Учебники / Неонатология - национальное руководство

пользу этой теории. Однако пороки желчевыводящей системы могут быть результатом инфекции, интоксикации или быть вызванными другими патологическими факторами, оказывающими влияние на морфогенез на ранних сроках внутриутробного развития. Большинство детей с АВЖП имеют меконий, окрашенный жёлчью. Это позволяет предполагать нормальную первоначальную закладку жёлчных протоков и практически исключает теорию порока развития.

Вирусная теория основана на взаимосвязи между персистированием ЦМВ, респираторно-синцитиального вируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса папилломы человека, а также реовируса III типа и формированием АВЖП.

Подтверждением предрасположенности генетической теории к развитию АВЖП служит тот факт, что у подавляющего большинства таких больных выявляют человеческий лейкоцитарный антиген: В12, А9-В5 и

А28-В35.

Формирование АВЖП может быть результатом аномального морфогенеза или повреждения нормально сформированных жёлчных протоков.

ПАТОГЕНЕЗ

Внепечёночная жёлчная система развивается из каудальной части печёночного зародыша примерно на 4-й неделе гестации. Гепатоциты и клетки внутрипечёночных протоков берут начало из краниальной части. Жёлчь начинает секретироваться в дуоденальную трубку к 12-14-й неделе. На более поздних сроках внутриутробного развития циркуляция жёлчи плода осуществляется при участии плаценты и кишечника матери, и лишь небольшое её количество поступает в несформированные жёлчные протоки, вызывая воспалительную реакцию окружающих тканей. У новорождённого материнский организм выключается из процесса циркуляции жёлчи, поэтому наиболее яркая клиническая картина заболевания развивается уже после рождения. Отсутствие проходимости жёлчных путей приводит к накоплению компонентов желчи в гепатобилиарной системе и повышенному их поступлению в кровь. Жёлчь не поступает в кишечник и, как следствие, нарушаются процессы переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

Определённую роль в патогенезе АВЖП играет иммунная система. При проведении цитохимического исследования биоптата печени выявляют клеточные маркёры воспаления, и, в том числе, СВ14положительные макрофаги, запускающие выработку каскада иммунологических реакций. Экспрессия внутриклеточных адгезивных молекул I типа способствует формированию лейкоцитарных Аг вокруг жёлчных протоков, что в свою очередь запускает цитотоксическую «лимфоцитарную атаку». Процесс воспаления эпителиальных клеток жёлчных протоков сопровождается активной выработкой ростового фактора, стимулирующего транскрипцию коллагена I типа, лежащего в основе перидуктального фиброза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В большинстве случаев дети с АВЖП рождаются доношенными с антропометрическими показателями, соответствующими физиологической норме. Желтуха появляется на 2-3-и сутки жизни, т.е. в обычные для физиологической желтухи сроки. Примерно у 2/3 больных отмечают наличие «светлого промежутка» уменьшение интенсивности желтухи к концу 1-2-й нед жизни с последующим постепенным её нарастанием и появлением зеленоватого оттенка кожи к концу 1-го месяца. Ахолия стула — наиболее ранний и постоянный клинический при болезни. Её появлению часто предшествует отхождение мекония. При оценке цвета стула следует также помнить, что при использовании некоторых лечебных смесей (Хумана с добавлением липопротеидов и среднецепочечных триглиперидов, Алфаре) эквивалентом обесцвеченного стула могут быть разные оттенки серого цвета. Характерно для АВЖП отсутствие гепатомегалии при рождении с последующим увеличением размеров печени и изменением её консистенции от эластичной до плотной в течение первых двух месяцев жизни. К возрасту 1 месяца возможно развитие геморрагического синдрома (кровоточивость слизистых ЖКТ, пупочной ранки, внутричерепное кровоизлияние). К возрасту 1- 2 мес жизни, как правило, формируется дефицит веса, степень выраженности которого зависит от вида вскармливания ребёнка. Наиболее выраженный дефицит отмечают при грудном вскармливании или использовании искусственных смесей, предназначенных для питания здоровых новорождённых. При использовании лечебного питания, высококалорийного, с частичным расщеплением различных составляющих, дефицит веса может отсутствовать или быть минимально выраженным. Без хирургического лечения уже к 5-6 месяцам жизни появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, а также кожный зуд и ксантомы. которые в дальнейшем прогрессивно нарастают и свидетельствуют о формировании билиарного цирроза.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование

470

При сборе анамнеза необходимо уточнить особенности течения беременности, срок родов, состояние ребёнка при рождении и его антропометрические показатели. Сроки появления желтухи, цвет стула и размеры печени при рождении.

