Sweet_WhiteЯ постараюсь в силу своего времени заливать нужные ответы, чтобы студенты экономили, а не тратили своё время на ненужные и необъективные по оценкам тесты в Moodle. Занимайтесь реально важными делами, по типу: сдачи долгов, самостоятельным развитием в интересующих вас направлениях (кафедрах, научках), поездками к родителям или встречами с друзьями. Желаю удачи во время сессии и других трудностях!Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
•Прогерия или синдром Гетчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford)
Иммунодефициты с дерматологическими дефектами:
•Парциальный альбинизм.
•Врождённый дискератоз.
•Синдром Нетертона (Netherton).
•Энтеропатический акродерматит.
•Ангидротическая эктодермальная дисплазия.
•Синдром Папиллона-Лефевра (Papillon-Lefevre).
Наследственные дефекты обмена веществ:
•Дефицит транскобаламина-2.
•Метилмалоновая ацидемия.
•Наследственная оротовая ацидурия, тип 1
•Дефицит биотинзависимой карбоксилазы.
•Маннозидоз.
•Болезнь накопления гликогена, тип 1b.
•Синдром Чедиак-Хигаши (Chediak-Higashi).
Гиперкатаболизм иммуноглобулинов:
•Семейный гиперкатаболизм.
•Интестинальная лимфангиэктазия.
•Другие иммунодефициты:
•гипер-IgE-синдром.
•Хронический кандидоз кожи и слизистых.
•Хронический кандидоз кожи и слизистых с полиэндокринопатией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
•Наследственная или врождённая гипоспления или аспления.
•Синдром Ивемарка (Ivemark).
•Синдром IPEX (иммунная дизрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропа-тия со сцепленным с Х-хромосомой типом наследования).
•Эктодермальная дисплазия. Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.
Среди первичных иммунодефицитов примерно 65% составляет недостаточность
AT, 15% — комбинированная иммунная недостаточность (дефицит AT и Т-лимфоцитов), 10% — нарушения фагоцитарной системы, 5% — изолированные нарушения клеточного иммунитета и 5% — нарушения системы комплемента.
ДИАГНОСТИКА
Генетическое консультирование необходимо проводить сразу после установления диагноза первичного иммунодефицита для его подтверждения диагноза, определения типа наследования, выявления носителей дефектных генов среди членов семьи и проведения пренатальной диагностики в дальнейшем.
При проведении пренатальной диагностики используют различные подходы. Иммунологическое исследование крови плода осуществляют методом проточной цитофлоуметрии. При этом выявляют нарушения количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (например, отсутствие Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов при тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности или отсутствие В-лимфоцитов при сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии). При дефиците аденозин дезаминазы можно измерить ферментативную активность продукта гена в амниоцитах или ворсинах хориона. Этот метод используют на ранних сроках беременности, он не требует точной идентификации повреждённого гена в конкретной семье. При многих иммунодефицитах методом выбора считают исследования, основанные на определении ДНК при помощи ПЦР.
Все вышеописанные методы используют также для выявления носителей мутантных генов среди членов семьи больного ребёнка.
551
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Наиболее часто иммунодефициты протекают в виде повышенной подверженности инфекциям различной локализации и этиологии. Под этим подразумевают:
•рецидивирующие или частые инфекционные поражения дыхательных путей или ЖКТ, органов мочеполовой, костно-мышечной или нервной системы, кожи и подкожно-жировой клетчатки, органов носоглотки и др.;
•развитие необычных или тяжёлых осложнений инфекционных заболеваний;
•возникновение заболеваний, вызванных нетипичными микроорганизмами (например, возбудителями оппортунистических инфекций, характеризующимися низкой вирулентностью — Pneumocystis carinif).
АНАМНЕЗ
Тщательный сбор и анализ анамнестических данных помогает правильно и своевременно поставить диагноз первичного иммунодефицита. При сборе сведений о здоровье матери, течении беременности и родов следует выявить все случаи инфекционных заболеваний, которые могли способствовать развитию иммунодефицита у ребёнка (врождённая краснуха, ЦМВ и т.д.). Массу тела и рост ребёнка при рождении учитывают при оценке физического развития ребёнка, для диагностики ЗВУР и выявления постнатальной задержки роста. Следует выяснить, как ребёнок переносил предшествующие эпизоды инфекционных заболеваний, какие ЛС принимал, каков был их терапевтический или побочный эффект. Большое значение придают анализу предшествующих оперативных вмешательств, переливаний компонентов крови, препаратов иммуноглобулинов, эффективности антибактериальной и противогрибковой терапии, особенностям поствакцинальных реакций.
