6 курс / Госпитальная терапия (Кастанян) / Ответы на экзамен по госпитальной терапии (6 курс) кафедры внутренних болезней 2 (заведующий Кастанаян)

Распространение лейкоза за пределы костного мозга в другие органы или центральную нервную систему может вызывать различные симптомы, такие как головная боль, слабость, судороги, рвота, нарушение походки и зрения.

Некоторые больные могут жаловаться на боли в костях и суставах за счет их поражения лейкозными клетками.

Лейкоз может приводить к увеличению размеров печени и селезенки. При поражении лимфатических узлов они могут быть увеличены.

У больных ОМЛ поражение десен приводит к их опуханию, болезненности и кровотечению. Поражение кожи проявляется наличием мелких разноцветных пятен, напоминающих сыпь.

Наличие некоторых вышеуказанных симптомом еще не означает, что у больного имеется лейкоз. Поэтому проводятся дополнительные исследования для уточнения диагноза, и при подтверждении лейкоза - его типа.

Исследование крови Изменение количества различных типов клеток крови и их вид под микроскопом может дать основание предположить лейкоз. У большинства больных острым лейкозом (ОЛЛ или ОМЛ), Как правило, выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. Примерно у 75% пациентов имеется тромбоцитопения. Средний уровень лейкоцитов на этапе установления диагноза около 15 x 10^9/л. 20% пациентов имеют лейкоцитоз более 100 x 10/л.

Исследование костного мозга Для установления диагноза ОМЛ в мазке периферической крови или костного мозга необходимо наличие 20% или более бластных клеток. Следует подчеркнуть, что пункцию костного мозга необходимо выполнять во всех случаях, независимо от процентного содержания бластных клеток в периферической крови. При ОМЛ с t (15; 17), t (8; 21), inv (16) or t (16; 16) и при некоторых случаях острого эритромиелоза доля бластных клеток может быть менее 20%. Для идентификации линии клеточной дифференцировки выполняется цитохимическое исследование бластных клеток.

Стандартное цитогенетическое исследование является необходимым компонентом диагностических процедур у пациента с подозрением на ОЛ. Хромосомные аномалии детектируются в примерно у половины больных ОМЛ. Для определения кариотипа достоверным считается только исследование как минимум 20 метафаз. Аномалии в кариотипе могут устанавливаться и на основании исследования клеток периферической крови.

Биопсия лимфатического узла При этой процедуре удаляется лимфатический узел целиком и затем исследуется.

Спинно-мозговая пункция Во время выполнения этой процедуры тонкая игла вводится в области поясницы в спинномозговой канал для получения небольшого количества спинномозговой жидкости, которая изучается для выявления лейкозных клеток.

Лабораторные исследования Для диагностики и уточнения типа лейкоза используются различные специальные методы: цитохимия, проточная цитометрия, иммуноцитохимия, цитогенетика и молекулярно-генетические исследования. Специалисты изучают костный мозг, ткань лимфатического узла, кровь, спинномозговую жидкость под микроскопом. Иммунофенотипирование выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлюориметрии (обычно как минимум 3- или 4-цветной). Особенно это исследование необходимо для установления диагноза ОМЛ с минимальной дифференцировкой, острого мегакариоцитарного лейкоза и ОЛ с неопределенной дифференцировкой.

Также его используют для более четкого определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки после установления морфологического диагноза ОМЛ. Далее для достоверной диагностики билинейного или бифенотипического ОЛ необходимо выполнить расчеты в соответствии со шкалой

EGIL и ВОЗ.

Другие методы исследования

-Рентгеновские снимки выполняются для выявления опухолевых образований в грудной полости, поражения костей и суставов.

-Компьютерная томография (КТ) является специальным методом рентгенологического исследования, позволяющего обследовать тело под разными углами. Метод применяется для обнаружения поражения грудной и брюшной полостей.

-Магнитно-резонансная томография (МРТ) использует сильные магниты и радиоволны для получения детального изображения тела. Метод особенно оправдан для оценки состояния головного и спинного мозга.

-Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет отличать опухолевые образование и кисты, а также состояние почек, печени и селезенки, лимфатических узлов.

