Учебники / Неонатология - национальное руководство

Таблица 28-3. Генетические заболевания, ассоциированные с анемией

Лабораторные исследования

Недостаточность фолатов приводит к развитию мегалобластной анемии со средним объёмом клетки обычно более

110 фл.

Гематологические характеристики В12-дефицитной анемии сходны с таковыми, наблюдаемыми при анемии в результате дефицита фолатов. Развивается эритроидная гиперплазия и снижение лейкоэритробластического соотношения до 2:1-1:1. Мегалобластические проэритробласты имеют укороченную продолжительность жизни, а оставшиеся клетки имеют увеличенный средний объём клетки. При дополнительном введении витамина В12 быстро развивается ретикулоцитоз.

360

При исследовании костного мозга у больных синдромом Даймонда-Блекфэна отмечают гипопролиферативный эритропоэз с низким содержанием эритроидных клеток-предшественников. Пролиферация и дифференцировка других линий гемопоэза сохранена.

Анемия при бронхолегочной дисплазии — нормохромная нормоцитарная гипорегенераторная анемия с наличием окрашиваемого железа в нормобластах костного мозга, что нехарактерно для вторичной анемии при хронических заболеваниях и анемии недоношенных. При обследовании пациентов с бронхолегочной дисплазией выявляют снижение концентрации эритропоэтина в крови, что послужило основанием для использования этого вещества с терапевтическими целями у этих больных.

ЛЕЧЕНИЕ

Использование парентерального железа у недоношенных новорождённых стало возможным в связи с разработкой новых препаратов железа, таких как железа (III) гидроксид сахарозный комплекс. Стандарты дополнительного назначения железа недоношенным не разработаны, однако, по данным многочисленных публикаций, дозу внутривенно вводимого железа 20 мг/кг массы тела в неделю считают абсолютно безопасной.

Следует помнить, что недоношенные новорождённые, получающие эритропоэтин, вероятно, имеют больший риск развития дефицита железа, чем риск перегрузки железом и повышения окислительного стресса.

Новорождённым с тяжёлой мальабсорбцией жиров, в частности при синдроме холестаза, необходимо назначать большие дополнительные количества витамина Е. Потребности в витамине Е, вероятно, увеличиваются у недоношенных новорождённых, получающих повышенное дополнительное количество железа, поскольку железо способствует окислению клеточных мембран и также ингибирует абсорбцию витамина Е в кишечнике. Недоношенным новорождённым, получающим эритропоэтин, необходимо вводить большие дополнительные количества железа, и, следовательно, дополнительно витамин Е. Оптимальная доза витамина Е у недоношенных новорождённых, получающих эритропоэтин, не установлена, но доза при пероральном введении в большинстве исследований варьировала от 15 до 25 Ед/сут.

Недоношенные новорождённые с более низкими запасами железа нуждаются в дополнительном введении фолатов в ситуациях усиления эритропоэза, например новорождённые с гемолитической анемией или новорождённые, получающие эритропоэтин. Общая потребность в фолатах у доношенных и недоношенных новорождённых составляет 25-50 мкг/сут внутрь.

Многие больные синдромом Даймонда-Блекфэна клинически отвечают на терапию глюкокортикоидами, а у некоторых развивается гематологическая ремиссия (спонтанная и после лечения глюкокортикоидами). Пациентам, у которых неэффективна глюкокортикоидная терапия, и тем, которые прекращают терапию из-за побочных эффектов, показаны регулярные гемотрансфузии.

При анемии недоношенных доказана эффективность эритропоэтина в сочетании с пероральным или внутривенным применением препаратов железа в лечении анемии недоношенных с массой тела более 1000 г. У детей с массой тела до 1000 г эффективность терапии пока не доказана.

С целью снижения потребности в трансфузиях и, возможно, уменьшения частоты отторжения трансплантата, новорождённым с ВПС, ожидающим трансплантацию, назначают эритропоэтин в дозе 200 Ед/кг массы тела в сутки. Описано использование эритропоэтина для успешного лечения анемии у новорождённых с терминальной стадией почечной недостаточности.