При сборе семейного анамнеза важно оценить вероятность первичного иммунодефицита. Необходимо обращать внимание на частую заболеваемость, подверженность инфекциям, частые госпитализации, ранние смерти других членов семьи. Другими примерами клинической манифестации могут быть кровотечения вследствие тромбоцитопении при синдроме Вискотта-Олдрича или злокачественные новообразования лимфоретикулярной ткани при общей вариабельной иммунной недостаточности. Следует учитывать национальные, религиозные или расовые особенности, поскольку некоторые иммунодефициты чаще возникают у представителей определённых этнических групп.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Физикальное обследование ребёнка при подозрении на иммунодефицит имеет целью сбор информации о состоянии здоровья в целом, физическом развитии, наличии инфекционного, аутоиммунного или воспалительного заболевания или признаков синдромальной формы патологии.
Крайне важна оценка физического развития в динамике, диагностика гипотрофии. Специфические клинические признаки при большинстве иммунодефицитов отсутствуют. Однако полное отсутствие гиперплазии лимфатических узлов и миндалин у ребёнка с частыми инфекциями даёт врачу основания заподозрить иммунодефицит. В ряде случаев по клиническим признакам можно предположить, какое звено иммунной системы дефектно. Например, при кандидозе кожи, контагиозном моллюске, некротических поражениях слизистых оболочек причиной чаще всего бывает несостоятельность Т-клеточного звена иммунитета. Конъюнктивит более характерен для дефицита AT. Большая группа клинических симптомов одинакова для многих типов иммунодефицитов.
Специфическими признаками считают отставание развития при атаксии-теле-ангиэктазии, атопический дерматит при синдроме Вискотта-Олдрича, инфицированную экзему при гипер-IgE-синдроме, низкорослость при гипоплазии хрящей и волос, окулокутанный альбинизм при синдроме Чедиака-Хигаши.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Некоторые виды первичных иммунодефицитов имеют строгую комбинацию определённых клинических признаков и вследствие этого могут быть заподозрены клиницистами ещё до иммунологического обследования (табл. 37-3).
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
В лабораторное обследование входит общий анализ крови, общий анализ мочи, определение СОЭ или уровня С- реактивного белка в сыворотке крови, по показаниям — рентгенография грудной клетки. Необходимо исключить возможность
Таблица 37-3.Характерные клинические признаки некоторых первичных иммунодефицитов у детей младше 6 мес
Клиническиепризнаки
Диагноз
Обозначение
Локализация
гена
гена
Гипокальциемия, ВПС,
Аномалия ДиДжорджи
аномалии Аномалия
лицевого скелета
Позднее отпадение пуповины,
Дефект адгезии лейкоцитов типа 1
CD18
21q22.3
лейкоцитоз, рецидивирующие
инфекции
552
Диарея, пневмония, афтозный
Тяжёлая комбинированная иммунная
RAG-1
11p13
стоматит, медленная прибавка
недостаточность
RAG-2
11p13
массы тела
JAK3
19p13.1
ARTEMIS
10p
ZAP70
Sq12
Макулопапулёзная сыпь,
Тяжёлая комбинированная иммунная
RAG-1
11p13
алопеция, лимфаденопатия
недостаточность с реакцией «трансплан-
RAG-2
11p13
тат против хозяина»
JAK3
19p13.1
ARTEMIS
10p
ZAP70
Sq12
Кровь в стуле, отделяемое из
Синдром Вискотта-Олдрича
WASP
Xp11.22
наружного слухового прохода,
отит, экзема
Язвенное поражение полости
Гипер-IgМ-синдром, сцепленный с Х-
CD40L
Xq27
рта, нейтропения,
хромосомой
рецидивирующие инфекции
муковисцидоза (потовая проба или генетическое исследование), мальабсорбции (липидограмма кала, тест на толерантность к ксилозе), дефицита питания (уровень общего белка, альбумина, микроэлементов, витаминов в сыворотке крови, расчёт питания), аллергии. Необходимо провести исследование биохимических показателей функции печени, установить наличие вирусных инфекций (вирус гепатита В, ЦМВ, ВИЧ, вирус гепатита С, вирус Эпстайна-Барр) методом ПЦР и серологическим методом.
СКРИНИНГ
Для первичного обследования показано проведение следующих скрининг-тестов:
•Общий анализ крови.
•Определение СОЭ или концентрации С-реактивного белка.