При физикальном обследовании пациентов оценивают цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезёнки, цвет стула и мочи, а также физическое развитие. При использовании некоторых лечебных смесей (Хумана с добавлением липопротеидов и среднецепочечных триглицеридов, Алфаре) эквивалентом обесцвеченного стула могут быть разные оттенки серого цвета от светлого до тёмного.

Возможно выявление гематом на различных участках тела и кровоточивость пупочной ранки, что связано с дефицитом витамин-К-зависимых факторов свёртываемости крови вследствие нарушенного всасывания витамина К в кишечнике.

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови:

•повышение билирубина за счёт прямой фракции, составляющей более 20% по сравнению с уровнем общего билирубина (ранний признак);

•характерно появление других биохимических маркёров холестаза (ГГТ), (3-липопротеидов, холестерина, повышение активности ЩФ, желчных кислот), степень выраженности которых в динамике нарастает от минимального повышения в течение первых 2-3 нед жизни до значительного повышения к 2-3 мес;

•активность ферментов цитолиза (АЛТ, ACT) повышается умеренно, и, как правило, отсроченно. В большинстве случаев в течение первых 2-3 нед после рождения эти показатели остаются в пределах нормы и затем постепенно повышаются;

•уровень альбумина, холинэстеразы, отражающие синтетическую функцию печени, на ранних сроках болезни (в течение первых 3-4 мес жизни) не изменяются.

Коагулограмма:

•фибриноген, отражающий синтетическую функцию печени, в течение первых 4-5 мес не изменяется. При развитии геморрагического синдрома выявляется низкий уровень протромбинового индекса и ПТВ, что связано с нарушением процессов всасывания витамина К в кишечнике.

Инструментальные исследования

При УЗИ гепатобилиарной системы жёлчный пузырь натощак визуализировать не удаётся или его можно определить в виде «гиперэхогенного тяжа» (рис. 33-2, см. цв. вклейку).

В ряде случаев при атрезии жёлчных протоков выявляют расширение внутрипечёночных жёлчных протоков, реже — кисты в воротах печени и полисплению. При получении сомнительных результатов УЗИ и отсутствии точной информации о цвете а больного целесообразно проведение теста с использованием урсодезоксихолевой кислоты, назначение которой в дозе 20 мг/кгхсут) в течение 1,5-2 нед при АВЖП не меняет картину УЗИ жёлчного пузыря, а стул остается обесцвеченным.

Гепатобилиарная сцинтиграфия: имеет достаточно высокую чувствительность у больных с АВЖП. Можно наблюдать отсутствие поступления радиоизотопного вещества в кишечник наряду с удовлетворительной поглотительной и накопительной функцией печени.

Ретроградная холецистохолангиография имеет целый ряд технических ограничений у детей первых месяцев жизни. В периоде новорождённости это исследование не проводят.

МPT. Данное исследование имеет высокую чувствительность (100%), специфичность (96%) и достоверность (98%). МРТ — наиболее точный среди неинвазивных методов исследования, позволяющий безошибочно установить диагноз.

Биопсия печени. Микро-макроскопические изменения зависят от стадии болезни, то есть напрямую связаны с возрастом ребёнка. Типичная гистологическая картина при АВЖП включает холестаз, перипортальную пролиферацию дуктул, присутствие желчных тромбов во внутрипечёночных жёлчных протоках. Гигантоклеточную трансформацию гепатоцитов наблюдают в 15% случаев. Фиброз прогрессирует от перипортального, перилобулярного до микронодулярного цирроза печени к возрасту 4-5 мес.

