Учебники / Неонатология - национальное руководство

Глава36 Врожденныедефектыигенетическиесиндромы

ВВЕДЕНИЕ

Удельный вес врождённой и наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности новорождённых и детей раннего возраста в конце ХХначале XXI столетия неуклонно растёт:

•3-5% живорождённых появляются на свет с врождёнными пороками развития;

•20-30% новорождённых умирает в следствии генетических заболеваний;

•30-50% детской смертности постнеонатального периода обусловлено врождёнными пороками развития.

КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Современная классификация наследственных заболеваний по этиологическому принципу основана на изучении родословных, клиническом обследовании, основании последних достижений биохимической и молекулярной генетики

(табл. 36-1).

Таблица 36-1. Классификация наследственных заболеваний и методы их диагностики

520

СИНДРОМ ДАУНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Наиболее часто диагностируемый хромосомный синдром. В результате скринирующих программ у беременных во втором или первом триместре частота болезни Дауна стала снижаться.

ЭТИОЛОГИЯ

Основными причинами возникновения синдрома Дауна являются:

•возраст матери старше 35 лет;

•регулярная трисомия по хромосоме 21 (47, +21);

•транслокация (обмен участками хромосом) хромосомы 14 и 21 (46, t14/21);

•транслокация хромосомами 21 (46, t21/21).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Характерно уплощённое лицо с монголоидным разрезом глаз и уменьшенными ушными раковинами (менее 3 см вертикальной длины) в сочетании с генерализованной мышечной гипотонией, наличие клинодактилии мизинцев кисти с единственной сгибательной складкой на ладонях и мизинцах кисти. Из врождённых пороков развития специфичны атрезия двенадцатиперстной кишки, кольцевидная поджелудочная железа и ДМЖП сердца. Из более редко встречающихся дефектов - болезнь Гиршпрунга и ВГ. Практически всегда у детей с болезнью Дауна наблюдается дефицит интеллектуального развития.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Диагностика не вызывает затруднений, однако у новорождённых с недоношенностью (ранее 34 нед гестации) может быть запоздалой.

Лабораторные исследования

Проводят цитогенетическое исследование, пренатальную диагностику с исследованием кариотипа будущего ребёнка (биопсия хориона, кордоцентез или амниоцентез).

ПРОГНОЗ

Вслучаях регулярной трисомии по хромосоме 21 повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна низкий и не является противопоказанием для деторождения. У женщин старше 35 лет вероятность возникновения регулярной трисомии по хромосоме 21 повышается.

Вслучаях транслокации повторный риск рождения ребёнка с болезнью Дауна колеблется от 1 до 10% и зависит от типа транслокации и пола носителя этой сбалансированной перестройки кариотипа. В редких случаях транслокации 21/21 повторный риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у носителя этой перестройки (кариотип родителя 45, t21/21) составляет 100%.

Иногда не все цитогенетически исследуемые клетки ребёнка содержат лишнюю 21-ю хромосому. Эти случаи мозаицизма являются наиболее сложными в процессе МГК родителей в плане прогноза будущего интеллектуального развития ребёнка с синдромом Дауна.

СИНДРОМ ТРИСОМИИ ПО ХРОМОСОМЕ 13

синонимы

Синдром Патау.

этиология

Чаще рождаются у женщин старше 35 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Для синдрома Патау характерны врождённые дефекты глаз (колобома радужки, микрофтальм и анофтальм), незаращение верхней губы и/или нёба (рис. 36-1. см. цв. вклейку), аплазия кожи волосистой части головы, постаксиальная полидактилия, ВПС и голопрозэнцефалия. Характерно наличие множественных врождённых пороков головного мозга и глубокой умственной отсталости. Высокая летальность — не более 10% детей доживает до 1 года

(Lipson M.N., 2005).

ПРОГНОЗ

Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией по хромосоме 13 в семьях не превышает 1%, что не является противопоказанием для повторного деторождения.

522

СИНДРОМ ТРИСОМИИ ПО ХРОМОСОМЕ 18

синонимы

Синдром Эдвардса.

ЭТИОЛОГИЯ

Чаще рождаются у женщин старше 35 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Для синдрома Эдвардса или трисомии по хромосоме 18 характерно сочетание внутриутробной задержки физического развития и многоводия. Из врождённых пороков развития более часты дефекты невральной трубки (спинномозговая грыжа, врождённая гидроцефалия) и редукционные дефекты конечностей. Специфичен лицевой фенотип с мелкими чертами лица (короткие глазные щели, микростомия, микрогения) и вытянутыми ушными раковинами (рис. 36-2, см. цв. вклейку). Характерная дерматоглифика [наличие пяти и более дуг на кончиках пальцев (рис. 36-3, см. цв. вклейку)]. У больных с таким диагнозом наблюдается глубокая умственная отсталость и высокая летальность — не более 10% детей доживает до 1 года (Lipson M.N., 2005).

ПРОГНОЗ

Вероятность повторного рождения ребёнка с трисомией 18 в семьях не превышает 1%, что не является противопоказанием для повторного деторождения.