•Исследование содержания иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgE в сыворотке крови.
•Изучение ответа AT на предшествующие вакцинации. Содержание специфических IgG против столбняка, дифтерии, гемофильной палочки.
•Оценка классического пути активации комплемента. Общая гемолитическая активность комплемента (СН50).
•Оценка фагоцитоза.
•Выявление очагов инфекций, посевы из соответствующих локусов, рентгенограммы поражённых органов.
После проведения скрининговых исследований показаны консультация иммунолога, генетика и исследование развёрнутого иммунного статуса, включающее фенотипирование и исследование пролиферации лимфоцитов, установление концентраций общих и специфических иммуноглобулинов, субклассов IgG, изучение системы фагоцитоза и системы комплемента. План дальнейшего обследования зависит от совокупности выявленных анамнестических, клинических и лабораторных данных и определяется иммунологом и генетиком. В целях уточнения диагноза возможно проведение генетического и хромосомного анализа, исследования содержания цитокинов и компонентов системы комплемента в сыворотке крови исследование цитотоксической активности лимфоцитов и макрофагов, функциональное исследование тимуса и других лимфоидных органов вплоть до проведения биопсии лимфоузлов и т.д.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Заподозрить иммунодефицит нужно в первую очередь при частых или тяжёлых инфекциях. Тем не менее в этих случаях сначала следует исключить другие патологические состояния, служащие фоном для развития инфекционного заболевания.
Повышенную восприимчивость к инфекциям могут вызывать нарушения гемодинамики и тканевая гипоксия при РДС, анемии, ВПС, обструктивные уропатии. муковисцидоз, ожоги, травмы, галактоземия, почечная недостаточность, диабет. В случаях тяжёлых, длительных или частых инфекций необходимо проанализировать правильность проведения антибактериальной терапии, выявить вероятное развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикам, нарушения санитарно-эпидемиологического режима. Риск развития тяжёлых инфекций существенно возрастает также при нарушении естественных защитных барьеров (катетеризация вен, интубация трахеи, дренирование полостей, шунтирование желудочков мозга), синдроме мальабсорбции с дефицитом белка, витаминов и микроэлементов, при задержке внутриутробного развития, недоношенности, заболеваниях кишечника, проведении противосудорожной и глюкокортикоидной терапии, обладающей цитостатическим эффектом.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика первичных иммунодефицитов ограничена соблюдением охранительного санитарноэпидемиологического режима, профилактикой вирусных и бактериальных инфекций, своевременным генетическим консультированием, пренатальной диагностикой и прерыванием беременности в случае пренатального подтверждения
553
диагноза. В случае указания на семейный или наследственный характер нарушений возможно проведение генетического обследования и консультирования всех членов семьи для определения типа дефекта и оценки риска наследования заболевания. Новорождённые сибсы больного первичным иммунодефицитом должны с рождения находиться под пристальным наблюдением педиатра, иммунолога и генетика на предмет возможной манифестации сходного заболевания.
ДАЛЬНЕЙШАЯ ТАКТИКА
Ведение в неонатальном периоде. Если один ребёнок в семье страдает первичным иммунодефицитом, а у матери наступила следующая беременность, необходимо планирование тактики родоразрешения с обязательной заготовкой пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток для последующей генной терапии первичного иммунодефицита (в том случае, если новорождённый здоров, материал нужен для больного сибса). Для этого необходимо воспользоваться банком пуповинной крови, где есть возможность процессинга, замораживания и хранения образцов пуповинной крови.
После рождения показано исследование общего анализа крови, содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови, количества Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, пролиферации лимфоцитов в ответ на фитогемагглютинин, типированние лейкоцитарных антигенов для обнаружения химеризма.
При подозрении на первичный иммунодефицит новорождённого следует поместить в стерильный изолятор до уточнения состояния его иммунной системы, как можно скорее провести рентгенографию грудной клетки для определения размеров тимуса.
Новорождённые с комбинированной иммунной недостаточностью должны находиться в стерильных условиях и получать стерильную воду и питание до тех пор, пока не будет установлен диагноз и определена дальнейшая терапия. По витальным показаниям можно использовать облучённые и не содержащие ЦMB компоненты крови. Следует решить вопрос о проведении деконтаминации ЖКТ неадсорбируемыми антибиотиками и профилактике инфекции, вызываемой
Pneumocystis carinii.
Общая тактика ведения.