471

Дифференциальная диагностика

АВЖП дифференцируют с другими заболеваниями печени и жёлчных протоков, проявляющимися синдромом холестаза Наибольшие трудности представляет дифференциальный диагноз с синдромом Алажиля, в основе которого лежит врождённая гипоплазия внутрипечёночных жёлчных протоков, сочетающаяся с пороками или аномалиями других органов.

Выявление АВЖП — показание к консультации хирурга.

ЛЕЧЕНИЕ

Цель лечения: восстановление проходимости желчевыводящих протоков. Детей с АВЖП госпитализируют в стационар для проведения хирургического лечения.

Немедикаментозное лечение

Лечебное питание используют как в предтак и в послеоперационном периоде для восстановления дефицита веса. Всасывание среднецепочечных триглицеридов не зависит от содержания желчи в кишечнике, так как, обладая большей водорастворимостью, они абсорбируются в желудке и тонкой кишке без участия жёлчных кислот. После своевременно проведённой хирургической коррекции АВЖП восстановление функционального состояния ЖКТ требует

длительного периода времени. В большинстве случаев вторичный синдром мальабсорбции жиров наблюдают от нескольких недель до нескольких месяцев после оперативного лечения, что определяет необходимость использование лечебного питания.

Медикаментозное лечение

В предоперационном периоде показано назначение высоких доз жирорастворимых витаминов внутрь: витамин Д в дозе 5000-8000 МЕ/сут, витамин А в дозе 5000-20 000 МЕ/сут, витамин Е — 20-25 МЕ/кгхсут), витамин КЗ — 1 мг/кгхсут). Введение витамина К целесообразно проводить под контроле протромбинового индекса. В случае снижения протромбинового индекса ниже 40% показано парентеральное (внутримышечное) введение витамина К в дозе 1 мг/кгхсут) в течение 3 дней с последующим переходом на пероральное введение. Также назначают макро- и микроэлементы: кальций — 50мг/кгхсут). фосфор — 25 мг/кгхсут), цинк (цинка сульфат) —1 мг/кгхсут). Длительность терапии зависит от эффективности хирургического лечения АВЖП и предшествующего дефицита витаминов, макро- и микроэлементов.

После печёночной портоэнтеростомии (по Касаи): в послеоперационном периоде необходимо проводить противовоспалительную и желчегонную терапию.

Схема послеоперационной терапии:

Метилпреднизолон (внутривенно):

•1-й день — 10 мг/кгхсут);

•2-й день — 8 мг/кгхсут);

•3-й день — 6 мг/кгхсут);

•4-й день — 5 мг/кгхсут);

•5-й день — 4 мг/кгхсут);

•6-й день — 3 мг/кгхсут);

•7-й день — 2 мг/(кгхсут).

Далее 0,5 мг/кгхсут) перорально до уровня билирубина ниже 40 мкмоль/л. Исключение составляют больные со значительной степенью выраженности воспаления при гистологическом исследовании биоптата печени и клиниколабораторными признаками острой, генерализованной инфекции (вирусной, бактериальной или смешанной этиологии) в послеоперационном периоде. В этом случае использование преднизолона следует прекратить.

Антибактериальные препараты широкого спектра действия. Стартовая схема: цефалоспорины III поколения + метронидазол в стандартной терапевтичекой дозе, далее антибиотики назначают с учётом микробиологического исследования.

При положительном результате ПЦР на ЦМВ в биоптате печени и в крови подключают специфическую терапию: внутривенное введение иммуноглобулина против ЦМВ (Неоцитотект) по схеме. В случае выявления ДНК ЦМВ в крови после лечения проводят повторный курс терапии данным препаратом.

Хирургическое лечение

Для лучшего результата необходимы ранняя диагностика АВЖП и своевременное направление к хирургам.

