Belan_Allergen_specificheskaya_2019
.pdf
2.7. Примеры использования препаратов для проведения АСИТ
1. Яды перепончатокрылых насекомых. Ужаление перепончато-
крылыми насекомыми (пчелами и осами) может вызывать системные, а иногда и фатальные анафилактические реакции. Распространенность системных аллергических реакций на яд перепончатокрылых насекомых колеблется от 0,3 до 8,9 %. Местные аллергические реакции на яд насекомых также могут быть опасными при ужалении в область головы или шеи. Для них характерны отек, гиперемия и выраженный зуд в месте ужаления диаметром не менее 10 см. Прогрессивно нарастающий отек в области рта и горла может привести к асфиксии, табл. 3
Таблица 3
Показания для иммунотерапии аллергенами из яда перепончатокрылых (РААКИ, 20134)
Тип реакции |
Диагностические тесты (кожные |
Показания к проведению |
|
тесты и/или специфические IgE) |
АСИТ |
||
|
|||
|
|
|
|
Тяжелые анафилакти- |
положительные |
ДА |
|
ческие реакции |
|
|
|
отрицательные |
НЕТ |
||
|
|||
Респираторные |
положительные |
ДА |
|
и кардиоваскулярные |
отрицательные |
НЕТ |
|
симптомы |
|
|
|
Крапивница |
положительные |
ДА (при выраженной уг- |
|
|
|
розе повторных ужалений |
|
|
|
и повторных системных |
|
|
|
реакций) |
|
|
отрицательные |
НЕТ |
4Федеральные клинические рекомендации по проведению аллергенспецифической иммунотерапии // Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. 2013. С. 12.
20
2. Клещи домашней пыли. В России сенсибилизация к бытовым аллергенам выявляется у 15–45 % больных, страдающих аллергическими заболеваниями. Основным источником аллергенов домашней пыли являются клещи рода Dermatophagoides (D. pteronyssinus, D. farinae), для которых домашняя пыль является средой обитания. Наибольшей значимостью у лиц с повышенной чувствительностью к аллергенам клещей домашней пыли обладают основные белки D. pteronyssinus Der p 1 и Der p 2 и соответствующие им у D. farinae –
Der f 1 и Der f 2. Частота сенсибилизации к этим белкам у лиц, имеющих сенсибилизацию к клещам домашней пыли, проживающих на территории России, варьирует от 70 до 100 % в зависимости от региона проживания.
На сегодняшний день в России для лечения бытовой аллергии могут использоваться стандартизированные препараты для сублингвального использования и водно-солевые экстракты (ВСЭ) аллергенов домашней пыли и клещей домашней пыли для подкожного при-
менения. ВОЗ в руководстве по проведению АСИТ не рекомендует проводить АСИТ водно-солевыми экстрактами аллергенов домашней пыли. Данные препараты являются многокомпонентными и имеют различный состав в зависимости от серии и флакона, а следовательно, и различную аллергенную активность, что не может не влиять на качество препарата и результат лечения.
2.8. Примерные схемы классического и ускоренного курсов АСИТ
С учетом данных обследования и наблюдения за пациентом аллерголог может изменить схему АСИТ, либо уменьшая дозу аллергена при очередной инъекции, либо сохраняя ее прежней при очередной инъекции в случае появления предвестников аллергической симптоматики, при возникших инфекциях, при удлинении интервалов между
21
инъекциями, при предшествовавшей аллергенной экспозиции, при системных реакциях на предшествовавшие инъекции и т.д., табл. 4, 5.
В приложении 1 представлена дополнительная информация о примерных схемах проведения АСИТ
Таблица 4
Примерная схема классического метода АСИТ (Хаитов Р.М., 2009 5).
