Учебники / Неонатология - национальное руководство

синтеза аполипопротеина В и образования хиломикронов приводит к мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов (преимущественно Еи А).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

На первом году жизни преобладают изменения ЖКТ (стеаторея, рвота, бол в животе) и уменьшается прибавка массы тела.

ДИАГНОСТИКА Лабораторные исследования

Типичными признаками заболевания считают анемию с акантоцитозом, снижение продолжительности жизни эритроцитов. Характерно уменьшение содержания жирных кислот и холестерина в плазме крови. Постановка диагноза основана на отсутствии липопротеина В в плазме. При исследовании биоптатов в энтероцитах слизистой оболочки обнаруживают вакуоли. Характерно также отсутствие в биоптате апопротеина В при высокой концентрации триглицеридов.

ЛЕЧЕНИЕ

Немедикаментозное лечение

Лечение заключается в назначении смесей с низким содержанием жиров, включающих среднецепочечные триглицериды (см. табл. 32-1).

Медикаментозное лечение

Назначают дополнительное введение жирорастворимых витаминов (витамин Е по 100 мг в сутки).

ПРОГНОЗ

Своевременное назначение терапии позволяет предотвратить тяжёлые необратимые неврологические и офтальмологические нарушения.

ПЕРВИЧНАЯ МАЛЬАБСОРБЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

КОД ПО МКБ-10

К90.8 Другие нарушения всасывания в кишечнике.

ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание связано с нарушением активного транспорта жёлчных кислот а подвздошной кишке. Жёлчные кислоты, будучи токсичными для бактерий, препятствуют бактериальной ферментации углеводов в толстой кишке. В ответ на попадание большого количества жёлчных солей в нижние отделы ЖКТ, компенсаторные сдвиги, направленные на поддержание гомеостаза кишечной среды, приводят к повышению секреции жидкости, солей и жиров в полость кишки. Неадсорбированные жирные кислоты нарушают всасывание бивалентных ионов кальция, магния, цинка, селена), усугубляют нарушения всасывания воды и натрия в толстой кишке.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для заболевания характерно сочетание водянистой диареи с выраженной стеатореей.

ДИАГНОСТИКА Лабораторные исследования

В анализах крови и мочи определяют снижение концентрации жёлчных кислот, экскреция которых увеличена с калом.

ЛЕЧЕНИЕ Немедикаментозное лечение

Для лечения назначают продукты со сниженным содержанием жиров см. табл. 32-1).

Медикаментозное лечение

441

БОЛЕЗНЬ МЕНКЕСА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В группу заболеваний, связанных с дефектом метаболизма меди, входит классическая болезнь Менкеса (болезнь курчавых или стальных волос), мягкий вариант болезни Менкеса, синдром затылочного рога.

КОД ПО МКБ-10

Е83.0 Нарушения обмена меди.

ПАТОГЕНЕЗ

Медь необходима для функции целого ряда ферментных систем. У плода в условиях дефицита меди формируются пороки развития, стигмы дисэмбриогенеза.

Из-за изменения свойств эластина и коллагена изменяется сосудистая стенка, что приводит к кровоизлияниям и нарушениям васкуляризации органов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Дети рождаются недоношенными, в ранний период новорождённости наблюдается гипотермия, непрямая гипербилирубинемия. Сразу после рождения или через несколько месяцев выявляют характерные черты лица: толстые нависающие челюсти, раздутые щёки, губы своеобразного вида, аномальные волосы и брови, разболтанность суставов, дивертикулы мочевого пузыря и уретры. Развивается тяжелаядиарея, неврологические расстройства (мышечная гипотония, задержки психомоторного развития, судорожный синдром). Быстро присоединяются инфекционные осложнения — инфекции мочевой системы, пневмония, сепсис. Без лечения дети погибают в 2-3-летнем возрасте.

ДИАГНОСТИКА

Инструментальные исследования

При артериографии у детей с характерным фенотипом выявляют ангиопатии в сочетании с кровоизлияниями, в том числе внутричерепными. При рентгенологическом исследовании выявляют изменения метафизов костей, переломы, остеопороз.

