Belan_Allergen_specificheskaya_2019

Иммунный ответ

Время

Рис. 7. Иммунологические изменения в процессе АСИТ:

1 – ранний эффект десенсибилизации (снижение активности тучных клеток и базофилов вскоре после первого введения аллергенов); 2 – индукция Treg- и Breg-клеток; 3 – динамика изменения уровня специфических IgE в крови; 4 – повышение уровня специфического

IgG4 (в некоторых исследованиях также отмечается повышение IgG1

иIgA); 5 – позднее уменьшение реактивности к аллергену при применении кожных проб (изменение выраженности результатов);

6 – снижение количества тучных клеток в тканях, а также уменьшение числа эозинофилов и их медиаторов в слизистой носа

(Akkoc T., Akdis M., 2011, с изменениями11)

11Akkoc T., Akdis M., Akdis C.A. Update in the mechanisms of allergen-specific immunotherapy // Allergy Asthma Immunol. Res. 2011. Vol. 3 (1).

30

Основные изменения иммунологической реактивности

впроцессе АСИТ

-морфологические изменения в тканях характеризуются снижением в тканях количества тучных клеток и эозинофилов и их медиаторов в слизистой носа у больных с аллергическим ринитом;

-IgE и IgG (IgG1 иIgG4) одинаково специфичны по отношению к вызвавшему их продукцию антигена (аллергену);

-при доминировании IgG и преимущественной связи с ними ан-

тигена произойдет типичный гуморальный иммунный ответ;

-избыток IgE и преимущественная связь их с антигеном будет ориентировать иммунный ответ в сторону ГНТ;

-IgG4 конкурирует за аллерген и препятствует активации тучных клеток и базофилов;

-ингибируют IgE-усиленную презентацию аллергена Т-клеткам при высокой аллергенной нагрузке в период поллинации;

-АСИТ к аллергенам домашней пыли Der p1 (аллерген клеща домашней пыли) сопровождается усилением продукции не только

IgG4, но и IgA (TGF-β), небольшим количеством IgG1 (IL-10).

В силу этих причин, наряду с угнетением синтеза IgE, одним из направлений патогенетической терапии аллергических заболеваний является увеличение продукции специфичных к данному аллергену IgG, которые, конкурируя с IgE за аллерген и преимущественно связывая его («блокирующие антитела»), уменьшат или даже предотвратят развитие клинических проявлений аллергических заболеваний на основе гиперчувствительности немедленного типа.

Ключевым моментом является реакция иммуноглобулинов на АСИТ. Динамика содержания аллерген-специфических IgE при АСИТ такова: вначале наблюдаются незначительные изменения,

аповторные курсы АСИТ приводят к уменьшению содержания ал- лерген-специфического IgE по сравнению с исходным уровнем.

При АСИТ происходит аллерген-специфический Th2 ответ к Th1 ответу, как на периферии, так и в органах-мишенях.

31

Основные эффекты АСИТ обусловлены влиянием следующих клеток:

-T-регуляторные клетки (Treg, Tr1, Th3) – осуществляют по-

давление Th2-клеток (и их цитокинов), активируют дополнительно другие Т-регуляторные клетки, стимулируя повышение секреции цитокинов IL-10 и TGF-β, которые заставляют B-лимфоциты синтезировать IgG4 вместо IgE);

-дендритные клетки (ДК) – контролируют иммунный ответ в

дыхательных путях и регулируют толерантность к новым антигенам; Толерогенная функция ДК зависит от степени зрелости и их активации (в отсутствие провоспалительного сигнала (АСИТ) ДК экспрессируют ряд костимуляторных молекул, занимающих промежуточное место между зрелыми и незрелыми клетками, обеспечивают толерантность Т-клеток в лимфатических узлах – супрессия облег-

ченной IgE презентации аллергена);

-эозинофилы – уменьшение их числа и снижение высвобождения медиатора;

-базофилы – снижение продукции провоспалительных цитокинов, уменьшение секреции медиатора;

-тучные клетки – уменьшение количества, снижение продукции провоспалительных цитокинов, уменьшение высвобождения медиатора;

-B-клетки – увеличение уровня IgE в сыворотке крови в ранней фазе и его снижение в поздней фазе, повышенная продукция IgG1 и IgG4, а также IgA.

Клеточные и молекулярные механизмы АСИТ могут быть разделены на несколько направлений.