472

Операция печёночной портоэнтеростомии (по Касаи). Оптимальный период для данной операции — первые два месяца жизни. При проведении операции в возрасте 3 и более месяцев её эффективность значительно снижается. Детям старше 4 месяцев проведение операции нецелесообразно. Принцип хирургического вмешательства по Касаи (гепатопортоэнтеростомии) состоит в выделении структур, расположенных в области ворот печени, и проведении на этом уровне поперечного разреза «фиброзного остатка» жёлчного протока. Этот разрез открывает просвет ещё проходимых внутрипечёночных жёлчных протоков.

После операции возможны осложнения в виде развития холангита, портальной гипертензии, печёночно-лёгочного синдрома или лёгочной гипертензии, внутрипечёночных кист и опухолей. Для профилактики и лечения холангита после выписки ребёнка из стационара продолжают противовоспалительную терапию сульфаметосазолом триметопримом (бактрим) в дозе 30 мг/кгхсут) по сульфаметоксазолу или 6 мг/кг/сут по триметоприму в течение 3 послеоперационных месяцев с переходом в дальнейшем на приём данного препарата 2 раза в неделю в течение первого года. При развитии холангита показано назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия.

Рекомендуют также постоянный приём урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии в дозе 20 мг/кгхсут) в 2 приёма.

Трансплантация печени — второй этап хирургического вмешательства. Без операции по Касаи необходимость в трансплантации печени появляется уже в возрасте 6-10 мес, и, как правило, вес больных не превышает 6-7 кг.

ПРОГНОЗ

Выживаемость больных после операции печёночной портоэнтеростомии: 5-летняя до 40-60%, 10-летняя — до 2533%, 20-летняя — 10-20%. Выживаемость больных с АВЖП после трансплантации печени в настоящее время превышает 90%.

КИСТА ОБЩЕГО ЖЁЛЧНОГО ПРОТОКА

Синонимы

Киста холедоха.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Киста общего жёлчного протока — врождённое расширение жёлчного протока, которое в 2-5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящих протоков и может быть причиной внепечёночного холестаза.

КОД ПО МКБ10

К83.5 Жёлчная киста.

СКРИНИНГ

УЗИ плода позволяет выявить кисту общего жёлчного протока (начиная с 19-й недели гестации).

КЛАССИФИКАЦИЯ

По механизму формирования: первичные и вторичные кисты. По патоморфологическим типам: I — диффузная или веретенообразная киста; II — изолированная киста общего жёлчного протока; III — холедохоцеле; IVa — сочетание диффузной кисты и холедохоцеле, IV6 — сочетание диффузной кисты с кистой внутрипечёночных протоков. Возможно также сочетание кисты общего жёлчного протока с болезнью Кароли (фиброхолангиокистоз печени) или врождённым фиброзом печени. Наиболее часто встречаются кисты I и IVa типа.

ЭТИОЛОГИЯ

Первичные кисты общего жёлчного протока обусловлены изначальным истончением или отсутствием мышечной стенки и замещением её соединительной тканью. Вторичные — пороком развития, формирующимся в период обратного развития солидной стадии эмбриогенеза (в период 3-7 нед). Возникающие при этом перегибы, стенозы или клапаны конечного отдела общего желчного протока приводят к его расширению, истончению стенки. Характерны изолированные расширения только общего жёлчного протока без

вовлечения в процесс пузырного протока и стенки жёлчного пузыря. Возможно также аномальное соединение кисты с панкреатическим протоком; считается, что заброс панкреатических ферментов в общий жёлчный проток способствует развитию кисты.

ПАТОГЕНЕЗ

При сочетании кисты общего жёлчного протока с нарушением проходимости желчной системы патогенез не отличается от такового при АВЖП. В остальных случаях застой жёлчи в расширенном жёлчном протоке приводит к изменению её коллоидных свойств, повышенной вязкости и неполному оттоку жёлчи Длительное сохранение жёлчи в протоках предрасполагает к инфекционным осложнениям с развитием холангита.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