ЛЕЧЕНИЕ

Назначают гистидинат меди (начальная доза для новорождённых составляет 100-200 мг в сутки, в дальнейшем — под контролем насыщения медью).

ЭНТЕРОПАТИЧЕСКИЙ АКРОДЕРМАТИТ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Энтеропатический акродерматит — заболевание, характеризующееся нарушением всасывания цинка; наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

КОД ПО МКБ-10

Е83.2 Нарушения обмена цинка.

ПАТ0ГЕНЕЗ

В результате нарушения всасывания цинка в проксимальных отделах тонкой галки нарушается формирование более 200 ферментов. Доминируют нарушения госта и деления клеток. Страдает ЖКТ (атрофия ворсин слизистой оболочки кишечника, вторичное снижение активности дисахаридаз), иммунная система (лимфопения, нарушение дифференцировки Т-клеток, снижение антителообразования). Данные изменения наблюдают у плода при дефиците цинка в организме матери.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Манифестация заболевания связана с отменой грудного молока и ранним ИВ (уже со 2-3-й недели жизни). Появляется частый водянистый стул, анорексия, снимется прибавка массы тела. Из ранних неврологических симптомов обращает на себя внимание повышенная возбудимость. Изменения на коже появляются позже в виде симметричной сыпи вокруг рта, носовых ходов, за ушами и на дистальных отделах конечностей.

Сначала высыпания эритематозные, затем появляются буллы и везикулы, пустулы, развивается гиперкератоз. При повреждении слизистых оболочек развиваются гингивиты, стоматиты, глосситы, блефариты, конъюнктивиты. поскольку имеется иммунодефицит, быстро присоединяется вторичная инфекция.

ДИАГНОСТИКА Лабораторные исследования

443

Для заболевания характерно снижение цинка в сыворотке крови, снижение экскреции цинка с мочой, резкое снижение абсорбции Zn65. При биохимическом

анализе крови выявляют снижение активности ЩФ, повышение содержания аммония, снижение содержания В-липопротеидов. Изменяется иммунный статус. При гистологическом исследовании слизистой оболочки кишки выявляк -характерные включения в клетках Панета.

Дифференциальная диагностика

Заболевание дифференцируют со вторичным нарушением всасывания цинка при воспалительных заболеваниях кишечника, атрофии слизистой оболочки, пострезекционном синдроме.

Медикаментозное лечение

Назначают сульфат или глюконат цинка в дозе от 10-20 мг в сутки для детей первого года жизни.

ВРОЖДЁННОЕ НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ Ф0ЛИЕВ0Й КИСЛОТЫ

КОД ПО МКБ-10

D52.0 Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Врождённое нарушение всасывания фолиевой кислоты наблюдается редко.

ЭТИОЛОГИЯ

Тип наследования при данном заболевании аутосомно-рецессивный. Нарушен не только транспорт фолиевой кислоты в кишечнике, но и её проникновение в СМЖ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В первые месяцы жизни заболевание проявляется диареей, задержкой физического развития, стоматитом. Характерны неврологические симптомы (в виде судорог). Важнейшим симптомом выступает мегалобластная анемия.

ДИАГНОСТИКА Лабораторные исследования

Определяют уровень фолатов в эритроцитах или СМЖ. Возможно определение всасывания фолиевой кислоты после нагрузки в дозе 5-100 мг. При необходимости проводят исследование пунктата костного мозга. Иногда выявляют экскрекцию с мочой оротовой кислоты и формиминоглутамата.

ЛЕЧЕНИЕ Медикаментозное лечение

Проводят заместительную терапию фолиевой кислотой в суточной дозе до 100 мг, однако ответ на введение препарата внутрь вариабелен — у некоторых пациентов было отмечено усиление судорог. При неэффективности применяют парентеральное введение. Есть данные об эффективности препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолинат).

