата при приёме внутрь составляет 7-13%. Степень связывания с альбуминами крови слабая. Активных метаболитов не образует. Максимальная концентрация в крови — через 1, ч после приёма. Период полувыведения — 4,29 ч. Почки выводят препарат из организма в неизменённом виде.

В педиатрической практике Ликопид применяют только в таблетках по 1 мг.

Ликопид потенцирует действие антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, фторхинолонов, цефалоспоринов, полиеновых производных, проявляет синергизм в отношении противовирусных и противогрибковых препаратов. Антациды и сорбенты значительно снижают биодоступность препарата. Глюкокортикоиды снижают биологический эффект Ликопида.

Ликопид назначают новорождённым различного гестационного возраста с затяжным, гипореактивным течением инфекционных заболеваний без гипертермии в составе комплексной этиотропной и посиндромной медикаментозной терапии.

Ликопид включают в комплексную терапию внутриутробных инфекций у новорождённых с ЗВУР и недоношенных детей на 1-3-й день жизни для профилактики и лечения внутриутробной пневмонии, улучшения общего состояния новорождённых, устранения нарушений в системе нейтрофильных гранулоцитов и нормализации сывороточных концентраций цитокинов. Применение Ликопида предотвращает развитие грибковых осложнений (кандидоз кожи и слизистых, кандидоз органов мочевой системы).

Новорождённым и грудным детям препарат назначают внутрь, предварительно растворив в 5-10 мл тёплой кипяченой воды, по 0,5 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней. Возможно употребление указанной дозы сублингвально в виде порошка.

В редких случаях при введении Ликопида у детей повышается температура тела до субфебрильных цифр. Как правило, состояние кратковременно, проходит самопроизвольно в течение 12-24 ч и не требует дополнительной медикаментозной коррекции. Других побочных реакций при включении Ликопида в комплексную терапию инфекционных заболеваний у детей не возникало.

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИЙ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА

Интерфероны α, -β и -γ относят к медиаторам иммунной системы, обладающим способностью усиливать цитотоксическую активность различных субпопуляций

лимфоцитов и макрофагов. Многообразие изученных к настоящему времени функций интерферона указывает на его регуляторную роль в поддержании гомеостаза. Интерферон — белок с молекулярной массой 19 кДа, действующий через соответствующие рецепторы, экспрессируемые на клетках-мишенях. Противовирусный эффект интерферона обусловлен

562

ингибированием процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц в инфицированной клетке и торможением размножения клеток, несущих чужеродную генетическую информацию. Под действием интерферона возрастает число Fc-рецепторов к иммуноглобулинам на мембранах фагоцитов, что способствует повышению эффективности фагоцитоза, распознаванию и представлению Аг и усилению цитотоксичности различных клеток иммунной системы, а также выработке цитокинов — факторов роста различных субпопуляций лимфоцитов (например, ИЛ-2). Интерфероны — основные регуляторы системы естественных киллерных клеток. Все виды интерферонов опосредуют взаимодействие между макрофагами и Т-лимфоцитами, усиливают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости и цитотоксическую активность клеток иммунной системы, играют первостепенную роль в дифференцировке и созревании Т-лимфоцитов в тимусе.

Для новорождённых характерны онтогенетически обусловленные особенности функционирования системы интерферонов, характеризующиеся низкими титрами интерферона-γ и высоким уровнем «раннего» интерферона-α в сыворотке крови. Однако «ранний» интерферон-α новорождённых отличается от интерферона-α взрослых полипептидным составом и гидрофобными свойствами, что определяет различие их функций: интерферон плода в большей степени обеспечивает гомеостатическую функцию, чем противовирусную или антибактериальную защиту. Особенности системы интерферонов у новорождённых — причина возможного срыва защитных реакций и развития бактериальных и вирусных инфекций. При инфекционных заболеваниях многие возбудители (особенно вирус герпеса) обладают способностью к подавлению продукции интерферонов у новорождённых. Установленные закономерности подтверждают целесообразность и перспективность заместительной терапии препаратами рекомбинантных интерферонов.