Использование эритропоэтина как альтернативы трансфузиям компонентов крови, учитывая риск трансфузионной передачи вируса гепатита, ЦМВ и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и возможного развития реакции «трансплантат против-хозяина», может быть экономически выгодно. Введение эритропоэтина в комбинации с определением более строгих и стандартизированных показаний к трансфузиям и уменьшением потери крови при флеботомии, возможно, имеет наибольшее значение для снижения потребности в трансфузиях у доношенных и недоношенных. Независимо от терапевтической стратегии критичное понимание физиологического влияния на доставку кислорода у доношенных и недоношенных необходимо для решения вопроса о трансфузии эритроцитов или введения эритропоэтина.

Рекомендации по трансфузии эритроцитов

Рекомендации по применению трансфузий эритроцитов различны для доношенных и недоношенных и зависят от причины и продолжительности потери крови. Независимо от причины, трансфузии никогда не следует проводить только на основании концентрации гемоглобина в крови. Факторы риска, такие как ЧСС, АД, потребность в кислороде, неврологический и метаболический статус, концентрация гемоглобина, необходимо рассматривать для определения немедленной необходимости в эритроцитах.

Показания к трансфузиям у недоношенных постепенно изменяются в последнее десятилетие, преимущественно из-за клинических исследований применения эритропоэтина у этой группы пациентов. Рекомендации по переливанию эритроцитарной массы недоношенным в ОРИТН представлены в табл. 28-4.

361

Таблица 28-4. Рекомендации по переливанию эритроцитарной массы недоношенным

Концентрация Гематокрит гемоглобина в Потребность в ИВЛ или симптомы Объём трансфузий

крови

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ

Для диагностики анемии в периоде новорождённости часто необходимо быстрое обследование и лабораторная оценка. Первоначальные шаги должны быть направлены на оценку состояния жизненно важных органов и проведение противошоковой терапии.

После стабилизации состояния новорождённого собирают информацию для определения причины анемии.

•Информацию сначала следует собрать из материнской карты. Любой семейный анамнез анемии, кровотечений, «низкого количества крови», трансфузий, желтухи или необычных гематологических показателей должен быть отмечен.

•Рекомендовано узнать этническую принадлежность обоих родителей, так как некоторые наследственные заболевания (например, недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, талассемии, серповидно-клеточная анемия) чаще возникают в специфических этнических группах.

•Необходимо собрать тщательный материнский анамнез, включая информацию о влагалищных кровотечениях, травмах, инфекциях или контактах с инфицированными лицами, и любых предписанных или запрещённых препаратах, использованных во время беременности. К веществам, повышающим окислительный стресс и гемолиз у матерей с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, относят нафталин (нафталиновые шарики) и конские бобы. Использование матерью кокаина, «крэка» или других наркотиков до родов повышает опасность преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, инфарктов плода и постинфарктных геморрагии. Важные для запи-

362

си лабораторные показатели матери включают группу крови и скрининг AT, наличие гепатита, сифилиса и краснухи в анамнезе.

Иногда трудно получить информацию относительно родов, особенно при экстренном кесаревом сечении. Длительность родов, влагалищные кровотечения, признаки предлежания плаценты, предлежания сосудов или преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и путь родоразрешения следует отметить. Рекомендовано собрать информацию относительно плаценты (например, гематома пуповины, разрыв пуповины, хориоангиома, оболочечное отхождение пуповины) и, если возможно, её исследований. Использование щипцов, вакуумэкстракции или других манипуляций должно быть документировано. Важно документировать наличие многоплодной беременности, особенно когда присутствует дискордантный рост.

Важно уточнить время появления анемии.

•Новорождённые со значительной потерей крови до или во время родов могут иметь при рождении анемию и гиповолемию, но новорождённые с хроническими фетоматочными кровотечениями, синдромом близнецовой трансфузии или гемолизом из-за изоиммунизации могут не иметь симптомов первые 24-48 ч.

•У новорождённых с внутренними геморрагиями (надпочечники, почки, селезёнка или печень) может не быть симптомов 48-72 ч и затем могут отмечаться признаки быстрой декомпенсации.

Начальное лабораторное обследование новорождённых с анемией должно включать общий анализ крови с оценкой эритроцитарных индексов, количества ретикулоцитов, мазок периферической крови, прямую пробу Кумбса и определение концентрации билирубина, если желтуха очевидна. Окраска по методу Клейхауэра-Бетке материнской крови помогает идентифицировать клетки плода в крови матери. При наличии результатов минимальных лабораторных исследований, сведений тщательно собранного анамнеза и клинического осмотра этиологию большинства случаев анемии в период новорождённости можно установить.