МАЛЬАБСОРБЦИЯ ВИТАМИНА В12

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Существует несколько врождённых форм дефектов транспорта и абсорбции цианокобаламина:

•наследственный дефицит внутреннего фактора;

•нарушение транспорта кобаламина через энтероцит;

444

Больные с атрофией микроворсин выступают потенциальными кандидатами для трансплантации кишечника.

ЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСПЛАЗИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Заболевание характеризуется дефектом базальной мембраны, нарушением прикрепления энтероцита. Это приводит к формированию скоплений энтероцитов: округлые энтероциты располагаются на вершине друг друга без контакта с базальной мембраной. Предполагают наличие патологии десмосом.

КОД ПО МКБ-10

Р78.3 Неинфекционная диарея у новорождённого.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина напоминает врождённую атрофию микроворсин. Суточный объём стула варьирует в диапазоне 100-200 мл/кг массы тела (содержание натрия составляет 100-140 ммоль/л).

В анамнезе отсутствует многоводие, нередко дети рождаются от близкородственых браков, в семье часто наблюдаются случаи гибели детей в первые месяцы жизни. Пороки развития также не характерны. У некоторых пациентов обращают на себя внимание жесткие волосы, признаки фотофобии (поверхностный кератит). Степень тяжести при данном заболевании более вариабельна, чем при врождённой атрофии микроворсин, но у большинства также развивается жизнеугрожающая диарея.

СИНДРОМАЛЬНАЯ (ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ) ДИАРЕЯ

Молекулярно-генетическая основа заболевания до настоящего времени не ясна. При биопсии обнаруживают атрофию ворсин в сочетании с воспалительными инфильтратами в собственной пластинке слизистой оболочки.

Эта особая группа заболеваний характеризуется наличием задержки внутриутробного развития, тяжёлой персистирующей диареей и особым фенотипом — дисморфизмом лица, гипертелоризмом, наличием мягких, легко выпадающих волос. Типичны иммунологические нарушения (снижение реакции Аг+АТ при нормальном уровне иммуноглобулинов, отклонение Аг-специфических кожных проб несмотря на положительную реакцию пролиферации in vitro). Больные дети часто рождаются от близкородственных браков. Тяжесть заболевания вариабельна. У некоторых детей удаётся достичь частичной кишечной автономии.

НЕКРОТИЗИРУЮЩИЙ ЭНТЕРОКОЛИТ

Острые диареи у новорождённых часто имеют инфекционную природу. Возбудителями гастроэнтерита или энтероколита у новорождённых могут быть бактерии (шигеллы, сальмонеллы, иерсинии, кампилобактер, различные штаммы кишечной палочки, стафилококки, стрептококки, протей, клебсиеллы, холерный вибрион, клостридии, цианобактерии), вирусы (ротавирусы человека, аденовирусы, энтеровирусы, астровирусы), грибы. Более половины острых гастроэнтероколитов вызваны вирусами, чаще всего — ротавирусами.

КОД ПО МКБ-10

Р77 Некротизирующий энтероколит у плода и новорождённого.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость НЭК составляет 2,4 на 1000 новорождённых (1-10 на 100С или около 2,1% (от 1 до 7%) от общего числа детей, поступающих в ОРИТН Большую часть заболевших составляют недоношенные и

447

малые к сроку гестации дети. Гестационный возраст менее З6 нед имеют 76% заболевших новорождённых, массу тела менее 2000 г — 81%. НЭК страдают около 10% (от 1 до 28%) недоношенных новорождённых, имеющих массу тела при рождении менее 1500 г. Некоторые авторы отмечают увеличение заболеваемости при достижении ребёнком постконцептуального возраста 33-35 нед.