-Сканирование лимфатической и костной систем: При данном методе радиоактивное вещество вводится внутривенно и накапливается в лимфатических узлах или костях. Позволяет дифференцировать между лейкозным и воспалительным процессами в лимфатических узлах и костях.

Острый лейкоз у взрослых - это не одно заболевание, а несколько, и больные с различными подтипами лейкоза неодинаково отвечают на лечение. Выбор терапии основывается как на конкретном подтипе лейкоза, так и на определенных характеристиках болезни, которые называются прогностическими признаками. Эти признаки включают: возраст больного, количество лейкоцитов, ответ на химиотерапию и сведений о том, лечился ли ранее этот больной по поводу другой опухоли.

Химиотерапии острого лейкоза Эффективность ХТ острых лейкозов зависит от двух ключевых факторов - специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Конечно, биологические особенности лейкемического клона - цитогенетические аномалии, молекулярные маркеры, кинетические свойства опухолевых клеток, их химиочувствительность - определяют в рамках современной ХТ прогноз заболевания, но только при условии соблюдения основного принципа лечения ОЛ - максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии). Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость больных в возрасте до 60 лет по данным больших кооперативных исследовательских групп составляет 35 - 50%, варьируя от 10 до 90% в зависимости от молекулярногенетических особенностей лейкемии. Доля летальных исходов, связанных с лечением, у этих больных составляет 7 - 18%. В лечении пожилых больных долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий, и 5 летняя выживаемость не превышает 10 - 12%. Именно ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные как клинические, так и лабораторные исследования, направленные на хоть какой-то положительный сдвиг в устоявшихся долгосрочных результатах.

При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии - индукция ремиссии, консолидация , поддерживающая терапия и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ. После стандартной индукционной терапии (7 + 3) или терапии аналогичной интенсивности, оценка ответа обычно осуществляется на 21 - 28-й день после начала терапии либо на момент восстановления показателей периферической крови. Время может варьировать в зависимости от протоколов. Если полная ремиссия после двух курсов индукции не достигнута, то констатируется первичная резистентность, и больным проводят терапию по программам лечения рефрактерных форм лейкемии. Сразу же необходимо подчеркнуть, что недостижение полной ремиссии после первого индукционного курса является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ, поэтому уже сразу после первого курса (при условии адекватности доз и длительности цитостатического воздействия) больные должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для выполнения трансплантации аллогенного костного мозга.

В процессе уничтожения лейкозных клеток повреждаются и нормальные клетки, которые наряду с опухолевыми клетками также обладают быстрым ростом.

Клетки костного мозга, слизистой оболочки полости рта и кишечника, а также волосяных фолликулов отличаются быстрым ростом и потому подвергаются воздействию химиопрепаратов. Поэтому больные, получающие химиотерапию, имеют повышенный риск развития инфекции (из-за низкого количества лейкоцитов), кровотечений (низкое количество тромбоцитов) и повышенную утомляемость (низкое количество эритроцитов). К другим побочным эффектам химиотерапии относятся: временное облысение, тошнота, рвота и потеря аппетита. Эти побочные явления обычно проходят вскоре после прекращения химиотерапии. Как правило, существуют методы борьбы с побочными эффектами. Например, для предотвращения тошноты и рвоты вместе с химиотерапией назначаются противорвотные препараты. Для повышения количества лейкоцитов и профилактики инфекции применяются факторы роста клеток.

Синдром лизиса опухоли - побочный эффект, вызванный быстрым распадом лейкозных клеток. При гибели опухолевых клеток они высвобождают в кровоток вещества, повреждающие почки, сердце и ЦНС. Назначение больному большого количества жидкости и специальных препаратов поможет предотвратить развитие тяжелых осложнений. У некоторых больных с ОЛЛ после окончания лечения позднее могут возникнуть другие виды злокачественных опухолей: ОМЛ, неходжкинская лимфома (лимфосаркома) или др.