Уноворождённых с анемией и низким количеством ретикулоцитов отмечают угнетение эритропоэза. Хотя исследование мазка периферической крови может помочь, в большинстве случаев для диагностики гипопролиферативной анемии, проявляющейся в период новорождённости, необходима пункция костного мозга. Эти анемии включают синдром Даймонда-Блекфэна, синдром Аазе, синдром Пирсона, остеопетроз, врождённые дизэритропоэтические анемии и недостаточность транскобаламина П.

Уноворождённых с анемией и повышенным количеством ретикулоцитов (более 5-8%) отмечают стимуляцию эритропоэза. В этом случае анемия часто бывает вызвана гемолизом или кровотечениями. Положительная проба Кумбса служит доказательством иммуно-опосредованной гемолитической анемии. У новорождённого следует определить группу крови, а в сыворотке крови матери — AT. Отрицательные результаты пробы Кумбса (или соответствие групп крови) полностью не исключает иммуно-опосредованный гемолиз, и следует рассматривать возможность несовместимости по другим Аг.

Отрицательные результаты пробы Кумбса, ассоциированные с желтухой, часто отмечают при неиммунных гемолитических анемиях, и для определения специфической причины анемии необходимо дальнейшее исследование.

Аномалии морфологии эритроцитов типа сфероцитоза и эллиптоцитоза можно определить при исследовании мазка периферической крови.

• Наличие микроцитарной, гипохромной анемии бывает признаком железодефицитной анемии, вызванной хроническим фето-маточным кровотечением или синдромом близнецовой трансфузии. Рекомендовано оценить акушерский анамнез и исследовать материнскую кровь с окраской по методу Клейхауэра-Бетке на HbF. Анемии со средним объёмом клеток менее 95 фл ассоциированы с дефицитом железа или гемоглобинопатиями, типа α- талассемии. Дальнейшее исследование включает электрофорез гемоглобина.

• У новорождённых с нормоцитарной, нормохромной анемией необходимо проводить дальнейшее обследование. Если желтуха исключена, следует подозревать острую потерю крови. Рекомендовано уточнить акушерский анамнез, а новорождённого оценивают с точки зрения наличия внутренних геморрагии, сепсиса и ДВС-синдрома. У него возможна просто бледность или он может быть в шоке. При продолжающемся активном кровотечении следует исключить дефицит факторов свёртывания.

Внутренние дефекты эритроцитов проявляются гемолитической анемией и желтухой в первые дни или недели жизни. Дефекты ферментов эритроцитов типа недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, пируваткиназы и гексокиназы могут привести к усиленному гемолизу.

Бактериальные и вирусные инфекции бывают причиной гемолитической анемии в период новорождённости и могут вызывать супрессию костного мозга, еслисуществуют в течение некоторого времени до родов. Гепатоспленомегалия, желтуха и ДВС-синдром развиваются из-за генерализованной вирусной инфекции или бактериального сепсиса. Адекватную этиотропную терапию необходимо начинать при наличии этих симптомов и продолжать её, пока не будет выяснена причина или пока не будет исключена инфекция. Системные вирусные инфекции, вызванные токсоплазмозом, ЦМВ, простым герпесом или парвовирусом, могут быть ассоциированы с различной степенью анемии.

Если причина гемолитической анемии не определена, необходимо исключить другие необычные причины гемолитической болезни новорождённых: галактоземию, лизосомальные болезни накопления и патологию аминокислот. Пролонгированный метаболический ацидоз, трансфузионные реакции, TAR-синдром и остеопетроз могут проявляться гемолитической анемией у новорождённых. Макроангиопатические и микроангиопатические гемолитические анемии развиваются при сосудистых пороках развития, типа коарктации, гемангиом и тромбозов крупных сосудов.

ПОЛИЦИТЕМИЯ

этиология

Полицитемию наблюдают в первые дни жизни у близнеца-реципиента при фетофетальной трансфузии, при плацентарной трансфузии, при гипотрофическом и диспластическом варианте ЗВУР, диабетической фетопатии, тиреотоксикозе, врождённой гиперплазии коры надпочечников.