Пациентам с первичными иммунодефицитами необходима современная комплексная медицинская помощь для лечения инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, решения социальных и психологических проблем, вызванных заболеванием. Показано динамическое общетерапевтическое наблюдение за физическим и психомоторным развитием ребёнка, ограничение его контактов с инфекционными больными. В соответствии с рекомендациями Американской академии педиатрии (2000) при тяжёлых гуморальных или клеточных иммунодефицитах следует избегать активной иммунизации вакцинами, содержащими живые ослабленные штаммы бактерий или вирусов БЦЖ, вакцины против кори, краснухи, паротита, полиомиелита из-за высокого риска развития соответствующих заболеваний. При развитии инфекционного заболевания обязательно назначение антибиотиков.
ЛЕЧЕНИЕ
При иммунодефицитах, сопровождающихся недостаточностью AT, патогенетически обосновано назначение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения. Такие пациенты получают внутривенные инфузии иммуноглобулинов пожизненно 1 раз в 3-4 нед.
В специализированных отделениях иммунологии больным с дефицитом аденозин дезаминазы проводят заместительную генную терапию с помощью трансфузий эритроцитов, содержащих адекватные количества аденозин дезаминазы, что позволяет частично восстановить функции иммунной системы и улучшить состояние больного ребёнка. При данном заболевании используют также методы еженедельного внутримышечного введения бычьей аденозин дезаминазы, конъ-югированной с полиэтиленгликолем.
Наиболее распространённым и эффективным методом лечения первичных иммунодефицитов в настоящее время считают трансплантацию стволовых клеток костного мозга или пуповинной крови, проводимую в специализированных отделениях гематологии и иммунологии после углубленного обследования и соответствующей подготовки.
Для проведения генной терапии необходима идентификация и клонирование отсутствующего или дефектного гена. Изолированный ген вводят в периферические лейкоциты или стволовые клетки костного мозга с помощью вирусного вектора, после чего клетки возвращают в кровоток пациента. Проводят наблюдение за состоянием и лабораторными показателями больного.
ПРОГНОЗ
Ближайший прогноз зависит от тяжести инфекционных осложнений. На долгосрочный прогноз влияет природа нарушений иммунной системы. Даже самый неблагоприятный прогноз (у пациентов с клеточными и комбинированными иммунодефицитами) можно улучшить в случае успешного проведения трансплантации костного мозга. Несмотря на то, что инфекционные заболевания можно контролировать при помощи антибиотиков, крайне трудно предотвратить хронические повреждения тканей, такие, как НЭК и развитие бронхоэктазов.
Средняя продолжительность жизни пациентов с первичными иммунодефицитами вдвое меньше, чем у здоровых людей. Треть пациентов умирает преждевременно от тяжёлых инфекционных осложнений. Иммунозаместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения снижает уровень смертности при первичных иммунодефицитах с недостаточностью AT. Мужчины умирают раньше (28,9 лет), чем женщины (55 лет).
554
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Avery G.B., Fletcher М.А., MacDonaldM.G. Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn. - 5th edit., - 1999.
Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B. Nelson Textbook of Pediatrics. International Edition. - 2004.
Stiehm E.R., Ochs H.D., WinkelsteinJ.A. Immunologic Disorders in Infants and Children. - 2004.
ПРИНЦИПЫ ИММУНОТЕРАПИИ В НЕ0НАТ0Л0ГИИ
Инфекционные заболевания бактериальной, вирусной, грибковой и смешанной этиологии — одна из главных причин заболеваемости и смертности новорождённых различного гестационного возраста. Несмотря на неуклонное совершенствование технологий лечения и выхаживания новорождённых, применение новых мощных антибиотиков, заболеваемость и смертность при инфекционных заболеваниях в период новорождённости остаются высокими.
Правильный выбор иммунотерапевтического подхода, основанный на знании иммунопатогенеза заболевания и учёте онтогенетических особенностей иммунной системы новорождённого определённого гестационного возраста, способен существенно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний, предотвратить летальные исходы и инвалидизацию выживших детей, сократить сроки лечения.
Проведение адъювантной (дополнительной) иммунотерапии тяжёлых инфекционных заболеваний у новорождённых возможно только теми ЛС, которые официально разрешены для использования неонатологами в РФ. К ним относят:
•препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения;
•Виферон (интерферон-α2b человеческий рекомбинантный в свечах и мази);
•Ликопид (глюкозаминил-мурамил-дипептид в таблетках).
Внастоящее время стадию многоцентровых клинических испытаний для применения в неонатологии проходит препарат рекомбинантного человеческого ИЛ-2. Со второго месяца жизни по строгим показаниям возможно применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [филграстим (нейпоген), ленограстим (граноцит)].