473

Клинические проявления можно наблюдать при нарушении проходимости жёлчных путей или развитии инфекционных осложнений (холангита). В первом случае клинико-лабораторные проявления не отличаются от таковых при АВЖП. При развитии холангита характерно сочетание признаков внепечёночного холестаза с воспалительными изменениями. При этом в клинической картине отмечают повышение температуры тела, ухудшение общего состояния и другие симптомы. В более позднем возрасте клиническую картину расширения общего жёлчного протока характеризует триада симптомов: рецидивирующие боли в эпигастральной области или правом подреберье, перемежающаяся желтуха и наличие опухолевидного образования справа у края печени. Выраженность симптомов зависит от размеров кисты, возраста ребёнка и степени нарушения пассажа жёлчи. При частичном препятствии оттоку жёлчи признаки обструкции желчевыводящих путей могут быть интермиттирующими, при этом клинические проявления в неонатальном периоде не выявляются.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование

При физикальном обследовании пациентов необходимо оценить цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезёнки, цвет стула и мочи. При пальпации живота в правом подреберье можно определить объёмное образование.

Лабораторные исследования

При сочетании кисты общего жёлчного протока с нарушением проходимости жёлчной системы лабораторные проявления не отличаются от таковых при АВЖП.

При развитии холангита:

Клинический анализ крови: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ.

Биохимический анализ крови: повышение С-реактивного белка и биохимических маркёров холестаза (билирубина за счёт прямой фракции, ГГТ, ЩФ, холестерина, β-липопротеидов), возможно умеренное повышение трансаминаз.

Инструментальные исследования:

УЗИ: выявляют полостное образование в проекции общего жёлчного протока.

Дифференциальная диагностика

Проводят с другими заболеваниями печени и жёлчных протоков, проявляющихся синдромом холестаза.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение только хирургическое.

Цель лечения: полное удаление кистозно-изменённых жёлчных протоков и реконструкция наружных желчевыводящих путей.

Госпитализация показана с целью проведения хирургического лечения.

Немедикаментозное лечение

Не проводят.

Медикаментозное лечение

При развитии холангита проводят антибактериальную терапию с использованием препаратов широкого спектра действия в стандартной терапевтической дозе.

При отсутствии атрезии жёлчных протоков проводят желчегонную терапию препаратом урсодезоксихолевой кислоты из расчёта 20 мг/(кгхсут) в два приёма.

Хирургическое лечение

Основные принципы операции: формирование сегмента тощей кишки на сосудистой ножке, который соединяет общий печёночный проток и двенадцатиперстную кишку с созданием антирефлюксного инвагината на этом сегменте.

Дальнейшее ведение

После выписки из стационара проводят лечение Ко-тримоксазолом в стандартной дозе (см. АВЖП) в течение 1-2 послеоперационных месяцев с переходом в дальнейшем на приём данного препарата по 2 раза в неделю в течение 6 мес.

ПРОГНОЗ

При проведении радикальной операции до развития цирроза печени — благоприятный. Риск холангита зависит от типа оперативного вмешательства, но не превышает 18%. У детей с комбинированной формой поражения (например, киста общего жёлчного протока и фиброхолангиокистоз печени) прогноз обусловлен тяжестью течения заболевания печени.

474

НЕОНАТАЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

СИНОНИМЫ

Врождённый гепатит, фетальный гепатит.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Неонатальный гепатит — патология печени инфекционной природы в перинатальном и постнатальном периоде жизни.

КОД ПО МКБ-10

Р35.3 — врождённый вирусный гепатит;

К77.0 — цитомегаловирусный гепатит, токсоплазменный гепатит;

К75.0 — другие воспалительные болезни печени;

К75.8 — другие уточненные воспалительные болезни печени.

ПРОФИЛАКТИКА

Всем детям троекратно вводят вакцину против гепатита В: новорождённым в течение первых 24 ч жизни, затем в возрасте 1 и 6 месяцев. Если мать — носитель HBsAg, то проводят ещё дополнительную вакцинацию в возрасте 12 месяцев.