На долю доношенных новорождённых приходится 10-20% случаев заболевания НЭК. Считают, что для развития НЭК у доношенных детей должны быть дополнительные отягощающие факторы, такие как ВПС, гипотиреоидизм, синдром Дауна, атрезия тонкой кишки или гастрошиз, полицитемия, а также ситуации, снижающие оксигенацию тканей кишечника или кровоток в нём, факты переливания крови, перинатальный стресс, агрессивная тактика питания. Ряд авторов указывают на возможность развития НЭК у доношенных детей без указанных факторов риска. Более 50% детей, у которых развился НЭК, имеют перинатальный анамнез, отягощенный инфекцией.

Средние показатели летальности при НЭК составляют 10-45% и зависят, помимо степени зрелости, также от стадии и распространённости процесса. Образование перфорации кишки и развитие перитонита в 63% случаев приводит к летальному исходу, особенно при распространении воспалительного процесса на тощую кишку и проксимальнее (на двенадцатиперстную кишку и желудок).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют классификации НЭК, предложенные М. Беллом и соавт. (1978). Walsh и Kleigman (1986), а также отечественная классификация (см. ниже).

ЭТИОЛОГИЯ

В настоящее время НЭК рассматривают как полиэтиологическое заболевание. К факторам риска развития НЭК относят:

•недоношенность;

•гипоксию (асфиксию);

•бактериальную колонизацию кишечника патогенной микрофлорой;

•ЭП.

Недоношенность может быть благоприятным фоном для развития заболевания, что связано:

•с большой частотой внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах;

•с особенностями формирования биоценоза кишечника в условиях проведения интенсивной терапии;

•с особенностями взаимодействия клеток кишечника с иммунокомпетентными клетками у новорождённых и избыточной активностью воспалительного ответа;

•с незрелостью нервной системы кишечника и механизмов регуляции моторики кишечника;

•с нарушением механизмов адаптации к ЭП у недоношенных детей в связи с незрелостью и отсутствием раннего ЕВ;

•с несовершенством местного иммунитета.

ПАТОГЕНЕЗ

Патоморфологически НЭК характеризуется воспалением и обширным повреждением ткани. Специфичными гистопатологическими изменениями на начальных стадиях бывают отёк и отслойка эпителия ворсин. Затем появляются признаки сеструкции ворсин, отёка подслизистой оболочки, после чего характерно появление в ней микрогеморрагий, микротромбозов, стаза крови в капиллярах. При тяжёлом течении может произойти полное исчезновение структуры ворсинок, изъязвление слизистой оболочки; визуализируются пузырьки газа (пневматоз) в подслизистой оболочке (рис. 32-2, см. цв. вклейку) и под серозной оболочкой. Пневматоз кишечной стенки часто обнаруживают при НЭК у новорождённых, но это не специфический симптом, так как наблюдается и при других патологиях и в более старшем возрасте. Некоторые авторы расценивают пневматоз желудка как маркёр эульминантного течения НЭК. Серозная оболочка утолщается из-за отёка.

У больных с НЭК выявлены типичные симптомы вторичной нейронной дисплазии. Обнаруживаются дегенеративные изменения подслизистого и межмышечного сплетения нервной системы кишки. Сплетения теряют глиальные клетки и нейроны, в ганглиях выявляются участки лизиса в центре, ганглии напоминают «пустые корзины». Обнаруживаются повреждения, напоминающие фокальный аганглиоз. Снижается продукция ингибирующих мышечный тонус нейромедиаторов (вазоак-тнвного интестинального пептида и оксида азота). Изменения в подслизистой сплетении доминируют, и они тем выраженнее, чем сильнее повреждение слизистой оболочки. Таким образом, при НЭК наблюдаются дегенеративные изменения нервных сплетений кишечника, возможно, вторичные по отношению к гипоксемии.

448

При прогрессировании процесса развивается трансмуральный некроз кишечной стенки с последующей перфорацией. В некоторых случаях множественные некротические сегменты кишки перемежаются с поражёнными, но жизнеспособными тканями.

Наиболее часто перфорации кишки развиваются в области илеоцекального ела, селезёночного угла.