При назначении всех перечисленных препаратов необходимо строго учитывать показания, противопоказания, точно соблюдать дозировку и схему введения, проводить контроль эффективности терапии и предупреждать возникновение побочных эффектов.
ИММУНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Антитела
Антитела (AT) — важнейшие компоненты врождённого и адаптивного механизмов иммунитета. Биологические функции AT направлены на своевременное распознавание чужеродной информации в виде Аг, специфическое взаимодействие с ним и последующую элиминацию. Важное биологическое свойство IgG — регуляция клеточных эффекторных механизмов иммунного ответа.
При тяжёлых инфекциях бактериальной, вирусной и смешанной этиологии, при генерализации бактериальной инфекции резко возрастает потребность в специфических AT классов IgM и IgG. Возникновение транзиторного дефицита AT у новорождённых различного гестационного возраста может быть связано со следующими причинами:
•недостаточным транспортом материнских IgG через плаценту при наступлении родов ранее 36-й недели гестации;
•трансплацентарной передачей IgG только 1 и 3 субклассов;
•интенсивным потреблением иммуноглобулинов и апоптозом В-лимфоцитов в условиях массивной микробной инвазии;
•недостаточным синтезом собственных IgG у новорождённых и детей раннего возраста.
Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ) представляют собой высокоочищенные нормальные иммуноглобулины человека. ИГВВ получают из пулированной сыворотки, полученной от 10-20 тыс здоровых доноров с помощью спиртового фракционирования.
Фармакологическое действие препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения обусловлено наличием в их составе большого количества AT, направленных против широкого спектра возбудителей инфекционных заболеваний, а также присутствием в препаратах блокирующих AT. Основные механизмы иммуномодулирующего действия ИГВВ — нейтрализация Аг за счёт имеющегося в препаратах естественного титра AT против стандартного набора патогенов и вырабатываемых ими токсинов, нейтрализация циркулирующих AT по механизму идиотип-антиидиотипического
555
взаимодействия, блокада Fc-рецепторов на макрофагах, блокада классического пути активации комплемента (ингибирование Clq, СЗ и С4 компонентов), элиминация циркулирующих иммунных комплексов, диссоциация их отложений в тканях, модуляция продукции провоспалительных цитокинов.
Препараты ИГВВ — эндогенные высокомолекулярные белки. Основной путь введения этих препаратов — внутривенный. В этом случае биодоступность ИГВВ приближается к 100%. Продолжительность действия препаратов — 3-4 нед, Т1/2 — более 20 дней.
Распределение отдельных компонентов в составе ИГВВ неравнозначно. IgG легко проникают через тканевые барьеры (включая плаценту) и распределяется в экстраваскулярном пространстве. Равновесие достигается в течение 3-5 дней. IgM и IgA преимущественно остаются в кровотоке. Метаболизм препаратов ИГВВ направлен по двум основным путям. Большая часть ИГВВ, связанных с Аг, поглощается тканевыми макрофагами или фагоцитами селезёнки и подвергается внутриклеточному протеолизу в лизосомах. Свободные иммуноглобулины (неиспользованные) и часть циркулирующих комплексов попадают в почки, где расщепляются соответствующими протеазами. Конечный продукт расщепления — смесь аминокислот, которые реутилизируются и используются для синтеза эндогенных белков.
Воснову классификации препаратов ИГВВ положена особенность AT, содержащихся в составе препаратов. Принято выделять следующие группы препаратов ИГВВ:
•стандартные (поливалентные) иммуноглобулины, содержащие преимущественно AT класса IgG;
•препарат, обогащенный AT классов IgM и IgA и содержащий AT класса IgG;
•гипериммунные препараты, имеющие более высокие концентрации специфических AT класса IgG против определенных инфекционных возбудителей, чем препараты поливалентных ИГВВ.
Внастоящее время в РФ зарегистрированы и разрешены к применению в педиатрии следующие препараты ИГВВ
(табл. 37-4).
В неонатологии и педиатрии препараты ИГВВ обязательны к применению в комплексной терапии первичных иммунодефицитов и иммунных цитопений.
Среди относительных показаний к использованию стандартных ИГВВ существует два основных направления:
•заместительная терапия для обеспечения иммунной защиты детей с тяжёлыми инфекционными заболеваниями бактериальной и смешанной этиологии при снижении содержания AT или их функциональной недостаточности, в том числе у недоношенных детей с ЭНМТ при рождении;
Таблица 37-4.ИГВВ, зарегистрированные и разрешённые к применению в РФ*
• регуляция или модуляция иммунитета при заболеваниях, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы (иммунные тромбоцитопении (аллоиммунные, трансплацентарные, гаптеновые), неонатальная миастения).