363

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Полицитемию считают очень серьёзным состояниям, и, если не начать её лечение вовремя, она угрожает перенапряжением и недостаточностью сердечной деятельности с повреждением ЦНС в результате гипоксии. При прогрессировании полицитемии значительно повышается вязкость крови, возникает гипоксия тканей, особенно ЦНС, образуются микротромбы.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Клиническими проявлениями полицитемии, сопровождающейся повышенной вязкостью крови, служат периферический цианоз, СН (тахикардия, приглушённость сердечных тонов, расширение границ сердца, увеличение размеров печени, отёки, олигурия), респираторные расстройства (одышка, «хрюкающее» дыхание, западение межреберий), нарушения функции ЦНС (угнетение нервно-рефлекторной деятельности или судороги), гипербилирубинемия.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Лабораторные исследования

Лабораторным подтверждением этого синдрома служит повышение гематокрита венозной крови до 0,65 и более, а концентрации гемоглобина — до 220 г/л и более. Причиной этого синдрома служит активация эритропоэза под влиянием внутриутробной гипоксии.

ЛЕЧЕНИЕ

При симптоматической полицитемии и гематокрите венозной крови более 0,7 проводят замену крови в количестве 10-15 мл/кг массы тела на такое же количество 5% раствора альбумина или свежезамороженной плазмы. Объём крови, который необходимо заменить, рассчитывают по следующей формуле:

80 мл х масса тела (кг) х [(гематокрит больного - гематокрит норма) + гематокрит больного].

Методика данной процедуры аналогична частичному обменному переливанию крови

Несмотря на олигурию и симптомы застойной СН при лечении полицитемии противопоказано использование мочегонных ЛС и сердечных гликозидов. В то же время следует проводить мероприятия, направленные на профилактику и лечение гипогликемии, гипокальциемии и гипербилирубинемии.

НЕЙТРОПЕНИИ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Нейтропении — синдром или первичное заболевание нейтрофильных лейкоцитов и/или их предшественников. Критерием нейтропении у детей первого года жизни служит снижение концентрации этих клеток до 1х109/л и ниже.

ЭТИОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Причины нейтропении можно разделить на три основные группы.

•Нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге вследствие дефектов клеток-предшественниц и/или микроокружения, или миграции нейтрофилов в периферическое русло (главным образом, наследственные нейтропении и синдром нейтропении при апластических анемиях).

•Нарушение соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула, накопления нейтрофилов в очагах воспаления (перераспределительный механизм).

•Деструкция в периферическом русле крови и в различных органах фагоцитами (иммунные нейтропении и гемофагоцитарные синдромы, секвестрация при инфекциях, воздействие других факторов).

Возможны сочетания вышеуказанных этиологических факторов.

Синдром нейтропении отмечают при многих заболеваниях крови (острые лейкозы, апластические анемии, миелодиспластические синдромы), соединительной ткани, первичных иммунодефицитных состояниях, вирусных и некоторых бактериальных инфекциях. Среди первичных нейтропении выделяют генетически детерминированные (наследственные), иммунные и хроническую доброкачественную нейтропению детского возраста.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Клиническая картина обусловлена выраженностью нейтропении, а течение болезни зависит от её причины и формы.

•Легкие нейтропении могут протекать бессимптомно или у больных возникают частые острые вирусные инфекции, локализованная бактериальная, хорошо поддающаяся стандартным методам лечения.

•При нейтропении средней степени тяжести беспокоят частые рецидивы локализованной гнойной и острой респираторной вирусной инфекции, рецидивирующие инфекции ротовой полости (стоматит, гингивит, пародонтоз). Возможно бессимптомное течение, но с агранулоцитозом.

•Тяжёлые нейтропении характеризуются общим тяжёлым состоянием с интоксикацией, лихорадкой, частыми тяжёлыми бактериальными и грибковыми инфекциями, некротическими поражениями слизистых оболочек, реже кожи, деструктивными пневмониями, высоким риском развития сепсиса и высокой летальностью при неадекватной терапии.

364

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Наследственные формы нейтропении

Среди первичных наследственных нейтропении выделяют хронические нейтропении с нарушением созревания нейтрофилов в костном мозге на уровне проми-елоцитов или миелоцитов («с высоким обрывом созревания»), включая синдром (болезнь) Костманна; циклические нейтропении, хроническую нейтропению с нарушением выхода гранулоцитов из костного мозга (миелокахексия).

Общими диагностическими критериями генетически детерминированных ней-тропений служат отягощенная наследственность, выраженная клиническая картина с первых месяцев жизни, постоянная или циклическая нейтропения (до 0,2-1х109/л) в сочетании с моноцитозом и в 50% случаев с эозинофилией в крови. Антигранулоцитарных AT не обнаруживают. Изменения в миелограмме зависят от формы заболевания. Молекулярно-биологические методы позволяют выявить генетический дефект.