В настоящее время интерферон α-2 (Виферон) — единственный зарегистрированный в РФ препарат из класса рекомбинантных интерферонов, разрешённый для лечения различных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей (в том числе новорождённых различного гестационного возраста) и у беременных. Препарат обладает комплексным иммуномодулирующим и противовирусным действием.

Препарат виферон-1 — суппозитории для ректального введения, содержащие 150 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь в комплексе с мембраностабилизирующими компонентами (витамины Е и С) в терапевтически эффективных дозах на основе масла какао. Всасывание интерферона (как и других белков, молекулярная масса которых не превышает 30 кД) через слизистую оболочку прямой кишки происходит путём диффузии, основанной на градиенте концентрации веществ в полости кишечника. При всасывании препарата из нижней части ампулы прямой кишки около 80% попадает непосредственно в системный кровоток, минуя систему воротной вены печени. Максимальная концентрация интерферона в крови новорождённых различного гестационного возраста регистрируется через 1 ч после ректального введения. Т колеблется в пределах 3-6 ч. в связи с чем целесообразно назначать препарат новорождённым 3 раза в сутки с ночным интервалом 8 ч. Продукты деградации интерферона выводятся почками. Включение интерферона в комплексную терапию тяжёлых неонатальных бактериальных инфекций способствует снижению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания.

Установлено, что применение Виферона снижает частоту летального исхода при неонатальном сепсисе в 2,9 раза, выявлено статистически значимое снижение внутрибольничного инфицирования в 2,5 раза (Долецкий С.Я. и соавт.).

Препарат Виферон выпускают в виде ректальных суппозиториев в четырёх вариантах, различающихся по количеству интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь. В неонатологии применяют:

•Виферон-1 — суппозиторий, содержащий 150 ООО ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь, аскорбиновую кислоту 0,015 г, токоферола ацетат 0,06 г, основу масло какао и твёрдый жир;

•Виферон-2 — суппозиторий, содержащий 500 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь, аскорбиновую кислоту 0,022 г, токоферола ацетат 0,06 г, основу масло какао и твёрдый жир;

•мазь виферон, содержащий 40 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного α-2Ь, токоферола ацетат 0,002 г, ланолин безводный и вазелин медицинский.

Показания к включению препаратов интерферона в комплексную терапию:

•ОРВИ;

•пневмония различной этиологии;

•менингит, сепсис;

•хламидиоз;

•герпесвирусные инфекции;

•уреаплазмоз;

•энтеровирусные инфекции;

•висцеральный кандидоз;

•микоплазмоз;

•вирусные гепатиты (В и С) и др.

Противопоказание к применению суппозиториев — индивидуальная повышенная чувствительность к маслу какао.

Новорождённым (в том числе недоношенным с гестационным возрастом более 34 нед) показан Виферон-1. Препарат вводят в прямую кишку по суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Курс лечения составляет 5-10 дней.

563

Анализ фармакодинамики и фармакокинетики содержания интерферона в сыворотке крови у недоношенных новорождённых со сроком гестации менее 34 нед свидетельствует о необходимости введения виферона-1 по суппозиторию

3 раза в сутки через 8 ч. Курс лечения составляет не менее 5 дней.

Возможно повторное проведение курсов терапии Вифероном, что зависит от типа возбудителя, особенностей течения заболевания и состояния ребёнка. Так, продолжительность лечения Вифероном-1 при герпетической инфекции составляет 2 курса, при ЦМВИ — 2-3 курса, микоплазмозе — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5-7 дней.

На фоне лечения Вифероном происходит повышение уровня интерферонов в сыворотке крови, активизация синтеза интерферонов клетками. Наблюдают нормализацию иммунного статуса, установлены тенденции к нормализации клеточного звена иммунитета (Дементьева Г.М., Кешищян Е.С., 1997).