Трансплантация стволовых клеток (ТСК) Химиотерапия повреждает как опухолевые, так и нормальные клетки. Трансплантация стволовых клеток позволяет врачам использовать высокие дозы противоопухолевых препаратов с целью повышения эффективности лечения. И хотя противоопухолевые препараты разрушают костный мозг больного, пересаженные стволовые клетки помогают восстановить клетки костного мозга, продуцирующие клетки крови. Стволовые клетки забираются из костного мозга или из периферической крови. Такие клетки получают как от самого больного, так и от подобранного донора. У больных лейкозом чаще всего используются донорские клетки, так как в костном мозге или периферической крови больных могут быть опухолевые клетки.

6.Хронический лимфолейкоз. Этиология. Патогенез. Клиника. Методы диагностики.

Дифференциальный диагноз. Принципы и методы терапии.

Хронический лимфолейкоз - это B-клеточная опухоль из мелких лимфоидных клеток. Хронический лимфолейкоз и лимфома из малых лимфоцитов биологически представляют собой одну опухоль. Отличие между ними в том, что при хроническом лимфолейкозе в крови имеется значительный лимфоцитоз (> 5000 моноклональных B- лимфоцитов), тогда как при лимфоме из малых лимфоцитов (ЛМЛ) клинически манифестного лимфоцитоза нет, несмотря на поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга. Этиология ХЛЛ неизвестна, обсуждается роль ретровирусов и генетических факторов. Патогенез хронического лимфолейкоза обусловлен пролиферацией клона трансформированных лимфоцитов, что приводит к увеличению лимфатических узлов, других лимфоидных органов, прогрессирующей лимфоидной инфильтрации костного мозга с вытеснением нормального кроветворения.

В настоящее время известны некоторые факторы риска, связанные с развитием хронического лейкоза. Так, воздействие высоких доз радиации при взрыве атомной бомбы или аварии на атомном реакторе повышает риск хронического миелоидного лейкоза, но не хронического лимфоцитарного лейкоза. Длительный контакт с гербицидами или пестицидами среди сельских жителей может повысить риск возникновения хронического лимфоцитарного лейкоза. У большинства больных лейкозом не выявлены факторы риска, поэтому не существует способов предотвращения этого заболевания. Исключение составляет курение, которое повышает риск возникновения лейкоза.

У 50% больных хроническим лейкозом отсутствуют какие-либо симптомы момент выявления заболевания. У этих пациентов заболевание диагностируется по данным анализа крови, выполненного по другому поводу. Общие симптомы хронического лейкоза могут включать повышенную утомляемость, слабость, потерю веса, повышение температуры и боли в костях. Большинство из этих симптомов связаны со снижением количества клеток крови.

Снижение числа нормальных лейкоцитов повышает риск инфекционных заболеваний. У больных лейкозом количество лейкоцитов может быть значительно повышено, однако эти опухолевые клетки не защищают от инфекции. Уменьшение числа тромбоцитов сопровождается кровоизлияниями, кровотечениями из носа и десен. Распространение лейкоза из костного мозга в другие органы и центральную нервную систему может привести к головной боли, слабости, судорогам, рвоте, нарушению зрения. Лейкоз может сопровождаться увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки.

Методы диагностики:

Анализ крови. По количеству клеток крови и их виду под микроскопом можно заподозрить лейкоз. У большинства больных хроническим лейкозом имеется повышенное количество лейкоцитов, снижение числа эритроцитов и тромбоцитов.

Биохимический анализ крови помогает уточнить функцию почек и состав крови.

Исследование костного мозга дает возможность установить диагноз лейкоза и оценить эффективность лечения.

Спинно-мозговая пункция позволяет выявить опухолевые клетки в спинно мозговой жидкости и провести лечение путем введения химиопрепаратов.

С целью уточнения типа лейкоза используются специальные методы исследования: цитохимия, проточная цитометрия, иммуноцитохимия, цитогенетика и молекулярно-генетическое исследование.

Рентгенологические исследования грудной клетки и костей позволяют выявить поражение лимфатических узлов средостения, костей и суставов.

Компьютерная томография (КТ) дает возможность обнаружить поражение лимфатических узлов в грудной полости и животе.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) особенно показана при исследовании головного и спинного мозга.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет отличить опухолевые и кистозные образования, выявить поражение почек, печени и селезенки, лимфатических узлов.