•Синдром Костманна (детский генетически детерминированный агранулоцитоз) — наиболее тяжёлая форма наследственной нейтропении.

У части больных, преимущественно при спорадических формах, выявлена мутация гена, кодирующего образование эластазы нейтрофилов (ген ELA-2). Тип наследования аутосомно-рецессивный, хотя могут быть спорадические случаи и доминантный тип наследования. Уровень генетического дефекта пока не найден. В процессе жизни у части больных с синдромом Костманна (13-27%) возникает точечная мутация гена рецептора колони-естимулирующего фактора гранулоцитов. Этих пациентов относят к группе высокого риска развития миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии.

Дебют заболевания отмечают в первые месяцы жизни или в период новорождённости в виде тяжёлых

рецидивирующих бактериальных инфекций (стоматита, хронического гингивита, повторных пневмоний, в том числе деструктивных). Типичен выраженный агранулоцитоз (менее 0,3х109/л нейтрофилов). Для заболевания характерна следующая миелограмма: сохранены только делящиеся нейтрофильные клетки, промиелоциты и/или миело-циты, увеличено количество эозинофилов и моноцитов. В промиелоцитах отмечают атипичные ядра, крупные азурофильные гранулы и вакуоли в цитоплазме. Без специального лечения больные раньше погибали в течение 2-3 лет.

•Циклическая нейтропения — редкое (1-2 случая на 1 млн населения) аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Семейные варианты имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как правило, на первом году жизни. Возможны спорадические случаи в любом возрасте.

o В основе циклической нейтропении лежит нарушение регуляции гранулопоэза с нормальным и даже повышенным содержанием колониестимулирующего фактора (в период выхода из криза). У больных описана мутация гена эластазы нейтрофилов, но в целом механизм развития болезни неоднороден.

o Клинически заболевание проявляется регулярно повторяющимися с определённой периодичностью нейтропеническими кризами, во время которых у больных возникают лихорадка, стоматиты, гингивит, фарингиты, лимфадениты и другие очаги локализованной бактериальной инфекции, редко могут быть абсцессы в лёгких и септицемия. Вне криза состояние больных нормализуется. Развитие инфекций обусловлено снижением содержания нейтрофилов до единичных, с моноцитозом и часто с эозинофилией. Нейтропенические кризы длятся от 3 до 10 сут, после чего показатели гемограммы становятся нормальными. Интервалы между кризами составляют в среднем 21 сут (колебания от 14сут до Змес). Очень редко кризы сопровождаются циклической тромбоцитопенией. Иногда с синдрома циклической нейтропении дебютирует синдром Швахмана-Даймонда.

o Циклическую нейтропению подтверждают, проводя анализы крови 2-3 раза в неделю на протяжении до 8 нед. В исследовании миелограммы нет необходимости.

•Хроническая генетически детерминированная нейтропения с нарушением выхода нейтрофилов из костного мозга (миелокахексия).

Предполагают аутосомно-рецессивный тип наследования. Нейтропения обусловлена двумя дефектами: укорочением жизни нейтрофилов (их ускоренным апоптозом в костном мозге) и снижением хемотаксиса. Кроме того, снижена фагоцитарная активность гранулоцитов.

Клинические симптомы нейтропении — рецидивирующая локализованная бактериальная инфекция (включая пневмонии, рецидивирующие стоматиты, гингивит), развивающаяся на первом году жизни. На фоне бактериальных осложнений возникает нейтрофильный лейкоцитоз, который через 2-3 сут сменяется лейкопенией. Типичны изменения в миелограмме: костный мозг нормоклеточный или гиперклеточный, увеличен гранулоцитарный ряд с нормальным соотношением клеточных элементов и преобладанием зрелых клеток. Отмечают гиперсегментацию ядер сегментоядерных нейтрофилов костного мозга, вакуолизацию цитоплазмы, количество гранул в ней уменьшено. В крови обнаруживают лейкопению и нейтропению в сочетании с моноцитозом и эозинофилией. Пирогеналовая проба отрицательная.

•Хроническая доброкачественная нейтропения детского возраста — особая форма нейтропении.