Эффективность Виферона обусловлена уменьшением длительности инфекционного токсикоза, ускорением разрешения патологического очага. Включение виферона в комплексную терапию способствует уменьшению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания, снижению уровня летальности. Использование виферона в 2,5 раза сокращает необходимость переливания плазмы и компонентов крови.

При включении Виферона в курс терапии менингитов у новорождённых цитоз в ликворе нормализуется на 2 нед раньше, чем в группе сравнения. Одновременно отмечено меньшее количество гнойных и неврологических осложнений.

КОРРЕКЦИЯ АБСОЛЮТНОЙ ЛИМФОПЕНИИ У НОВОРОЖДЁННЫХ С ТЯЖЁЛЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Резервы снижения уровня смертности при тяжёлых бактериальных инфекциях кроются в дальнейшем исследовании различных видов цитотоксичности (естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфокинактивированных киллеров, макрофагов) и разработке способов воздействия на них в клинической практике. Цитотоксичность — один из решающих эффекторных механизмов, позволяющих иммунной системе убивать проникшие в организм бактерии, а также клетки, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными паразитами, несущие чужеродную информацию.

На завершающей стадии клинических испытаний, цель которых — расширение показаний к применению препаратов у новорождённых, находится препарат рекомбинантного человеческого ИЛ-2 — Ронколейкин. Ронколейкин — полный структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2, обладающий тем же спектром функциональной активности. Ронколейкин действует посредством взаимодействия с рецепторами к ИЛ-2 на клетках иммунной системы, в том числе на различных субпопуляциях лимфоцитов.

Кспектру прямых иммунотропных эффектов Ронколейкина относят усиление активации, клональной пролиферации

идифференцировки различных субпопуляций лимфоцитов, в том числе цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток; увеличение синтеза плазматическими клетками АТ-иммуноглобулинов всех изотипов, увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов, уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т- лимфоцитов-хелперов.

Показания к применению препарата Ронколейкин (согласно протоколу клинических испытаний) — сепсис и другие тяжёлые гнойно-воспалительные заболевания у детей различного возраста, сопровождающиеся абсолютной лимфопенией (количество лейкоцитов 2х109/л и менее) или снижением функциональной активности Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров.

Новорождённым и грудным детям Ронколейкин назначают по 50 000-100 000 МЕ/(кгхсут) однократно внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида (5-10 мл/(кгхсут). Введение указанного объёма проводят со скоростью не более 6 мл/ч. Общая продолжительность одной инфузии — не менее 2 ч. Курс лечения состоит из двух внутривенных капельных вливаний с интервалом в 48-96 ч. По клиническим показаниям в случае стойкой абсолютной лимфопении курсы можно повторять под контролем показателей общего анализа крови.

По предварительным данным, применение Ронколейкина в лечении тяжёлых гнойно-воспалительных заболеваний и неонатального сепсиса, сопровождающихся абсолютной лимфопенией, позволяет сократить уровень летальности, способствует быстрому улучшению клинического состояния детей, нормализации гемограммы, восстанавливает нормальный баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

КОРРЕКЦИЯ АБСОЛЮТНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИХ ТЯЖЁЛЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В ряде случаев течение инфекционных заболеваний и сепсиса у детей может осложниться абсолютной нейтропенией. Под абсолютной нейтропенией понимают снижение абсолютного количества нейтрофилов менее 1,5х109/л. Стойкая тяжёлая нейтропения (число нейтрофилов менее 1,0х109/л) — прогностически неблагоприятный маркёр и фактор риска развития септических осложнений, вызванных не только нозокомиальной, но и эндогенной микрофлорой. Резкому уменьшению количества нейтрофилов сопутствует критическое подавление фагоцитоза и нарушение элиминации возбудителей из организма ребёнка, страдает гомеостаз.