1. В условиях естественной экспозиции аллерген, будучи презентированным антиген-презентирующей клеткой, индуцирует хелперный ответ по Th2 пути. В условиях отсутствия воспаления (а для начала АСИТ требуется полная ремиссия) дендритные клетки имеют фенотип частично зрелых с неупорядоченным набором рецепторов. Презентация аллергена этими клетками не ведет к индукции эффек-

32

торных механизмов. Частично зрелые же ДК индуцируют Tregс, продуцирующих IL-10 секретирующего фенотипа Т-клеток, которые ингибируют воспалительный ответ. Повторная стимуляция Т-

лимфоцитов незрелыми ДК приводит к появлению генерации непролиферирующих Treg-клеток.

Treg представлены несколькими субпопуляциями Т-клеток, состоящими из естественных CD4+CD25+FOXP3+ (nTreg) и индуцированных регуляторных клеток (iTreg).

iTreg включают в себя:

-регуляторные клетки первого типа (Tr1), продуцирующие IL-10;

-Т-хелперы 3 (Тh3), продуцирующие TGF-β;

-CD8+ регуляторные Т-клетки (CD8+CD28-клетки, CD8+ - CD122+, CD8+CD122+FOXP3+ и т. д.)

В процессе АСИТ на первый план выходят T-регуляторные (Treg) клетки как основных регуляторов иммунных процессов в ходе развития периферической толерантности к аллергенам. На рис. 8

видно, что аллерген в процессе АСИТ сначала влияет на местные АПК – дендритные клетки в месте введения аллергена и в дренажных лимфоузлах. ДК индуцируют Foxp3+ CD4+CD25+ T-регуляторные клетки и Tr1-клетки (IL-10-положительные)

2. В течение нескольких часов после введения аллергена снижается активность и дегрануляция тучных клеток и базофилов, а также тенденция к системной анафилаксии.

3. Вторая линия изменений связана с появлением аллергенспецифических Т- и В-регуляторных клетки и супрессия аллергенспецифических эффекторных подтипов Т-лимфоцитов.

4. Изменение регуляции синтеза антител с кратковременным подъемом уровня специфических IgE, который снижается впоследствии, и рано начинающимся и продолжающимся длительное время подъемом уровня специфических IgG4:

-уровень аллергенспецифических IgE на начальных этапах лечения повышается, а затем постепенно снижается;

33

- уровень IgG1, IgG4 и IgA повышается («блокирующие антитела» - IgE и IgG одинаково специфичны по отношению к вызвавшему их продукцию аллергену).

Рис. 8. Механизмы аллерген-специфической иммунотерапии: SLIT – сублингвальная иммунотерапия; SCIT – подкожная иммуноте-

рапия; Treg – T-регуляторные клетки; TGF-β – трансформирующий фактор роста-β; IFN-γ – интерферон-γ; DC – ДК (дендритная клетка)

(Eifan A.O., Shamji M.H., Durham S.R., 2011, с изменениями12)

12Eifan A.O., Shamji M.H., Durham S.R. Long-term clinical and immunological effects of allergen immunotherapy // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011. Vol. 11. Р. 586–93.

34

T-регуляторные клетки подавляют образование новых Th2 и стимулируют Th1. Появление Treg вместо Th2 приводит не просто к отсутствию проаллергических сигналов, а к прямому супрессивному действию Treg в их отношении. Количество и активность Treg клеток увеличиваются под действием IL-10, TGF-β, глюкокортикоидов (повышают экспрессию Foxp3) и подавляют экспрессию цитокинов Th2. Сдвиг аллерген-специфических эффекторных Т-клеток к регуляторному фенотипу, по-видимому, является ключевым событием в развитии нормальной иммунной реакции на аллергены и успешном исходе лечения у больных, подвергшихся АСИТ (рис. 10).

Рис. 10. Изменение соотношения между Th1, Th2 и Th0-клетками на фоне проведения АСИТ (Zouali M., 200114)

Естественно встречающиеся Foxp3+ CD4+CD25+ T- регуляторные клетки и индуцируемые Tr1 клетки вносят вклад в контроль аллерген-специфических иммунных ответов с помощью нескольких воздействий:

-супрессии дендритных клеток, что подтверждает генерация эффекторных T-клеток;

-супрессии эффекторных Th1, Th2 и Th17 клеток;

14Zouali M. Immunological tolerance: mechanisms / Encyclopedia of life science. Nature Publishing Group, 2001.