Она не бывает врождённой или приобретённой. Нейтропения возникает спонтанно на первом, реже в начале 2-го года жизни и разрешается самостоятельно к 2-5 годам, иногда позже. Заболевание протекает в лёгкой или среднетяжёлой форме. Течение инфекций обычно лёгкое или, редко, среднетяжелое, лечение их стандартное,

госпитализация не требуется. Профилактические прививки проводят по плану при абсолютном числе нейтрофилов более 0,8х109/л. При развитии тяжёлой инфекции и сепсиса диагноз следует пересмотреть, больному назначают интенсивную терапию и дообследование для выявления истинного характера нейтропении.

Число лейкоцитов и тромбоцитов в крови в норме, абсолютная нейтропения обычно превышает 0,5-1х109/л. В пунктате костного мозга отмечают снижение количества сегментоядерных нейтрофилов, часто увеличение числа палочкоядерных клеток. Нейтрофильный, эритроидный, мегакариоцитарный ростки и клеточность костного мозга нормальные. Антигранулоцитарные AT в крови при стандартных методах исследования не выявляют.

365

Кроме первичных генетически детерминированных нейтропении, возможны синдромы хронической нейтропении при наследственных заболеваниях: ПИДе (гипер-IgM синдром, агаммаглобулинемия, ОВИН, ретикулярный дисгенез и другие заболевания), врождённом дискератозе (синдром Цинссера-Коула-Энгмена), нейтропении в сочетании с гипоплазией хряща и волос, синдроме Швахмана-Даймонда, наследственных метаболических расстройствах (гликогенная болезнь IB типа, гиперглицемия, метилмалоновая ацидемия и др.). В этих случаях показано назначение колониестимулирующего фактора гранулоцитов и лечение основного заболевания.

Синдром Швахмана-Даймонда характеризуется нейтропенией и экзокринной недостаточностью поджелудочной железы в сочетании с метафизарной дисплазией (25% больных).

• Наследование аутосомно-рецессивное, бывают спорадические случаи. Причина нейтропении состоит в поражении клеток-предшественниц и стромы костного мозга. Нарушен хемотаксис нейтрофилов.

Болезнь обычно манифестирует с частых инфекций и стеаторреи в первой декаде жизни. Более чем у 50% больных течение заболевания тяжёлое, с частыми инфекционными эпизодами. Наиболее типично поражение дыхательной системы. Характерно отставание в физическом развитии, может страдать интеллект. У других пациентов течение заболевания относительно доброкачественное, несмотря на нейтропению. При отсутствии стеаторреи у больного с нейтропенией нельзя исключить синдром Швахмана-Даймонда, поскольку для обнаружения нарушенного всасывания липидов необходимо специальное исследование.

•При анализе крови обнаруживают нейтропению [обычно выраженную (менее 0,5х109/л)], в 70% случаев тромбоцитопению, редко макроцитарную анемию. При исследовании костного мозга отмечают гипоплазию, нарушение созревания нейтрофилов, аномалии стромы.

•У 35% больных развиваются миелолейкозы, поэтому необходим контроль за пациентами.

Приобретённые нейтропении

•Иммунные нейтропении отмечают как синдром при заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, ювенильный ревматоидный артрит, склеродермия), лимфопролиферативных болезнях (ходжкинская лифома, неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз), гистиоцито-зах. Первичные иммунные формы в основном возникают у детей (преимущественно первых двух лет жизни). Различают трансиммунные нейтропении (при наличии у беременной аутоиммунной нейтропении), аллоиммунную, или изоиммунную, нейтропению новорождённых и первичную аутоиммунную нейтропению.

o Аллоиммунная, или изоиммунная, нейтропения новорождённых возникает у плода вследствие антигенной несовместимости нейтрофилов его и матери. Частота составляет 2 случая на 1000 живых новорождённых. Изоантитела матери относят к классу IgG, которые проникают через плацентарный барьер и разрушают нейтрофилы ребёнка. Изоантитела чаще бывают лейкоагглютининами, реагируют с клетками больного и его отца, однако не вступают в реакцию с клетками матери. Заболевание протекает бессимптомно, в лёгкой и среднетяжёлой формах, крайне редко в тяжёлой. Число лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов остаются в пределах нормы. Эту форму нейтропении диагностируют в период новорождённости и первые 3 мес жизни при определении изоантител в крови больного.

o Аутоиммунную нейтропению у детей отмечают в 65% случаев первичных нейтропении. Критериями диагностики заболевания служат: наличие ауто-антигранулоцитарных AT в крови больного, связь нейтропении с перенесёнными инфекционными (чаще вирусными) заболеваниями и/или приёмом ЛС (сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства и другие препараты), повышение содержания плазматических клеток в крови, распространение иммунного конфликта на другие клетки крови. Основной критерий — аутоантитела к нейтрофилам.