Разведение аллергена |
PNU в 1 мл |
Доза, в мл |
1:1000000 |
0,01 |
0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,8 |
1:100000 |
0,1 |
0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,8 |
1:10000 |
1,0 |
0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,8 |
1:1000 |
10,0 |
0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,8 |
1:100 |
100,0 |
0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,8; 0,9; 1,0 |
1:10 |
1000,0 |
0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,8; 0,9; 1,0 |
Всего: 5987 PNU |
|
|
|
|
Таблица 5 |
Примерная ускоренная схема АСИТ (Хаитов Р.М., 20095)
День |
|
№ инъекции |
|
Разведение |
|
|
Доза, мл |
|
PNU в дозе |
лечения |
|
|
аллергена |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
1 |
|
1; 2; 3 |
|
1:1000000 |
|
|
0,2; 0,4; 0,8 |
|
0,002; 0,004; 0,008 |
2 |
|
4; 5; 6 |
|
1:100000 |
|
0,2; 0,4; 0,8 |
|
0,02; 0,04; 0,08 |
|
|
|
|
|
||||||
3 |
|
7; 8; 9 |
|
1:10000 |
|
0,2; 0,4; 0,8 |
|
0,2; 0,4; 0,8 |
|
|
|
|
|
||||||
4 |
|
10; 11; 12 |
|
1:1000 |
|
0,2; 0,4; 0,8 |
|
2; 4; 8 |
|
|
|
|
|
|
|||||
5 |
|
13; 14; 15 |
|
1:100 |
|
|
0,2; 0,4; 0,4 |
|
20; 30; 40 |
6 |
|
16; 17; 18 |
|
1:100 |
|
|
0,5; 0,6; 0,7 |
|
50; 60; 70 |
|
|
|
|
|
|||||
7 |
|
19; 20; 21 |
|
1:100; 1:100; 1:10 |
|
0,8; 0,9; 0,1 |
|
80; 90; 100 |
|
|
|
|
|
||||||
8 |
|
22; 23; 24 |
|
1:10 |
|
0,2; 0,3; 0,4 |
|
200; 300; 400 |
|
|
|
|
|
|
|||||
9 |
|
25; 26; 27 |
|
1:10 |
|
|
0,5; 0,6; 0,7 |
|
500; 600; 700 |
10 |
|
28; 29; 30 |
|
1:10 |
|
|
0,8; 0,9; 1,0 |
|
800; 900; 1000 |
Всего: 5976 PNU
5Аллергология и иммунология. Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 659 с.
22
3. Механизмы эффективности АСИТ
Главным условием проведения АСИТ является наличие именно IgE-зависимого типа аллергической реакции у пациента. В основе аллергических реакций I типа (гиперчувствительность немедленного типа) лежит появление иммуноглобулинов класса Е к антигенам, к которым в норме формируется иммунологическая толерантность (пищевые, пыльцевые и т. д.).
Стадии IgE-опосредованной аллергической реакции (рис. 3):
А. Сенсибилизация и формирование иммунологической памяти. Б. Собственно аллергическая реакция (ранняя фаза):
-иммунологическая;
-патохимическая;
-патофизиологическая. В. Поздняя реакция.
Первой клеткой, с которой контактирует аллерген, попадая в ор-
ганизм, является дендритная клетка, презентирующая аллерген наивным Т-клеткам (CD4-хелперам), при повторном попадании – и другим клеткам.
Т-лимфоцитам аллерген презентируется в виде высокоаффинного комплекса пептида с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, что определяет включение в ответ CD4+- лимфоцитов.
T-хелперы подразделяются на несколько субпопуляций:
1. Th1-лимфоциты, секретирующие IL-12, ИФН-γ, ФНО-α, и обеспечивающие следующие функции:
-промотирование клеточной цитотоксичности;
-промотирование реакций гиперчувствительности замедленного типа;
-подавление аллергических реакций немедленного типа.
23
Рис. 3. Схема аллергической реакции в разных фазах: APC – антигенпредставляющая клетка; ДК – дендритная клетка; MHC – главный комплекс гистосовместимости; TCR – T-клеточный рецептор (объяснение в тексте) (Valenta R., 2002, с изменениями6)
2.Th2-клетки, продуцирующие IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13. Ос-
новными функциями Th2-зависимых цитокинов в развитии атопического процесса являются:
-сдвиг продукции иммуноглобулинов в сторону IgE;
-созревание, активация и выживание эозинофилов.
3.Th17 и T-регуляторные клетки.
6Valenta R. The future of antigen specific immunotherapy of allergy // Nature Reviews Immunology. 2002. June. Vol. 2.
24
Биологические свойства аллергенов и презентация вне лимфатического узла (например, в слизистых оболочках) обеспечивают развитие CD4+-зависимого иммунного ответа в направлении Th2-фенотипа.
Источником IgE в организме человека служат плазматические клетки, в которые превращаются активированные В-лимфоциты (рис. 4).
Рис. 4. Аллергический каскад: 1 – первая аллергенная экспозиция; 2 – синтез больших количеств IgE; 3 – прикрепление молекул IgE к тучным клеткам; 4 – повторная аллергенная экспозиция;
5 – IgE-примированные тучные клетки высвобождают гранулы и медиаторы, например, гистамин и цитокины; 6 – эти медиаторы вызывают характерные симптомы аллергии
(Incorvaia C., Frati F., 2011, с изменениями7)
3.1. Понятие об иммунологической толерантности
Иммунологическая толерантность (ИТ) – специфическая иммунологическая ареактивность, индуцированная антигеном
(ВОЗ, 1971).