ЭТИОЛОГИЯ

Вирусы (цитомегаловирус, вирус краснухи, вирус герпеса, Коксаки и другие, вирусы гепатита В, С), бактерии (листерии, Micobacterium tuberculosis и другие), простейшие (токсоплазма), а также Treponema pallidum и др. Гепатит, развившийся на фоне течения неонатального сепсиса, чаще вызван теми же, что и сепсис, возбудителями.

Высокий риск заражения плода и новорождённого гепатитом В существует при следующих условиях:

•развитие острого гепатита В у матери в III триместре беременности;

•носительство матерью HBsAg в сочетании с положительным HBEAg и отсутствием анти-НВE

•выявлением ДНК гепатита В методом ПЦР.

•высоким титром анти-НВС0R.

ПАТОГЕНЕЗ

Микроорганизмы, обладающие тропностью к гепатоцитам, вызывают специфическую воспалительную реакцию.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В большинстве случаев гепатит — одно из проявлений генерализованной инфекции, хотя более чем в 50% случаев при внутриутробной инфекции изменения печени носят реактивный характер.

Клинические проявления при гепатите включают нарушение общего состояния, признаки инфекционного процесса, желтуху, значительное увеличение размеров печени и селезёнки, геморрагический синдром и другие.

Большинство новорождённых, инфицированных вирусом гепатита В или С, формируют бессимптомное носительство в течение всей жизни или первично хронический гепатит.

ДИАГНОСТИКА Физикальное исследование

Необходимо оценить цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезёнки, цвет стула и мочи, наличие патологических изменений других органов и систем.

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови: повышение АЛТ, ACT более чем в 8-10 раз, соотношение АЛТ/АСТ >1, повышение маркёров холестаза: прямой фракции билирубина, ГГТ, ЩФ, уровня холестерина, β-липопротеидов, нарушение синтетической функции печени: снижение альбумина, холинэстеразы.

Коагулограмма: при нарушении синтетической функции печени: снижение уровня фибриногена и протромбинового индекса.

ИФА, ПЦР, посевы крови и материала из других локусов для выявления возбудителя.

Инструментальные исследования

Для уточнения диагноза возможно проведение пункционной биопсии печени. Данное исследование осуществляют при отсутствии изменений в системе гемостаза и недостаточной эффективности неинвазивных методов.

Дифференциальная диагностика

475

Проводят с другими заболеваниями гепатобилиарной системы, проявляющимися внутрипечёночным холестазом. Часто встречающиеся болезни: галактоземия, прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз 1типа (болезнь Байлера) и II типа (синдром Байлера), синдром Алажиля. Однако возможны и более редкие причины поражения печени.

Для выявления патологических изменений других органов и систем показана консультация невропатолога, окулиста, по показаниям — консультации других специалистов.

ЛЕЧЕНИЕ

Этиотропное и симптоматическое.

Цели лечения: купирование воспалительного процесса и элиминация возбудителя из организма ребёнка.

Немедикаментозное лечение

Лечебное питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов.

Медикаментозное лечение

Этиотропное: см. внутриутробные инфекции.

Патогенетическое: урсодезоксихолевая кислота, суспензия, в дозе 20-30 мг/кгхсут) в 2 приёма. При длительности холестаза более 10 дней показан дополнительный приём жирорастворимых витаминов, макро- и микроэлементов.

Хирургическое лечение

Не показано.

Дальнейшее ведение

После выписки из стационара показано амбулаторное наблюдение педиатра-гепатолога и других специалистов.

ПРОГНОЗ

При позднем внутриутробном или интранатальном заражении возможно развитие острого или первично хронического гепатита В. В небольшом проценте случаев описано развитие цирроза печени в возрасте 1-2 лет жизни. При других причинах на фоне этиопатогенетической терапии отмечают восстановление функционального состояния гепатобилиарной системы.

ГАЛАКТОЗЕМИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Галактоземия — наследственное заболевание, характеризующееся накоплением галактозы и её метаболитов в организме, которое вызывает патологические изменения печени, почек, ЦНС и глаз.

КОД ПО МКБ-10

Е74.9 Нарушение обмена углеводов, неуточнённое. К76.8 Другие уточнённые болезни печени.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Это заболевание встречается в среднем с частотой 1:50000 (1:18000-1:180000) живорождённых детей.