-Различают острые (до 4 мес) и хронические (более 4 мес) аутоиммунные нейтропении, а по тяжести — лёгкие, среднетяжёлые и тяжёлые.

-Острая тяжёлая аутоиммунная нейтропения — острый иммунный агранулоцитоз, чаще возникающий у детей старшего возраста и взрослых. Клинически характеризуется лихорадкой, фарингитом, стоматитом, пневмонией, а при неадекватной терапии быстро развивается сепсис с высокой летальностью.

-У детей раннего возраста преобладают острые среднетяжёлые формы болезни. При этом варианте число лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в крови соответствует норме, а абсолютная нейтропения составляет 0,5-1х109/л. Возможна железодефицитная анемия. При исследовании костного мозга нейтрофильный росток соответствует норме или увеличивается, отмечают уменьшение числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, возможно повышение количества лимфоцитов. Остальные показатели костного мозга соответствуют норме.

•Лекарственные нейтропении наиболее часто отмечают у взрослых (72%) и детей старшего возраста. У детей эти заболевания развиваются относительно редко. Они могут иметь иммунный механизм или быть проявлением цитотоксического синдрома. Возможна лекарственная идиосинкразия, обусловленная ферментопатией или расстройствами метаболизма у пациента. AT к ЛС определяют с помощью специальных реакций с добавлением препарата в пробу.

Физикальное исследование

Диагностика нейтропении основана на данных анамнеза болезни, оценке семейного анамнеза, клинической картины, показателей гемограммы в динамике.

366

Лабораторные исследования

Дополнительные лабораторные исследования, позволяющие диагностировать этиологию и формы нейтропении, приведены ниже.

-Клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов еженедельно в течение месяца (2-3 раза в неделю в течение 2 мес при подозрении на циклическую форму).

-Исследование пунктата костного мозга с подсчётом миелограммы при тяжёлой и среднетяжёлой нейтропении. По показаниям проводят специальные тесты (культуральные, цитогенетические, молекулярные и др.).

-Определение содержания иммуноглобулинов в крови.

-Исследование титра антигранулоцитарных AT в крови больного, в том числе AT к мембране и цитоплазме нейтрофилов, с помощью моноклональных AT назначают по показаниям (характерно для вирус-ассоциированных форм).

ЛЕЧЕНИЕ

-Основной метод лечения синдрома Костманна — назначение рекомбинантного колониестимулирующего фактора

гранулоцитов п/к в суточной терапевтической дозе 6-10 мкг/кг массы тела в сутки. Поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с целью поддержания абсолютного числа нейтрофилов выше 1000/мм3. Лекарственное средство применяют пожизненно, переносимость хорошая. В период обострения инфекций используют антибактериальные ЛС широкого спектра действия, противогрибковые препараты. В особо тяжёлых случаях показаны трансфузии донорских гранулоцитов. Учитывая высокий риск развития лейкемии, необходим контроль с динамической оценкой гемограммы. При резистентности к лечению рекомбинантным колониести-мулирующим фактором гранулоцитов или появлении мутации гена рецептора рекомбинантного колониестимулирующего фактора гранулоцитов показана аллогенная трансплантация костного мозга.

-Для лечения циклической нейтропении назначают колониестимулирующий фактор гранулоцитов (филграстим или ленограстим) в суточной дозе 3-5 мкг/кг массы тела п/к. Введение препарата начинают за 2-3 дня до криза и продолжают до нормализации показателей крови. Другая тактика заключается в постоянной терапии

колониестимулирующий фактором гранулоцитов ежедневно или через день в дозе 2-3 мкг/кг массы тела п/к. Этого достаточно, чтобы поддержать содержание нейтрофилов более 0,5х109/л, что обеспечивает удовлетворительное качество жизни больных. При развитии инфекций показаны антибактериальная и местная терапия. Риск лейкозов не повышен.

-Активную терапию миелокахексии проводят в период обострения бактериальной инфекции с использованием антибактериальных ЛС широкого спектра действия. В тяжёлых случаях назначают колониестимулирующий фактор гранулоцитов, переливают донорские гранулоциты.

-При лечении хронической доброкачественной нейтропении детского возраста хороший эффект достигают при использовании колониестимулирующего фактора гранулоцитов, внутривенном назначении иммуноглобулина.