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ СТАНДАРТНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Иммунозаместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения
Правила подготовки и введения ИГГВ:
•в случае использования лиофилизированной формы раствор для введения должен быть свежеприготовленным, иметь температуру не ниже комнатной и не должен содержать твёрдых частиц;
•нельзя смешивать растворы ИГВВ с другими лекарствами;
•введение препарата должно быть медленным, желательно с использованием системы фильтров;
•во избежание бактериального загрязнения неиспользованную часть препарата необходимо выбрасывать.
Суточная доза — 0,4-1,0 г/кг. Способ введения — внутривенно с помощью инфузионного насоса или капельно. Скорость введения не более 1мл/(кгхч) в первые 15-30 мин введения. При отсутствии симптомов анафилаксии скорость дальнейшего введения можно увеличить до 1,7-2 мл/(кгхч) для недоношенных детей и 1,7-2,5 мл/(кгхч) для доношенных новорождённых.
Кратность введения при тяжёлых инфекционно-воспалительных заболеваниях — 3-5 введений ежедневно или через день (курсовая доза 1-2 г/кг).
Продолжительность курса рассчитывают следующим образом:
•при инфекционных заболеваниях, развившихся у новорождённых с критически низким уровнем IgG в сыворотке крови, - до достижения концентрации IgG не ниже 4-6 г/л при наличии практической возможности для лабораторного контроля содержания IgG в сыворотке крови;
течение 2-5 дней (средняя суточная доза — 0,4 г/кг; курсовая доза — до 2 г/кг) под контролем общего анализа крови.
Своевременное включение препаратов стандартных ИГВВ в лечение сепсиса и генерализованных вирусных инфекций сопровождается выраженным терапевческим эффектом, способствует снижению летальности и предупреждению тяжёлых осложнений.
Профилактическое применение стандартных иммуноглобулинов для внутривенного введения
Профилактическое назначение препаратов ИГГВ обосновано в следующих ситуациях:
•новорождённые с критически низким содержанием IgG в сыворотке крови (3 г/л и ниже) и в первую очередь недоношенные и маловесные дети;
•недоношенные дети с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза (болезнь гиалиновых мембран, БЛД, ателектазы, массивная аспирация околоплодных вод), составляющие группу высокого риска развития бактериальной пневмонии или нозокомиальной инфекции другой локализации, а также генерализации инфекционного заболевания.
Суточная доза — 0,4-0,5 г/кг, способ введения — внутривенно с помощью ннфузионного насоса или капельно. Скорость введения не более 1 мл/(кгхч) в первые 15-30 мин введения. При отсутствии симптомов анафилаксии дальнейшее введение осуществляется со следующей скоростью:
2 мл/(кгхч) у недоношенных;
2,5 мл/(кгхч) у доношенных новорождённых.
Продолжительность курса — 1-3 введения ежедневно или через день. Далее детям с ЭНМТ при рождении, а также детям, страдающим БЛД, однократные введения повторяют каждые 7-14 дней до достижения ими массы тела 1800 г или до выписки из стационара.
Существуют схемы введения препаратов стандартных ИГВВ недоношенным детям с массой тела при рождении менее 1200 г 1 раз в неделю в течение первого месяца жизни. При этом первое введение осуществляют в первые 72 ч жизни ребёнка независимо от наличия или отсутствия у него клинико-лабораторных признаков инфекционного заболевания.
557
При возможности лабораторного контроля уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови заместительную иммунотерапию ИГВВ у новорождённых с критически низким уровнем содержания IgG используют для достижения и поддержания концентрации IgG не ниже 4-6 г/л.
По данным ряда авторов, при профилактическом назначении ИГВВ детям с массой тела при рождении менее 1500 г происходит снижение частоты возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний и летальности.
ИММУН0ГЛ0БУЛИН ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ОБОГАЩЕННЫЙ АНТИТЕЛАМИ КЛАССОВ IGM И IGA (ПЕНТАГЛ0БИН)
Пентаглобин содержит AT всех важнейших циркулирующих классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Пентаглобин — поликлональный и поливалентный иммуноглобулин человека, обогащенный AT класса IgM. Показано, что фагоцитоз при индуцировании IgM в 1000 раз активнее, чем при опосредовании IgG. AT класса IgМ также значительно активнее запускают комплемент-зависимый цитолиз бактерий и имеют более высокую способность ингибирования и утилизации продуктов расщепления комплемента, что предотвращает повреждение собственных тканей. Кроме того, AT к грамотрицательным возбудителям и эндотоксину грамотрицательных бактерий сконцентрированы в иммунноглобулиновой фракции класса IgM.