36

-супрессии аллерген-специфического IgE и индукции IgG4;

-супрессии тучных клеток, базофилов и эозинофилов;

-подавления миграции эффекторных T-клеток к тканям (рис. 11).

Рис. 11. Регуляторные Т-клетки подавляют аллергические процессы

в результате ингибирующего действия на различные эффекторные клетки (Хаитов Р.М., Ярилин А.А., 201115)

На рис. 12 видно, что фенотип Т-лимфоцитов определяется как характером сигнала от ДК, так и микроокружением.

Развитие иммунологической толерантности ассоциируется с клетками, имеющими фенотип Treg. Дендритные клетки, продуцируя IL-10 и IL-27, способствуют переключению фенотипа Th2 на Treg. В свою очередь, Treg сами являются мощными продуцентами IL-10.

15Иммунология. Атлас: учебное пособие / Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. ГЭОТАР-Медиа, 2011. 624 с.

37

B-регуляторные клетки – B1 клетки секретируют IL-10, TGF-β

и FoxP3, и они определены как Br1 (B10), Br3 и Breg соответственно. IL-10-продуцирующие Treg (Tr1) связаны с АГ-специфической иммуносупрессией. IL-10 первоначально синтезируется CD4+CD25+ аллергенспецифическими Tr1 и только затем В-клетками и моноцитами. Существенное увеличение количества Tr1 наблюдается в тече-

ние первых 7 дней АСИТ.

Супрессивная активность ИЛ-10 и TGF-β Интерлейкин-10:

-супрессия аллерген-специфических IgЕ;

-индукция аллерген-специфических IgG4;

-блокирование костимуляторных молекул B7 антигенпрезентирующих клеток и CD28 на Т-лимфоцитах;

-супрессия аллерген-специфического Тh1- и Тh2-ответа;

-ингибиция созревания ДК, ведущая к снижению количества МНС-II и костимуляторных лигандов;

-усиление экспрессии Fохр3 (опосредованно);

-торможение высвобождения провоспалительных цитокинов тучными клетками.

TGF-β (трансформирующий ростовой фактор бета):

-супрессия аллерген-специфических IgЕ;

-индукция аллерген-специфических IgA;

-супрессия аллерген-специфических Тh1- и Тh2-клеток;

-снижение экспрессии FceRI на клетках Лангерганса;

-усиление экспрессии Fохр3 (прямое и опосредованное);

-ассоциированная с CTLA-4 экспрессия на Т-лимфоцитах.

Влияние гистамина

Гистамин регулирует воспалительные функции АПК и Т- лимфоцитов в лимфатических органах и субэпителиальных органах. Для него известны 4 типа гистаминовых рецепторов: H1, H1, H3 и H4. Контролируемое высвобождение гистамина из эффекторных клеток

38

индуцирует IL-10 в ДК и супрессию как Th1-, так и Th2-ответа через Н2 (рецептор к гистамину 2-го типа).

ДК экспрессируют все известные типы гистаминовых рецепторов: H1 и H3 индуцируют провоспалительную активность и повышение активности ДК, в то время как H2 играют супрессивную роль.

Th1 экспрессируют преимущественно H1, Th2 – H2.

Каждый рецептор запускает разные реакции организма на гистамин.

Гистамин + H1-рецепторы:

-увеличивается проницаемость мембран между кровеносными сосудами и тканями. Жидкость легче проходит через эту мембрану и скапливается в тканях, появляются отеки, насморк и слезотечение;

-раздражаются нервные окончания в коже и слизистых оболочках, появляются крапивница, зуд;

-сжимаются стенки бронхов, появляются бронхоспазмы, кашель и одышка;

-стимулирование рецептора HR1 индуцирует пролиферацию Th1 и синтез гамма-интерферона.

Гистамин + H2-рецепторы:

-выделяется соляная кислота и пищеварительные ферменты. Увеличивается риск возникновения гастрита или язвы желудка;

-активированный рецептор H2 действует как негативный регулятор пролиферации, подавляет синтез IL-4 и IL-13.

Гистамин + H3-рецепторы:

-вырабатываются нейромедиаторы, увеличивается скорость передачи нервных сигналов.

Гистамин + H4-рецепторы:

-размножаются клетки иммунной системы, усиливается иммунный ответ и аллергические симптомы.

Концепция блокирующих антител: современное состояние

В ряде исследований было показано, что индуцированные при АСИТ IgG (главным образом IgG1 и IgG4) конкурируют с IgE за мес-

39