564

При выявлении абсолютной нейтропении необходимо проводить общий анализ крови в динамике не реже чем 3 раза в неделю до нормализации количества нейтрофилов в крови.

При отсутствии эффекта от коррекции базисной терапии (этиотропной, инфузионной, посиндромной, иммунозаместительной) и стойком характере нейтропении у детей старше 1 мес целесообразно введение препаратов рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — филграстима (Нейпогена), ленограстима (Граноцита). Препараты вводят подкожно или внутривенно струйно однократно в дозе 5 мкг/(кгхсут) под контролем общего анализа крови до достижения клинико-лабораторного эффекта.

При отсутствии эффекта от терапии рекомбинантным гранулоцитарным коло-ниестимулирующим фактором необходима консультация гематолога и исследование костномозгового пунктата.

При назначении терапии важно учитывать влияние на иммунную систему многих лекарственных препаратов, не относящихся непосредственно к иммуномодуляторам, но назначаемых по другим показаниям в качестве этиотропной или посиндромной терапии. Так, глюкокортикоиды подавляют синтез провоспалительных цитокинов, способствуют уменьшению абсолютного количества и функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов. Пентоксифиллин (Трентал) угнетает выработку фактора некроза опухоли-α моноцитами и макрофагами. Известно иммуномодулирующее действие ряда антибиотиков, в том числе макролидов. Все эти свойства следует принимать во внимание, чтобы повысить эффективность базисной терапии и избежать развития побочных эффектов и осложнений.

При решении вопроса о целесообразности иммунокоррекции у каждого новорождённого, страдающего тяжёлыми инфекционными заболеваниями, необходимо тщательно изучить анамнез, динамику развития заболевания, реакцию ребёнка на предшествующую лекарственную терапию, взвесить существующие показания и возможные противопоказания. Следует помнить о том, что любое воздействие на иммунную систему вызывает каскад ответных реакций, в том числе запускает противодействующие механизмы. Последствия малоизученных способов коррекции могут быть самыми неожиданными и даже противоположными ожидаемому эффекту. В неонатологии следует особо строго соблюдать принцип «не вреди».

Чёткое соблюдение правил и сроков хранения, способов назначения иммуномодулирующих препаратов, недопустимость превышения дозы, скорости, кратности введения, длительности курса лечения — важнейшие факторы безопасности терапии, предотвращающие развитие побочных эффектов.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Алексеева Е.И., Андронова Т.М., Володин Н.Н., и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида в педиатрии. Методическое пособие для врачей. — М., 2005.

Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. — М., 2006.

Малиновская В.В., Деленян КВ., Ариенко Р.Ю. Виферон: Руководство для врачей. — М., 2006.

Первишко О.В. Нарушения врождённой иммунной системы у маловесных новорождённых детей и возможности их коррекции Ликопидом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Краснодар, 2006.

Солдатова И.Г. Роль провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста интер-лейкина-1 в диагностике и лечении бактериальных инфекций у новорождённых детей. Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2003.

Avery G.B., Fletcher М.А., MacDonald M.G. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn - 5th ed. - 1999.

Behrman R.E., Kliegman R.M.Jenson KB. Nelson Textbook of Pediatrics. International Edition.— 17th ed. - 2004.

Stiehm E.R., Ochs H.D., WinkelsteinJ.A. Immunologic Disorders in Infants and Children. — 5th ed. - 2004.