СКРИНИНГ

С 2006 г. в России проводят неонатальный скрининг, выявляющий повышение уровня галактозы в крови.

ЭТИОЛОГИЯ

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с IX хромосомой. В основе данного заболевания лежит дефицит фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы, принимающего участие в превращении галактозы в глюкозу.

Дефекты других ферментов, представленных в таблице, лежат в основе самостоятельных нозологических форм, их обозначают по названию соответствующего фермента: дефицит галактокиназы или эпимеразы. При этих заболеваниях, так же как и при галактоземии, наблюдают повышение уровня галактозы в крови, однако спектр клинических проявлений принципиально отличается.

Единственным признаком гексокиназной недостаточности служит катаракта, тогда как другие органы не страдают. Безгалактозная диета не влияет на лечение и исход катаракты. Вместе с тем эти дети составляют группу высокого риска по развитию сахарного диабета 1типа, в связи с чем им целесообразно назначение безгалактозной диеты, предупреждающей его формирование.

476

Для эпимеразной недостаточности характерно бессимптомное течение. Выявление последней, как правило, может быть осуществлено только при скрининге.

ПАТОГЕНЕЗ

В патогенезе галактоземии выделяют два основных механизма. Первый связан с уменьшением синтеза высокоэнергетических соединений (АТФ, ГТФ. ЦТФ), а также с угнетением ферментов глюконеогенеза и образованием глюкозы из гликогена, что приводит к тяжёлым метаболическим нарушениям в клетках различных органов. Второй повреждающий фактор —синтез токсических соединений, таких, как галактитол, галактонат и галактонолактон Галактитол обладает способностью проникать в хрусталик глаза, приводя к повышению осмотического давления, электролитным нарушениям, денатурации белка с формированием катаракты. Кроме того, постепенно нарастающая концентрация галактитола в сыворотке крови в течение длительного времени может приводить к образованию глюкозы и способствовать развитию сахарного диабета. Другие метаболиты, синтезируемые из галактоза-1-фосфата, оказывают непосредственное гепато-, нейро- и нефротоксическое действие, а также вызывают гемолиз эритроцитов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические признаки заболевания появляются спустя несколько часов или дней после начала кормления ребёнка молоком или молочной смесью, содержащей галактозу. Характерны срыгивания, диарея, плохая прибавка массы тела и другие симптомы, свидетельствующие о гипогликемии, имеющей в дальнейшее стойкий характер. Отмечают желтуху, увеличение размеров печени, появление тёмного цвета мочи и периодически возникающей ахолии стула.

Одновременно с поражением печени выявляют изменения органа зрения (формирование катаракты), ЦНС (признаки внутричерепной гипертензии) и почек (преимущественно канальцевая недостаточность с развитием гиперхлоремического ацидоза, альбуминурии, аминоацидурии, галактозурии).

ДИАГНОСТИКА

Пренатальная диагностика включает определение активности галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы в культуре амниоцитов или ворсинах хориона. В случае сниженной активности данного фермента необходимо исключить галактозу из диеты женщины. Кроме того, рождение ребёнка с галактоземией — показание для исключения галактозы из диеты женщины во время повторных беременностей. При любой беременности, в каждой семье (в одном случае из четырёх) возможно рождение ребёнка с галактоземией. Есть чёткая зависимость прогноза заболевания от сроков установления диагноза.

Физикальное исследование

Необходимо оценить цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезёнки, цвет стула и мочи, наличие патологических изменений ЦНС, почек и органа зрения. Характерно появление первых признаков болезни после начала кормления ребёнка молоком или молочной смесью. В большинстве случаев нарушение общего состояния больного и стойкая гипогликемия предшествует появлению клинического симптомокомплекса, включающего поражение печени, ЦНС, органа зрения и мочевыделительной системы.