Лечение больных хроническим лейкозом зависит от типа заболевания и прогностических факторов. Лекарственный метод является основным при лечении хронического лейкоза.

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (лимфолейкоза) в зависимости от группы риска Выбор тактики лечения больных ХЛЛ зависит как от распространенности опухолевого процесса, так и от наличия определенных симптомов. С учетом этих факторов, а также клеточных и хромосомных изменений, больные подразделяются на группы риска.

Рекомендовано: начало терапии ХЛЛ при наличии следующих показаний по критериям IwCLL 2008 - 1. Один или более симптомов интоксикации: - потеря веса > 10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не принимал меры к похуданию); - слабость (ECOG >= 2, нетрудоспособность); - субфебрильная лихорадка без признаков инфекции; - ночные поты, сохраняющиеся более месяца без признаков инфекции.

1.Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.

2.Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону.

3.Большие размеры селезенки (> 6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа.

4.Массивная и нарастающая лимфаденопатия.

5. Время удвоения лимфоцитов (ВУЛ) менее 6 месяцев.

Рекомендовано: стандарт терапии первой линии у молодых пациентов с хорошим соматическим статусом - режим FCR (флударабин**, циклофосфамид**, ритуксимаб**)

Флударабин применяется обычно при рецидиве (возврате) заболевания после лечения комбинацией препаратов. У молодых больных этот препарат можно применять в самом начале лечения. При увеличении селезенки или лимфатических узлов возможно назначение лучевой терапии в низких дозах. В случае появления выраженных симптомов, связанных со значительным увеличением селезенки, выполняется удаление селезенки.

7.Хронический миелолейкоз. Этиология. Патогенез. Клиника. Методы диагностики.

Дифференциальный диагноз. Принципы и методы терапии.

ХМЛ – редкое заболевание. Стандартизованная (нормированная) на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость по данным популяционного исследования, проведенного в 6 регионах Российской Федерации, составляет – 0,7-0,8 на 100 000 взрослого населения. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет, однако значительной является доля молодых больных в возрасте до 40 лет: до 33% Причины возникновения хронического лейкоза. Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клеткахтранслокации t(9;22)(q34;q11), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph хромосомы) и, соответственно, химерного гена BCR-ABL, продукт которогобелок р210 представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз.

В настоящее время известны некоторые факторы риска, связанные с развитием хронического лейкоза. Так, воздействие высоких доз радиации при взрыве атомной бомбы или аварии на атомном реакторе повышает риск хронического миелоидного лейкоза, но не хронического лимфоцитарного лейкоза. Длительный контакт с гербицидами или пестицидами среди сельских жителей может повысить риск возникновения хронического лимфоцитарного лейкоза. У большинства больных лейкозом не выявлены факторы риска, поэтому не существует способов предотвращения этого заболевания. Исключение составляет курение, которое повышает риск возникновения лейкоза.

У 50% больных хроническим лейкозом отсутствуют какие-либо симптомы момент выявления заболевания. У этих пациентов заболевание диагностируется по данным анализа крови, выполненного по другому поводу. Общие симптомы хронического лейкоза могут включать повышенную утомляемость, слабость, потерю веса, повышение температуры и боли в костях. Большинство из этих симптомов связаны со снижением количества клеток крови. Снижение числа нормальных лейкоцитов повышает риск инфекционных заболеваний. У больных лейкозом количество лейкоцитов может быть значительно повышено, однако эти опухолевые клетки не защищают от инфекции. Уменьшение числа тромбоцитов сопровождается кровоизлияниями, кровотечениями из носа и десен. Распространение лейкоза из костного мозга в другие органы и центральную нервную систему может привести к головной боли, слабости, судорогам, рвоте, нарушению зрения. Лейкоз может сопровождаться увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки.

Методы диагностики:

Анализ крови. По количеству клеток крови и их виду под микроскопом можно заподозрить лейкоз. У большинства больных хроническим лейкозом имеется повышенное количество лейкоцитов, снижение числа эритроцитов и тромбоцитов.