565

Глава38 Врождённыеиперинатальныеинфекции

ВНУТРИУТРОБНЫЕ ИНФЕКЦИИ

синонимы

Врождённые инфекции, TORCH-синдром.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Внутриутробные инфекции (ВУИ) — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и новорождённого, вызванных различными возбудителями, но характеризующихся общими эпидемиологическими закономерностями и нередко имеющими сходные клинические проявления. Для обозначения внутриутробных инфекций, манифестирующих с первого дня жизни, используют также термин «TORCH-синдром». Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врождённых инфекций: Т — токсоплазмоз (Toxoplasmosis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Other). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. Врождённые инфекции возникают в результате внутриутробного (антенатального или интранатального) инфицирования плода. При этом в большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. В последние годы использование инвазивных методов пренатальной диагностики и лечения (амниоцентез, пунктирование сосудов пуповины и др.) и внутриматочное введение препаратов крови через сосуды пуповины (переливание эритроцитарной массы плоду при гемолитической болезни), а также пролонгирование беременности при преждевременном разрыве околоплодных оболочек предрасполагают к ятрогенному внутриутробному инфицированию плода.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Истинная частота врождённых инфекций до настоящего времени не установлена, однако по данным ряда авторов распространённость внутриутробного инфицирования в человеческой популяции может достигать 10-15%. В 2005 г. в родильных домах и акушерских отделениях ЛПУ Минздравсоцразвития РФ было зарегистрировано 32 225 случаев внутриутробной инфекции у новорождённых (2,3% от всех живорождённых). Только на первой неделе жизни по этой причине умерло 547 детей.

ВУИ относят к тяжёлым заболеваниям, которые во многом определяют уровень младенческой смертности. При этом актуальность проблемы ВУИ обусловлена не только существенными перинатальными и постнатальными потерями, но и нередким возникновением неблагоприятных отдалённых последствий для здоровья, приводящих к инвалидности у детей, перенёсших тяжёлые формы врождённой инфекции. Принимая во внимание широкое распространение внутриутробного инфицирования и серьёзность прогноза врождённых инфекций, можно сделать вывод, что разработка способов профилактики, точных методов диагностики и эффективного лечения является одной из важных задач современной неонатологии и педиатрии.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Основным источником инфекции при ВУИ является мать ребёнка, от которой возбудитель в антенатальном или интранатальном периоде проникает в организм плода. При этом вертикальная передача инфекции может быть осуществлена трансовариальным, трансплацентарным и восходящим путями в антенатальный период, а также контактным путём во время родов. Антенатальное инфицирование в большей степени характерно для вирусов (ЦМВ, вирус краснухи, Коксаки и др.), токсоплазмы и микоплазмы. Интранатальная контаминация более характерна для бактерий и грибов. При этом спектр возбудителей интранатальной инфекции значительно разнообразней и зависит от особенностей микробного пейзажа слизистых оболочек родовых путей матери. Наиболее часто в этот период происходит инфицирование плода такими микроорганизмами, как стрептококки группы В, энтеробактерии, эшерихии коли, а также вирусы простого герпеса, ВИЧ, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии и др. До середины 70-х годов XX в. считали, что наиболее частыми возбудителями ВУИ являются ЦМВ, вирус простого герпеса типов 1 и 2 и токсоплазмы. Однако результаты исследований, проведённых в последние десятилетия, во многом изменили представления как об этиологической структуре ВУИ, так и о частоте внутриутробного инфицирования в целом.

В настоящее время известно более 100 микроорганизмов, способных вызывать ВУИ. Помимо «классических» возбудителей TORCH-инфекции, показано патогенное влияние на человеческий плод энтеровирусов, ВИЧ, хламидий, микоплазмы (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, парвовирусов В16, герпес-вирусов 4 и 6 типов и др.

При высокой распространённости внутриутробного инфицирования потенциальная угроза внутриутробной трансмиссии инфекционных агентов от матери к ребёнку существенно возрастает в тех случаях, когда женщина имеет отягощенный соматический, акушерско-гинекологический и инфекционный анамнез. При этом риск инфицирования

566

повышают воспалительные заболевания урогенитального тракта, неблагоприятное течение беременности (тяжёлые гестозы, угроза прерывания, патологическое состояние маточно-плацентарного барьера, инфекционные заболевания). Развитие манифестных форм инфекционного заболевания во многом зависит и от состояния новорождённого. Так, риск реализации врождённой инфекции значительно возрастает при:

•недоношенности;

•задержке пренатального развития;

•перинатальном поражении ЦНС;

•патологическом течении интранатального или раннего неонатального периода.