Это особенно важно для новорождённых, так как в антенатальный период к плоду через плаценту от матери переходят только AT класса IgG. AT класса IgM через плаценту не проходят, что наряду с низкой способностью новорождённого к синтезу собственных иммуноглобулинов способствует недостаточной его защищенности от грамотрицательных возбудителей (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996).
Пентаглобин содержит более высокие концентрации AT против основных бактериальных Аг (Е. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, St. aureus, St. epidermidis, Sir. viridans, Str. pyogenus, р-гемолитический стрептококк,
легионелла, иерсиния) по сравнению со стандартными поливалентными препаратами иммуноглобулина человека. Он содержит также достоверно более высокие концентрации антиэндотоксиновых AT. Помимо антибактериальных AT в составе пентаглобина находятся в высоких титрах нейтрализующие AT к вирусам группы герпеса (1:42200), вирусу Эпстайна-Барр (1:286), краснухи (1:128), парвовирусу В19 (1:1000), вирусам парагриппа 1, 2, 3-го типов, ветряной оспы, вирусам Коксаки ВI-V, вирусам полиомиелита 1, 2 и 3-го типов, аденовирусу, вирусам гепатита А и В, к ЦМВ и др.
Пентаглобин обладает улучшенной комплексной технологией вирусинактивации, соответствующей международным требованиям.
Показания к назначению пентаглобина:
•тяжёлые инфекции бактериальной, вирусной и смешанной этиологии (в первую очередь неонатальные бактериальные инфекции грамотрицательной этиологии);
•сепсис у новорождённых и детей раннего возраста;
•профилактика инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойносептических заболеваний;
•заместительная терапия при первичных и вторичных иммунодефицитах. Независимо от характера заболевания пентаглобин назначают новорождённым
игрудным детям по 5 мл/(кгхсут), детям старшего возраста — по 3-5 мл/(кгхсут).
Пентаглобин вводят ежедневно в течение 3 дней или через день. Необходимость повторного введения зависит от клинического течения болезни. Обязательное условие правильного применения Пентаглобина — соблюдение рекомендуемой скорости введения препарата. Новорождённым и грудным детям вводят не более 1,7 мл/(кгхч) препарата с помощью инфузионного насоса. Общая продолжительность внутривенной инфузии - не менее 2 ч.
Хранить препарат необходимо в защищенном от света месте при температуре 2-8 °С. Не замораживать!
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ГИПЕРИММУННЫЕ) ИГВВ
В данную группу входят препараты, содержащие высокие титры антител IgG к определённым Аг. Для приготовления этих препаратов отбирают доноров с естественным высоким титром AT против возбудителей (ЦМВ, вирус гепатита В) либо доноров, заранее иммунизированных против определённого микроорганизма (стафилококк).
Специфический противоцитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения (НеоЦитотект)
Долгие годы терапия тяжёлых форм внутриутробной ЦМВИ строилась исключительно по синдромологическому принципу, так как эффективные виростатики (ганцикловир, фоскарнет натрия) токсичны и запрещены для использования в неонатологии. НеоЦитотект не токсичен и хорошо переносится, что позволяет использовать его как этиотропное лекарственное средство в комплексной терапии острой ЦМВИ у новорождённых и детей раннего возраста.
Показания к назначению неоцитотекта у детей — острая ЦМВИ у недоношенных, новорождённых и грудных детей, профилактика и лечение ЦМВИ у детей
с первичными и вторичными иммунодефицитами, профилактика и лечение ЦМВИ у серонегативных детей-реципиентов после трансплантации костного мозга или внутренних органов.
558
НеоЦитотект — препарат иммуноглобулинов человека, полученных из плазмы доноров с высоким титром анти-ЦМВ AT. Содержание AT к ЦМВ в неоцитотекте не менее 100 ЕД/мл. Необходимо подчеркнуть большую активность препарата неоцитотект по сравнению с классическим цитотектом (100 ME нейтрализующей активности в 1 мл вместо 50 ME). Распределение подклассов IgG соответствует физиологической норме. НеоЦитотект обладает улучшенной вирусинактивацией.