Биохимический анализ крови помогает уточнить функцию почек и состав крови.

Исследование костного мозга дает возможность установить диагноз лейкоза и оценить эффективность лечения.

Спинно-мозговая пункция позволяет выявить опухолевые клетки в спинно мозговой жидкости и провести лечение путем введения химиопрепаратов.

С целью уточнения типа лейкоза используются специальные методы исследования: цитохимия, проточная цитометрия, иммуноцитохимия, цитогенетика и молекулярно-генетическое исследование.

Рентгенологические исследования грудной клетки и костей позволяют выявить поражение лимфатических узлов средостения, костей и суставов.

Компьютерная томография (КТ) дает возможность обнаружить поражение лимфатических узлов в грудной полости и животе.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) особенно показана при исследовании головного и спинного мозга.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет отличить опухолевые и кистозные образования, выявить поражение почек, печени и селезенки, лимфатических узлов.

Лечение больных хроническим лейкозом зависит от типа заболевания и прогностических факторов. Лекарственный метод является основным при лечении хронического лейкоза.

Выбор тактики лечения больных с ХМЛ зависит от фазы заболевания (хроническая, акселерации, бластный криз), возраста больного, прогностических факторов и наличия подходящего донора.

Хроническая фаза Применение препарата гливек (иматиниб) приводит к достижению полного эффекта у 90% больных ХМЛ. До этого использовалась химиотерапия высокими дозами препаратов в сочетании с тотальным облучением и трансплантацией стволовых клеток.

Фаза обострения Применение гливека может привести к достижению ремиссии (отсутствию признаков болезни), однако период улучшения длится недолго. Использование интерферона также не позволяет получать длительные ремиссии. У 20% больных отмечается положительный ответ на химиотерапию, но он длится не более 6 месяцев.

Приблизительно 15% больных в этой фазе ХМЛ живут в течение нескольких лет после трансплантации стволовых клеток. Эту процедуру лучше выполнять молодым больным после эффективной химиотерапии.

Бластный криз В этой фазе болезни опухолевые клетки напоминают таковые при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), причем они мало чувствительны к химиотерапии. Если же и достигается положительный эффект, то он бывает кратковременным. В этом случае возможно применение трансплантации стволовых клеток. С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к применению новые, более эффективные, препараты для терапии ХМЛ – ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб и дазатиниб, которые включены в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2012 года. В ноябре 2014 г. зарегистрирован к применению к терапии во второй линии лечения ХМЛ еще один ИТК2 бозутиниб, который на момент написания данной рекомендации не входит в список ЖНВЛС.

У некоторых больных опухолевые клетки напоминают клетки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), которые более чувствительны к химиотерапии. Поэтому использование винкристина, доксорубицина и преднизона может привести к ремиссии.

При поражении центральной нервной системы у больных ХМЛ применяется цитарабин, вводимый в

спинномозговой канал, или облучение головного мозга.

8.Эссенциальная полицитемия. Этиология. Патогенез. Клиника. Методы диагностики.

Дифференциальный диагноз с вторичными эритроцитозами. Лечение.

Истинная полицитемия (ИП; эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Этиология истинной полицитемии до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации.

Клиническая картина. Для эритремии характерно наличие следующих синдромов: Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) – характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшним оттенком (положительный симптом Купермана - резкий контраст между цианотичным мягким небом и бледной окраской твердого неба.). Сосудистые осложнения – тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия).

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.

План лабораторно-инструментального обследования больного при диагностике ИП должен включать:

•Клинический анализ крови, исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ .

•Биохимический анализ крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза).

•Исследование обмена железа (ферритин сыворотки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом).

•Уровень эритропоэтина сыворотки крови.

•Коагулограмма (протромбиновый индекс, МНО, фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время).

•Молекулярно-генетическое исследование периферической крови (наличие мутации JAK2 V617F, а при отсутствии данной мутации -- определение мутации гена JAK2 в 12-м экзоне).

•Трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон.