-Лечение синдрома Швахмана-Даймонда симптоматическое: антибактериальная и заместительная терапия по показаниям. При нейтропении назначают колониестимулирующий фактор гранулоцитов в дозе 1-2 мкг/сут. При риске развития острого миелобластного лейкоза возможна трансплантация костного мозга, однако результаты её неудовлетворительны из-за высокой трансплантационной летальности.

-Лечение инфекций при аллоиммунной или изоиммунной нейтропении проводят обычными средствами. При среднетяжёлых формах заболевания показано внутривенное назначение иммуноглобулина, при редких тяжёлых формах

— колониестимулирующего фактора гранулоцитов в комбинации с внутривенным назначением иммуноглобулина и антибактериальными средствами широкого спектра действия. При отсутствии инфекций лечение не проводят. Заболевание самостоятельно купируется к 3-4-месячному возрасту. Профилактические прививки выполняют через год после достижения ремиссии в полном объёме.

-Лечение аутоиммунной нейтропении зависит от тяжести состояния и варианта течения.

При лёгких формах специальную терапию не проводят.

При среднетяжёлой и тяжёлой аутоиммунной нейтропении назначают глюкокортикоиды по 2-5 мг/кг массы тела в сутки, в/в иммуноглобулин человеческий нормальный в дозе 1,5-2 г/кг массы тела на курс. Препаратами выбора считают ростовые факторы (колониестимулирующий фактор гранулоцитов в дозе 8-10 мкг/кг массы тела в сутки) в сочетании с базисной терапией (антибактериальной, противогрибковой и/или противовирусной).

При хронической аутоиммунной нейтропении эффективны колониестимулирующий фактор гранулоцитов и иммуноглобулин.

У детей с аутоиммунной нейтропенией решение о проведении профилактических прививок принимают в зависимости от её причины. После острой первичной аутоиммунной нейтропении лёгкой формы прививки следует отложить на срок до 1 года. При тяжёлых формах и хроническом течении тактика индивидуальна.

-Для устранения лекарственной нейтропении достаточно отменить препарат или уменьшить его дозу. В тяжёлых случаях назначают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и проводят терапию развившихся синдромов.

367

Глава 29

Патология гемостаза

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Заболевания, сопровождающиеся геморрагическим синдромом новорождённых, — группа разнообразных по происхождению болезней, основное клиническое проявление которых — повышенная кровоточивость.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины кровоточивости в период новорождённости разнообразны и обусловлены влиянием следующих факторов:

•преимущественное повреждение коагуляционного звена гемостаза;

•преимущественное повреждение тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза;

•нарушения гемостаза смешанного генеза.

Всвязи с этим различают коагулопатии, тромбоцитопении и тромбоцитопатии, геморрагический синдром смешанного генеза (ДВС-синдром).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Нарушения гемостаза могут быть первичными и вторичными (развивающимися на фоне других заболеваний). ДВСсиндром — всегда вторичное состояние. Краткий перечень заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом, представлен в табл. 29-1.

ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЁННЫХ

Синонимы

Витамин-К-зависимый геморрагический синдром.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Геморрагическая болезнь новорождённых — приобретённое или врождённое заболевание неонатального периода, проявляющееся повышенной кровоточивостью вследствие недостаточности факторов свёртывания, активность которых зависит от витамина К.

368

Таблица 29-1. Классификация геморрагического синдрома у новорождённых

КОД МКБ-10

Ю Геморрагическая болезнь плода и новорождённого. Р54.0 Гематемезис новорождённого.

Р54.1 Мелена новорождённого.

Р54.2 Кровотечение из прямой кишки у новорождённого.

Р54.3 Желудочно-кишечное кровотечение у новорождённого.

Р54.4 Кровоизлияние в надпочечники у новорождённого.

Р54.5 Кровоизлияние в кожу у новорождённого.

Р54.6 Кровотечение из влагалища у новорождённого.

Р54.8 Другие уточнённые кровотечения у новорождённого.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота выявления геморрагической болезни у новорождённых составлю 0,25-1,5%. В странах, где в клиническую практику введено парентеральное назначение витамина К сразу после рождения, частота возникновения геморрагической болезни значительно ниже (0,01% и менее).

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактику геморрагической болезни в России проводят не всем детям, только новорождённым высокого риска. Для отнесения новорождённого к груп высокого риска учитывают следующие данные.

369