Перед введением неоцитотекта нужно убедиться, что раствор прозрачен или слегка опалесцирует. Непрозрачный или содержащий осадок раствор применять запрещено. Перед введением препарат необходимо согреть до комнатной температуры. НеоЦитотект предназначен для внутривенной инфузии.
При манифестных формах ЦМВИ НеоЦитотект назначают из расчета 1 мл/(кгхсут) с введением через 1 день до исчезновения клинико-лабораторной симптоматики острой ЦМВИ, минимальный курс — 3-5 введений.
Начальная скорость инфузии при массе тела более 5 кг составляет 0,1 мл/(кгхч). Для новорождённых и недоношенных детей начальная скорость введения составляет 0,3-0,5 мл/(кгхч), но не более 1 мл/ч. Через 10 мин при хорошей переносимости препарата скорость можно постепенно увеличить до 0,8 мл/(кгхч).
Препарат не подлежит предварительному разведению. НеоЦиотект нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Однако, принимая во внимание малый объём раствора НеоЦитотекта, используемый для разовой инфузии, и неизбежность потерь препарата в «мёртвом пространстве» катетера, иглы, инфузионной системы, рекомендуют последующую инфузию небольшого объёма 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для оптимизации использования неоцитотекта.
Открытый флакон следует сразу же использовать. Из-за риска бактериального загрязнения неиспользованный раствор нужно выбросить.
Хотя НеоЦитотект считают анти-ЦМВ гипериммунным препаратом, в его составе содержатся высокие титры нейтрализующих AT и к другим вирусам группы герпеса (HSV, EBV). Кроме того, НеоЦитотект содержит приблизительно в 10 раз больше противовирусных AT, чем стандартные иммуноглобулины.
Специфический иммуноглобулин против гепатита В для внутривенного введения (Неогепатект)
Учитывая высокие темпы распространения гепатита В, решением Всемирной Ассамблеи по здравоохранению, состоявшейся в 1994 г., национальные органы охраны здоровья должны предпринять необходимые профилактические меры для снижения числа вирусоносителей гепатита В среди детей на 80%. Особое внимание следует уделить новорождённым, матери которых - носительницы вируса гепатита В. Согласно рекомендациям ВОЗ, наиболее эффективная стратегия иммунопрофилактики гепатита В — активно-пассивная иммунизация новорождённых (одновременное применение вакцины против гепатита В и введение специфического иммуноглобулина против гепатита В). Если иммуноглобулин и вакцину вводят не позднее 12 ч после рождения, эффективность иммунопрофилактики составляет 97,6-100%.
В тех случаях, когда ребёнок, родившийся у матери-носительницы вируса гепатита В, из-за тяжести состояния не может быть вакцинирован против гепатита В сразу после рождения, показано самое раннее введение специфического иммуноглобулина против гепатита В (не позднее 12 ч после рождения) с обязательным проведением активной иммунизации при стабилизации состояния. Содержание AT к вирусу гепатита В в неогепатекте — не менее 50 МЕ/мл.
Неогепатект у новорождённых применяют в следующих случаях:
•профилактика гепатита В у детей, родившихся у матерей-носительниц HBsAg. с использованием наряду с иммуноглобулином противогепатитной вакцины (активно-пассивная иммунизация);
•экстренная профилактика гепатита В при ранениях инфицированными медицинскими инструментами или непосредственном контакте слизистых с инфицированными биологическими жидкостями (слюна, моча, кровь и т.д.).
Перед введением Неогепатекта нужно убедиться, что раствор не содержит взвешенных частиц и не окрашен. Непрозрачный или содержащий осадок препарат применять запрещено. Перед использованием раствор следует согреть до комнатной температуры или температуры тела. Неогепатект предназначен для внутривенного введения.
При массе тела пациента более 5 кг начальная скорость введения составляет 0,1 мл/(кгхч). У детей с ЭНМТ при рождении допустима начальная скорость введения до 0,3-0,5 мл/(кгхч). При хорошей переносимости препарата через 10 мин после начала введения скорость можно постепенно увеличить до 1 мл/(кгхч).
Новорождённым для профилактики гепатита В непосредственно после рождения Неогепатект вводят однократно внутривенно медленно в течение 2 ч (через инфузионный насос) в разовой дозе 2 мл независимо от массы тела и гестационного возраста ребёнка. Скорость введения препарата новорождённым — не более 1 мл/ч. В случае проведения активно-пассивной иммунизации против гепатита В новорождённым Неогепатект вводят до или одновременно с