Процессы репарации в кишечной стенке в период реконвалесценции происходят медленно. Деструктивные изменения слизистой (отёк, отслойка эпителия ворсин) могут сохраняться до месяца и более. В исходе воспаления в некоторых фрагментах кишки возможно формирование участков стеноза.

Одним из ведущих звеньев патогенеза НЭК, по мнению большинства авторов, выступает нарушение микроциркуляции в кишечнике. Гипоксия, особенно внутриутробная, может существенно изменять кровоснабжение ЖКТ. У детей, перенёсших внутриутробную гипоксию, изменения кровотока в системе мезентериальных сосудов сохраняются и постнатально, причём в этой группе детей гораздо чаще выявляют симптомы дизадаптации ЖКТ к ЭП. Однако ишемия кишечной стенки бывает не единственным патогенетическим фактором при НЭК. Клинические и патоморфологические изменения при НЭК свидетельствуют о синергизме действия ишемии и бактериальных факторов агрессии в ходе развития заболевания.

Гипоксия, как мощный стрессорный фактор, активирует иммунную систему, что отражается в повышении синтеза цитокинов и других регуляторных веществ.

Ишемия с последующей реперфузией способствует поддержанию повышенной проницаемости кишечной стенки, характерной для недоношенных. Повышение проницаемости кишечной стенки у детей, оперированных по поводу НЭК, длится в течение трёх недель и более от начала заболевания. Повышенная проницаемость облегчает проникновение бактерий через стенку кишки в системный кровоток. Важно при этом, что массивное обсеменение полости кишечника бактериями может привести к транслокации даже при отсутствии изменения проницаемости и нарушений межклеточных контактов, например, у ряда доношенных детей с НЭК.

У детей с НЭК в высоком проценте случаев высеваются микроорганизмы, способные оказывать повреждающее действие на стенку кишки (Е. Со/г, Klebsiella. Staphylococcus, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Enterobacter). Однако статистический анализ факторов риска возникновения НЭК не позволяет выявить какой-либо один микроорганизм, обсеменение которым было бы независимым фактором риска возникновения энтероколита. Можно предполагать, что в патогенезе заболевания играет роль не столько наличие какого-либо одного патогенного или условно-патогенного микроорганизма, сколько нарушение биоценоза в целом, в первую очередь, отсутствие анаэробных бифидобактерий и лактобактерий. В пользу такого предположения свидетельствует дозозависимое снижение частоты НЭК при профилактическом назначении пробиотиков.

Особая роль в инициации воспалительного процесса в кишечной стенке при НЭК принадлежит липополисахариду грамотрицательных бактерий. Содержание липополисахарида в кале детей с НЭК существенно выше, чем у детей без НЭК: отмечают также разницу выраженности экскреции липополисахарида со стулом при разных стадиях заболевания. Липополисахарид в результате взаимодействия с рецепторами на энтероците активирует продукцию ЦОГ2, обеспечивающую реакции синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов в энтероците. Ряд клинических и экспериментальных исследований подтверждает высокую активность воспаления при НЭК.

84% детей с НЭК имеют все признаки не только локальной, но и системной воспалительной реакции, при развитии перфораций кишечника системную воспалительную реакцию наблюдают в 100% случаев. При НЭК происходит повышение концентрации цитокинов в системной циркуляции. Системная воспалительная реакция может быть не только следствием НЭК как первичного очага. По-видимому, если активации провоспалительного каскада произошла по другим причинам, возникновение местного очага воспаления в кишечнике облегчается. Так, присутствие повышенного количества ИЛ-6 в пуповинной крови повышает риск развития НЭК.

Синергизм действия гипоксии и бактериальных факторов агрессии при НЭ1 может не только реализоваться в активации воспаления, но и сказаться на уровне нарушений моторики кишечника. Уровни нейротензина, гастринингибирующегс пептида, энтероглюкагона и панкреатического полипептида при НЭК в среднем ниже, чем у недоношенных детей без данного заболевания. Нарушения моторики кишечника спобствуют бактериальной контаминации тонкой кишки за счёт снижения тонуса сфинктеров, повышения

449