Инструментальные методы. • УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, УЗИ почек

Диагностические критерии ИП. Все пациенты с изменениями в клиническом анализе крови (гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, эритроцитоз, гематокрит > 45%), которые сохраняются более 2 месяцев, должны быть обследованы для исключения миелопролиферативного заболевания. Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей.

Большие критерии: 1. Гемоглобин более 165г/л для мужчин и 160 г/л для женщин или гематокрит более 49% для мужчин, более 48% для женщин. 2. При биопсии костного мозга трехростковая гиперплазия. 3. Мутация гена JAK2 V617F или в 12 экзоне.

Малый критерий: Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений.

Диагноз ИП подтверждается при наличии трех больших критериев или при наличии 1 и 2 больших и малого критерия.

Стадирование. В отеченственной гематологии выделяют следующие стадии ИП:

I стадия – начальная. На этой стадии происходит гиперплазия костного мозга без признаков фиброза, в периферической крови наблюдается преимущественное повышение массы циркулирующих эритроцитов.

II А стадия – эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки. В периферической крови помимо эритроцитоза наблюдается значимый нейтрофилез, иногда со сдвигом формула до миелоцитов, базофилия, тромбоцитоз. В костном мозге тотальная гиперплазия всех трех миелоидных ростков, возможно наличие начального ретикулинового фиброза. В этой стадии отсутствуют очаги экстрамедуллярного кроветворения, а гепатоспленомегалия обусловлена секвестрацией избыточной клеточной массы.

II Б стадия – эритремическая (развернутая) с миелоидной метаплазией селезенки. Появление в печени и селезенке очагов экстрамедуллярного кроветворения, происходит их прогрессивное увеличение на фоне стабильных показателей периферической крови или даже некоторого снижения эритроцитов и тромбоцитов на фоне вторичного гиперспленизма. В лейкоцитарной формуле увеличивается сдвиг влево и нарастает доля незрелых гранулоцитов. В костном мозге нарастает фиброз до выраженного ретикулинового и очагов коллагенового фиброза.

III стадия – постполицитемичский миелофиброз (анемическая). В костном мозге нарастает коллагеновый фиброз с развитием остеосклероза. Наблюдается снижение гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения. В клинической картине доминируют анемический, геморрагический, синдром опухолевой интоксикации, присоединяются инфекционные осложнения.

Еще одни вариантом исхода ИП является бластная трансформация заболевания.

Цели терапии ИП: - предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений; - контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд); - сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ; - предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Методы терапевтического воздействия при ИП:

• Профилактика тромботических осложнений - антиагреганты: – ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут).

•Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов: – гемоэксфузии (кровопускания); – эритроцитаферез (ручной или аппаратный);

•Циторедуктивная терапия: –гидроксикарбамид, интерферон-альфа, руксолитиниб, бусульфан

•Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

Истинная полицитемия – эритропоэтин повышен. Вторичный эритроцитоз – повышен или нормальный.

9.Миеломная болезнь. Этиология. Патогенез. Классификация. Методы диагностики.

Клиника. Дифференциальный диагноз. Лечение.

Множественная миелома (ММ, миеломная болезнь, плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) - В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. ММ составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей, 1015% среди гемопоэтических опухолей. Средний возраст вновь заболевших 70 лет, у лиц моложе 40 лет частота встречаемости не более 2%

Этиология множественной миеломы неизвестна. Возможна роль вирусной инфекции, генетической предрасположенности. К пусковым факторам, способствующим возникновению заболевания, могут относиться ионизирующая радиация, хронические интоксикации при длительных бытовых и профессиональных контактах с нефтепродуктами, асбестом и изделиями из него.

Множественная миелома происходит из клетки-предшественницы системы В-лимфоцитов – плазмоцита, способной секретировать моноклональный иммуноглобулин, называемый парапротеином. Несмотря на то, что секретируемые миеломой иммуноглобулины имеют молекулярную структуру, сходную с нормальными антителами, парапротеины не выполняют функцию, присущую иммуноглобулинам различных классов.

Опухоли локализуются главным образом в костях таза, позвоночника, ребрах и костях черепа и выявляются как обособленные очаги остеолиза или как диффузный остеопороз. Очаги остеолиза носят обычно множественный характер. Иногда выявляются солитарные внутрикостные опухоли.