7Incorvaia C., Frati F. One century of allergen-specific immunotherapy for respiratory allergy // Immunotherapy. 2011. Vol. 3 (5).
25
Понятие толерантности широко используется при объяснении механизмов АСИТ в качестве одного из инструментов теории и методологии иммунобиологии. Между тем оно имеет и самостоятельное значение как часть проблемы толерантности к «чужому», а в частности к экзогенным непатогенным антигенам (включая аэрогенные и пищевые). В отличие от активного иммунного ответа, сопровождающегося формированием эффекторных клеток и клеток памяти, иммунологическая толерантность к внешним АГ формируется тогда, когда нарушается физиологичность презентации или распознавания АГ
(рис. 5).
Рис. 5. Механизмы периферической Т-клеточной толерантности
(Akkoc T., Akdis M., 2011, с изменениями8)
8Akkoc T., Akdis M., Akdis C.A. Update in the mechanisms of allergen-specific immunotherapy // Allergy Asthma Immunol. Res. 2011. Vol. 3 (1).
26
Большую роль в формировании иммунологической толерантности играет доза аллергена. В обычных условиях промежуточные дозы презентированного антигена индуцируют иммунный ответ.
Низкие и высокие дозы антигена вызывают толерантность, а промежуточные (средние) – иммунный ответ (рис. 6).
Рис. 6. Высоко- и низкодозовая толерантность
(Zouali M., 2001, с изменениями9)
Условиями индукции иммунной толерантности, в целом, являются:
-введение избыточных количеств АГ;
-повторные введения малых доз АГ в течение длительного времени.
9Zouali M. Immunological tolerance: mechanisms / Encyclopedia of life science. Nature Publishing Group, 2001.
27
Низкодозовая толерантность индуцируется к ряду антигенов у новорожденных. У взрослых, как известно, толерантность обычно возникает при высокодозовом режиме воздействия аллергена. Таким образом, важная роль в профилактике и лечении аллергии отводится индукции периферической толерантности.
В процессе АСИТ индукция низкодозовой толерантности в период набора дозы сменяется развитием высокодозовой, при которой вводимое количество аллергена значительно больше того, которое попадает при естественной экспозиции.
Индукция низкодозовой ИТ на начальных этапах АСИТ делает переносимой дозу, получаемую при естественной экспозиции к аллергену. Постепенное повышение дозы ведет к включению механизмов высокодозовой толерантности, при которой минимизируется риск развития симптомов при контакте с аллергеном.
Таблица 6
Факторы, оказывающие влияние на выбор Th1или Th2-пути Т-клеточного иммунного ответа
(Akkoc T., Akdis M., 2011, с изменениями10)
Th1 |
Th2 |
Высокие и низкие дозы АГ |
Средние дозы АГ |
Высокая плотность АГ на АПК |
Низкая плотность АГ на АПК |
Микроокружение – лимфатический узел |
Микроокружение – слизистые оболочки |
Стимулирующие факторы – IL-12 и IFN-γ |
Стимулирующие факторы – IL-4 |
Ключевые цитокины – IFN-γ, IL-2, TNF-β |
Ключевые цитокины – ILL-4, 5, 6, 10, 13 |
10Akkoc T., Akdis M., Akdis C.A. Update in the mechanisms of allergen-specific immunotherapy // Allergy Asthma Immunol. Res. 2011. Vol. 3 (1).
28
3.2. Иммунологические изменения при АСИТ
Иммунологические изменения при АСИТ длительны, но начинаются с первого дня лечения и, в целом, затрагивают все основные моменты патогенеза гиперчувствительности немедленного типа
(ГНТ). АСИТ действует на все звенья и структурные элементы ал-
лергического ответа. Целесообразно рассмотреть отдельно молекулярные и клеточные составляющие этого процесса.
Начиная с первой инъекции, снижается активность тучных клеток и базофилов, их дегрануляция и тенденция к системной анафилаксии в течение первых часов. Это является следствием индукции Тreg- и Вreg-клеток и супрессии специфических Th1- и Th2-клеток.
Концентрация специфических IgE первоначально повышается, но впоследствии относительно медленно снижаются (рис. 7). Это происходит параллельно с повышением уровня IgG4, который продолжает нарастать на протяжении всего лечения. Через несколько месяцев от начала лечения снижается соотношение IgE/IgG4.
Также после нескольких месяцев АСИТ в тканях наблюдается снижение количества эозинофилов и их медиаторов. Значимое снижение выраженности кожных проб происходит относительно поздно.
29