Лабораторные исследования

Биохимический анализ крови: повышение биохимических маркёров холестаза (увеличение прямой фракции билирубина, ЩФ, ГГТ, холестерина, β-липопротеидов и жирных кислот). Повышение трансаминаз (АЛТ, ACT).

Может развиваться нарушение белок-синтетической функции печени со снижением факторов свертываемости крови (протромбиновый индекс, фибриноген), уровня альбумина, холинэстеразы сыворотки крови.

Гемолитическая анемия (снижение гемоглобина, повышение непрямой фракции билирубина).

Гипогликемия, возможно развитие метаболического ацидоза.

Характерно повышение галактозы в крови и редуцирующих веществ в моче.

Снижение активности галактоза-1-фосфат уридилтрансферазы.

Подтверждением диагноза служат результаты генетического тестирования специфического локуса IX хромосомы.

При морфологическом исследовании биоптата печени выявляют неспецифические изменения в виде стеатоза и пролиферации жёлчных протоков, гигантоклеточной трансформации гепатоцитов. С диагностической целью проведение биопсии печени нецелесообразно.

Для выявления характерных изменений других органов показана консультация невропатолога, окулиста, генетика, по показаниям — консультации других специалистов.

477

Указанные генетические маркёры 18-й хромосомы могут быть также использованы для пренатальной диагностики заболевания и генетического консультирования.

Физикальное исследование

Необходимо оценить цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезёнки, цвет стула и мочи. У детей старше трех месяцев жизни может быть кожный зуд.

Лабораторные исследования

Низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови наряду с повышением других маркёров холестаза, и в том числе ЩФ, прямой фракции билирубина и жёлчных кислот.

Характерно повышение ферментов цитолиза и отсутствие изменений белок-синтетической функции печени.

Часто отмечают удлинение ПВ или снижение протромбинового индекса, генез которого связан с нарушением всасывания витамина К в кишечнике.

Для уточнения диагноза при болезни Байлера возможно проведение молекулярно-генетического тестирования специфического локуса длинного плеча 18-й хромосомы (18q21), протяженностью 7сМ в интервале между маркёрами

D18S69 и D18S64.

Инструментальные исследования

При проведении пункционной биопсии печени отмечают наличие преимущественно внутриклеточного холестаза. Вторично наступает перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальца и формирование билирного цирроза печени. Электронная микроскопия обнаруживает жёлчь в виде грубых гранул («жёлчь Байлера») в гепатоцитах и внутрипечёночных жёлчных канальцах.

Дифференциальная диагностика

Проводят с другими заболеваниями печени, проявляющимися внутрипечёночным холестазом с низким уровнем фермента ГГТ (синдром Цельвейгера, нарушение синтеза жёлчных кислот вследствие ферментопатии).

Показана консультация клинического генетика.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения

Коррекция осложнений длительно сохраняющегося холестаза.

Немедикаментозное лечение

Лечебное питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов.

Медикаментозное лечение

Урсодезоксихолевая кислота в дозе 20-30 мг/(кгхсут) в 2 приёма — постоянно. Жирорастворимые витамины, макро- и микроэлементы (см. лечение АВЖП). У детей более старшего возраста при развитии кожного зуда используют следующие препараты: холестерамин в дозе 4-16 г/день, рифампицин 10 мг/кгхсут) и другие, фототерапия, плазмоферез. Используют также средства, воздействующие на рецепторный аппарат кожи, такие, как ментоловое масло, ланолин, тёплые ванны и т.д.

Хирургическое лечение

При развитии патологических состояний, нарушающих качество жизни больного (кожный зуд, отставание в физическом развитии, изменения, обусловленные дефицитом жирорастворимых витаминов), проводят трансплантацию печени.

Дальнейшее ведение

Медикаментозное лечение проводят постоянно. Динамическое амбулаторное обследование 1 раз в 1-2 месяца или по показаниям.

ПРОГНОЗ

Без трансплантации печени прогноз заболевания неблагоприятный. Больные умирают в возрасте от 2 до 15 лет. Описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет. Кроме того, по мере прогрессирования заболевания возможно развитие рака печени и желчевыводящей системы.

479