СИНДРОМ ДЕЛЕЦИИ КОРОТКОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 4 синонимы

Синдром 4р-, синдром Вольфа-Хиршхорна.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание описано более чем в 150 публикациях.

ЭТИОЛОГИЯ

Делеция короткого плеча хромосомы 4 чаще возникает спорадически. В 13% случаев является результатом транслокации у одного из родителей.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Для больных синдромом Вольфа-Хиршхорна характерен фенотип в виде необычного строения черепа и лица («шлем древнего воина»), прямой переносицы и гипертелоризма. Постнатальная задержка физического развития, задержка темпов психомоторного развития, судорожный синдром. Множественные пороки развития: микроцефалия, гипоспадия у мальчиков и гипоплазия мюллеровых производных у девочек, незаращение верхней губы, нёба или язычка, преаурикулярные фистулы ушных раковин, дефекты развития дермальной кожи, ВПС и почек.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

лабораторные исследования

Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча 4-й хромосомы.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.

ПРОГНОЗ

Заболевание с высокой летальностью на первом году жизни. Выжившие дети с глубокой умственной отсталостью.

СИНДРОМ ДЕЛЕЦИИ КОРОТКОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 5

СИНОНИМЫ

Синдром 5р-, синдром Лежена, синдром «кошачьего крика» .

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Популяционная частота неизвестна. У пациентов с глубокой умственной отсталостью до 1% обнаруживается делеция

5р-.

ЭТИОЛОГИЯ

523

Простая делеция короткого плеча хромосомы 5 возникает в гаметогенезе и присутствует во всех исследуемых клетках, однако изредка обнаруживается мозаицизм. Иногда делеция возникает при формировании кольцевой хромосомы 5 или возникает de novo в результате несбалансированной транслокации. В 10-15% случаев делеция 5робнаруживается у ребёнка от родителя-носителя реципрокной транслокации.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Характерна задержка физического развития, темпов психомоторного развития, микроцефалия, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз и микрогения (рис. 36-4, см. цв. вклейку).

Тяжёлые респираторные нарушения с рождения и трудности вскармливания в период новорождённости ВПС (15-30%), чаще всего ОАП. Паховые грыжи (25-30%). Умственная отсталость.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Физикальное исследование

Диагноз ставится на основании клинических признаков и характерного «крика котёнка».

лабораторные исследования

Цитогенетическое исследование верифицирует делецию короткого плеча хромосомы 5.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение. Показано генетическое консультирование.

ПРОГНОЗ

Прогноз для жизни благоприятный при отсутствии тяжёлых ВПС. Умственная отсталость разной степени тяжести.

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

синонимы

Синдром 45, Х0.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота встречаемости 1: 5000 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ

У большинства пациентов отсутствует одна Х-хромосома. При наличии мозаицизма с присутствующей Y-хромосомой (кариотип 45, Х/46, XY) в 4% случаев отмечается повышенный риск малигнизации рудиментарных гонад, что требует раннего хирургического вмешательства.

Моносомия по Х-хромосоме возникает в течении гаметогенеза (нерасхождение хромосом) у одного из родителей или возникает в результате ошибки митоза после оплодотворения. Структурные изменения Х-хромосомы возникают в 10% случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Отмечаются следующие признаки дисплазии: задержка роста, часто с рождения (100%), гонадальный дисгенез с аменореей и стерильностью, у 40% лимфатический отёк тыла кистей и стоп; широкая грудная клетка с комбинированной деформацией грудины; широко расставленные гипоплазированные и инвертированные соски (80%); аномальные по форме и оттопыренные ушные раковины (80%); низкий уровень роста волос, короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками (80%); cubitus valgus (70%); узкие, гипервогнутые и вдавленные ногти (70%). Врождённые пороки почек (60%); тугоухость (50%); ВПС и аорты (коарктация аорты и патология клапанов, расширение и расслоение аорты, 20-40%), идиопатическая артериальная гипертензия (27%).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

физикальное исследование

Диагноз ставят на основании характерной клинической картины: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками у новорождённых девочек, лимфатический отёк кистей и/или стоп. Врождённые пороки левого сердца или аорты, особенно коарктация аорты. Задержка роста и полового развития в пубертатный период у девочек.

лабораторные исследования

Цитогенетическое исследование верифицирует отсутствие Х-хромосомы или её структурные изменения.

ПРОГНОЗ

Благоприятный для жизни и интеллектуального развития. Неблагоприятный для деторождения.

524

МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Моногенные заболевания характеризуются сходными признаками — определяются одним геном и наследуются согласно законам Менделя. Гены делятся на доминантные и рецессивные и могут локализоваться на аутосомах или на половых хромосомах (практически всегда это Х-хромосома). Соответственно типу гена (доминантный или рецессивный) и его локализации (аутосома или X-хромосома) существуют различные типы наследования:

•аутосомно доминантный тип наследования, который характеризуется «вертикальной» передачей патологического гена от одного из родителей. Вероятность передачи составляет 50%. Спорадические случаи (единственный поражённый в семье) аутосомно-доминантных заболеваний в семье трактуются как вновь возникшая «новая мутация» с чрезвычайно низким риском повторения;

•аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется наличием в геноме обоих родителей одинаковых рецессивных генов (гетерозигот

ное состояние). Вероятность передачи составляет 25%. Наличие в геноме ребёнка таких родителей двух одинаковых генов (гомозиготное состояние) обусловливает развитие заболевания. Встреча двух супругов с одинаковыми аутосомно-рецессивными генами — случайное событие. Однако если будущие родители являются родственниками, то вероятность наличия у них одинаковых рецессивных генов резко возрастает, поэтому родственные отношения супругов при наличии у них ребёнка с редким заболеванием с высокой вероятностью указывают на аутосомно-рецессивную природу этой патологии.

•рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. При этом типе наследования рецессивный ген располагается на Х-хромосоме и это никак не проявляется в фенотипе лиц женского пола, имеющих набор 46, XX (две половые Х-хромосомы). Однако при наличии кариотипа 47, XY, т.е. у лиц мужского пола, этот ген всегда будет проявляться в виде признака или определённого заболевания, например гемофилии. Таким образом, здоровые женщины являются кондукторами (носителями) патологического гена и могут с вероятностью 50% передать этот ген своим дочерям и с той же вероятностью 50% своим сыновьям. Однако при этом дочери будут здоровы (кондукторы), а сыновья больны.

•доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.

Доминантный ген располагается на Х-хромосоме и, следовательно, может проявляться как у мальчиков, так и у девочек. Однако наличие двух половых хромосом у женского пола обусловливает менее выраженное проявление признака или болезни у девочек и значительное его проявление у мальчиков. Часто проявление Х-сцепленного доминантного гена является смертельным для лиц мужского пола (летальный эффект патологического гена). Матери с доминантным Х-сцепленным геном с вероятностью 50% передают этот ген своим дочерям и сыновьям. Поражённый отец может передать Х-сцепленный доминантный ген только всем своим дочерям, сыновья такого отца никогда не могут наследовать этот признак. Некоторые примеры моногенных заболеваний с частотами их встречаемости новорождённых приведены в таблице (табл. 36-3).

Таблица 36-3. Моногенные заболевания у новорожденных

525

Таблица 36-6. Патология морфогенеза как причина врождённых пороков развития (Cohen М.М., 1997)

Практически все врождённые пороки развития возникают в эмбриональный период (3-10-я неделя гестации), в период, когда происходит дифференцировка органов (табл. 36-7).

Врождённые пороки могут быть простыми и сложными. Чем позже срок возникновения врождённого порока, тем больше вероятность, что не возникнет патогенетически связанных с ним дефектов рядом расположенных эмбриональных структур (простые врождённые пороки развития). Если дефект возникает на ранних сроках эмбриогенеза, вероятность вовлечения рядом расположенных структур достаточно высока, возникает каскад множественных врождённых пороков развития или секвенция (последовательность) врождённых пороков развития. Примером является последовательность Пьера Робина, когда первичный дефект в виде внутриутробной гипоплазии нижней челюсти вызывает нарушение процесса низведения языка, которое, в свою очередь, приводит к незаращению нёба.

Таблица 36-7. Время формирования врожденных пороков развития (Cohen M.M., 1997)

528

Врождённый порок развития в своём клиническом проявлении может быть минимальным (раздвоение язычка) и максимально выраженным (незаращение нёба). В случае минимального проявления он будет определяться как малая аномалия развития. Сложный порок развития или последовательность также может проявляться в минимальном клиническом варианте.

Так, например, последовательность голопрозэнцефалии в своём наиболее тяжёлом варианте характеризуется врождённым пороком развития полушарий головного мозга и аномалиями лица — отсутствием носовых структур, гипотелоризмом, премаксиллярной агенезией с незаращением губы и альвеолярного отростка верхней челюсти; в минимальном клиническом варианте характеризуется сочетанием гипотелоризма с единственным резцом верхней челюсти. Знание этого чрезвычайно важно для семейного генетического прогноза ребёнка с голопрозэнцефалией — осмотр родителей на предмет минимальных клинических проявлений.

ДЕФОРМАЦИИ

Этот тип врождённых дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорождённых. Наиболее частыми дефектами являются косолапость, врождённый вывих бедра и позиционный сколиоз (postural scoliosis). Деформации наиболее часто возникают в поздний плодный период в результате воздействия трёх основных причин и предрасполагающих факторов (табл. 36-8):

•механические причины;

•врождённые пороки развития;

•функциональные причины.

Механические причины деформаций встречаются наиболее часто и возникают на фоне гипокинезии плода. В исследовании, проведённом на 4500 новорождённых, было показано, что среди всех новорождённых с деформациями у 1/3 детей отмечались две и более деформации. Эта последовательность врождённых деформаций хорошо иллюстрируется примером, где ригидность матки является причиной возникновения трёх деформаций — плагиоцефалии, асимметрии нижней челюсти и косолапости у одного новорождённого.

Таблица 36-8. Предрасполагающие факторы в развитии деформаций (Cohen М.М.,1997)

Примеры предрасполагающих факторов

Предрасполагающие

факторы

529