Помимо этого, прогноз внутриутробной инфекции зависит от срока гестации,в котором произошло инфицирование, особенностей возбудителя (патогенных и иммуногенных его свойств), длительности течения инфекции у матери (первичная или вторичная), функционального состояния иммунной системы матери, целостности маточно-плацентарного барьера и др.

Инфекция называется первичной в том случае, если организм матери инфицируется данным возбудителем впервые во время беременности. О первичном характере инфекции можно говорить, если специфические AT (IgM, IgG) обнаруживают у ранее серонегативного пациента. Если же инфекционный процесс развивается в результате активизации возбудителя, находившегося до этого в организме в латентном состоянии (реактивация), или из-за повторного инфицирования (реинфекция), то такую инфекцию классифицируют как вторичную. Наиболее часто инфицирование плода и развитие тяжёлых форм ВУИ отмечают в тех случаях, когда во время беременности женщина переносит первичную инфекцию.

Втех случаях, когда инфицирование происходит в период эмбриогенеза, чаще отмечаются самопроизвольные выкидыши или возникают тяжёлые, несовместимые с жизнью пороки развития. Проникновение возбудителя в организм плода в ранний фетальный период приводит к развитию инфекционно-воспалительного процесса, который характеризует преобладание альтеративного компонента и формирование в повреждённых органах фиброзносклеротических деформаций. При этом нередко возникает первичная плацентарная недостаточность, сопровождающаяся хронической внутриутробной гипоксией плода и развитием симметричной ЗВУР. Инфицирование плода в поздний фетальный период сопровождает как воспалительное повреждение отдельных органов и систем (гепатит, кардит, менингит или менингоэнцефалит, хориоретинит, поражение кроветворных органов с развитием тромбоцитопении, анемии и др.), так и генерализованное поражение. При антенатальном инфицировании плода беременность, как правило, заканчивается преждевременными родами, а клинические симптомы инфекционного заболевания проявляются уже при рождении.

Вто же время при интранатальном заражении плода сроки реализации инфекционно-воспалительного процесса часто сдвинуты от момента родов, в результате чего манифестация внутриутробной инфекции может произойти не только в первые недели жизни, но даже и в постнеонатальный период. Тем не менее в подавляющем большинстве случаев внутриутробной инфекции клинические проявления заболевания дебютируют в неонатальный период.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Учитывая тот факт, что эффективное лечение инфекций, в том числе и внутриутробных, возможно только при адекватной этиотропной терапии, в практической неонатологии наиболее приемлемой следует считать классификацию, построенную по этиологическому принципу. В соответствии с МКБ-10, врождённые инфекции представлены в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» в блоках Р35-Р39 «Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода».

Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (Р35-Р39):

•Р35 Врождённые вирусные болезни.

•Р35.0 Синдром врождённой краснухи.

•Р35.1 Врождённая цитомегаловирусная инфекция.

•Р35.2 Врождённая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (Herpes simplex).

•Р35.8 Другие врождённые вирусные инфекции.

•Р35.9 Врождённая вирусная болезнь неуточнённая.

•Р37 Другие врождённые инфекционные и паразитарные болезни.

•Р37.0 Врождённый туберкулёз.

•Р37.1 Врождённый токсоплазмоз.

•Р37.2 Неонатальный (диссеминированный) листериоз.

•Р37.3 Врождённая малярия, вызванная Plasmodium falciparum.

•Р37.4 Другая врождённая малярия.

•Р37.8 Другие уточнённые врождённые инфекционные и паразитарные болезни

•Р37.9 Врождённая инфекционная или паразитарная болезнь неуточнённая.

•Р39 Другие инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода.

567