Внекостные плазмоцитомы могут развиваться в любых органах, особенно в дыхательных путях.

Ключевыми моментами в патогенезе ММ являются:

•Гиперпротеинемия за счет секретируемых миеломой парапротеинов, что приводит к увеличению вязкости крови, нарушения микроциркуляции во всех внутренних органах. Парапротеины, связываясь с плазматическими факторами свертывания, блокируют рецепторы на мембране тромбоцитов, вызывают нарушения процессов свертывания крови.

•Очаги опухолевого роста, которые локализуются в костях и вызывают их разрушение. Распространяясь в костном мозге, опухолевые клетки вытесняют все нормальные ростки кроветворения (лимфоцитарный, гранулоцитарный, эритроцитарный, мегакариоцитарный), что приводит к развитию анемии, тромбоцитопении. Подавление миеломой нормального лимофоцитарного и гранулоцитарного ростков является причиной вторичного иммунодефицита. Интенсивный рост и разрушение клеток миеломы вызывает увеличение содержания в крови мочевой кислоты.

•Миеломатозный остеолиз сопровождается увеличением содержания в крови ионизированного кальция. Гиперкальциемия способствует возникновению центральных и периферических неврологических расстройств. Избыточное выведение солей кальция почками вызывает нефропатию, интерстициальный нефрокальциноз, мочекаменную болезнь, которые, в сочетании с другими патогенетическими факторами, в конечном итоге приводят к почечной недостаточности.

Клиническая картина ММ. Ведущим клиническим симптомом заболевания являются боли в костях, которые провоцируются движениями. Нередко возникают патологические переломы, деформация грудной клетки, компрессионные переломы тел грудных и поясничных позвонков с симптомами сдавления спинного мозга. При рентгенологическом исследовании обнаруживают миеломатозные опухоли различных размеров и характерные "пробойниковые" дефекты.

Поражения почек наблюдаются у 70–90% больных. Основными причинами миеломной нефропатии являются гиперкальциемия, AL амилоидоз, частые инфекции и гиперурикемия. Характерно повреждение канальцев легкими цепями иммуноглобулинов, которое проявляется синдромом Фанкони – почечным пароксизмальным ацидозом, сопровождающимся потерей глюкозы, аминокислот и способности концентрировать мочу. У 25–30% больных развивается хроническая почечная недостаточность, которая у трети больных является причиной смерти.

Одним из осложнений ММ является депрессия иммунитета, обусловленная гипогаммаглобулинемией, подавлением синтеза нормальных антител, а при IgG-миеломе – быстрым разрушением нормальных IgG-антител и уменьшением количества гранулоцитов, и снижением их функциональной активности. Это приводит к развитию бактериальных инфекций (пневмоний и пиелонефрита).

У 80% больных развивается нормохромная нормоцитарная анемия. Нередко нарушается гемостаз в результате образования комплексов парапротеина с тромбоцитами, факторами V, VII, VIII, протромбином и фибриногеном.

Развивается синдром повышенной вязкости крови, связанный с М градиентом, чаще всего при миеломе IgG и IgA, и сопровождающийся нарушениями микроциркуляции в ЦНС, глазном дне и у некоторых больных – развитием синдрома Рейно.

Поражения нервной системы развиваются у трети больных. Возможны слабость, сонливость и депрессия, обусловленные гиперкальциемией. Нарушения микроциркуляции ЦНС сопровождается головной болью, нарушениями зрения, диэнцефально-гипофизарными и психическими расстройствами. Компрессионные переломы позвонков сопровождаются корешковыми болями, нарушениями мочеотделения и функции кишечника.

В клиническом течении множественной миеломы выделяются начальный (бессимтомный), развернутый и терминальный периоды.

Бессимптомный период может продолжаться от 5 до 15 лет. В течение этого времени больные чувствуют себя удовлетворительно. При случайном обследовании у них могут выявляться гиперпротеинемия, протеинурия, белок Бенс-Джонса в моче. При электрофорезе белков сыворотки крови возможен М-градиент фракции гаммаглобулинов.