Pervichnye_immunodeficitnye_sostoyaniya_Belan_2025
.pdf
|
Окончание табл. 5 |
|
|
Достоверный признак |
Один из критериев |
|
|
|
• Лабораторная или клинически манифестированная гипо- |
|
кальциемия и делеция 22q11.2 хромосомы. |
|
• Конотруктальный порок сердца и лабораторная или кли- |
|
нически выраженная гипокальциемия и делеция 22q11.2 |
|
хромосомы |
|
|
Снижение CD3+ T-клеток |
• ВПС. |
(менее 1 500/мм³) в течение |
• Лабораторная или клинически выраженная гипокальцие- |
первых трех лет жизни |
мия. |
|
• Дисморфизмы лица или расщепление нёба |
|
|
Клиническая картина. Спектр клинических проявлений при синдроме делеции 22-й хромосомы достаточно широк:
•ВПС (прерывание дуги аорты, общий артериальный ствол и тетрада
Фалло).
•Иммунологические нарушения. Чаще других звеньев поражается Т-клеточное звено, что проявляется предрасположенностью к грибковым заболеваниям, пневмоцистной инфекции, некоторым бактериальным и вирусным инфекциям.
•Гипокальциемия/гипопаратиреоз (судорожный синдромом, нефрокальциноза, гипотиреоз, в детском возрасте иногда встречается гипертиреоз).
•Поражение носоглоточного аппарата (велофарингеальная недостаточность, расщепление нёба, губы, раздвоение уздечки нёба, гнусавый оттенк голоса).
•Характерные черты лица (удлиненное лицо, микрогнатия или ретрогнатия, широкая переносица, мелкие зубы, асимметрия лица при плаче, опущенные вниз уголки рта, глазной гипертелоризм, низко посаженные и деформированные ушные раковины, бульбообразный кончик носа).
•Задержка физического развития.
•Задержка речевого и психомоторного развития.
Диагностика
Лабораторная диагностика:
1)клинический анализ крови (лимфопения);
2)ионизированный кальций;
3)паратиреоидный гормон;
4)гормоны щитовидной железы (ТТГ и Т4 свободный);
5)уровень сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG и оценка клеточного иммунитета;
–21 –
6)исследование митогенного ответа для оценки Т-клеточного пролиферативного ответа на воздействие антигенов;
7)показатели специфических антител (к соответствующим возбудителям).
Инструментальная диагностика:
1)ЭКГ;
2)ЭхоКГ;
3)УЗИ органов мочевыделительной системы;
4)назофарингеальная эндоскопия;
5)аудиометрия;
6)офтальмологическое обследование;
7)оценка физического развития;
8)МРТ/КТ по показаниям для выявление хронических очагов инфекции, пороков развития;
9)ангиография.
Иная диагностика:
1)флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) с ДНК-зондом TUPLE 1 (HIRA) с целью верификации генетического дефекта;
2)хромосомный микроматричный анализа (ХМА) или сравнительная геномная гибридизация (aCGH) с целью верификации генетического дефекта;
3)мультиплексная лигазная амплификации (MLPA) с целью верификации генетического дефекта;
4)консультации специалистов:
-кардиолога,
-иммунолога,
-челюстно-лицевого хирурга,
-эндокринолога,
-ЛОР-врача,
-офтальмолога,
-невролога/психиатра,
-генетика,
-других специалистов по показаниям.
Лечение
Цель лечения пациентов с синдромом Ди Джорджи:
-коррекция жизнеугрожающих морфологических дефектов;
-контроль за инфекционными эпизодами;
-компенсация иммунологических дефектов;
-контроль за аутоиммунными осложнениями;
–22 –
-обеспечение приближенных к нормальным росту и развитию ребенка;
-обеспечение хорошего качества жизни пациента.
Консервативное лечение
1.ВВИГ.
2.Профилактическая антибактериальная терапия (Ко-тримоксазол, Азитромицин, Амоксициллин + клавулановая).
3.Профилактическая противогрибковая терапия (Флуконазол).
4.При наличии гипопаратиреоза назначение кальция хлорида в возрастных дозировках для коррекции уровня электролитов.
5.При возникновении аутоиммунных осложнений проведение терапии
всоответствии с соответствующими протоколами аутоиммунных заболеваний.
6.При отсутствии или незначительном иммунологическом дефекте не проводить специфическую терапию, проводится контроль инфекционных заболеваний.
Хирургическое лечение
1.Хирургическая коррекция пороков сердца.
2.Хирургическая коррекция лицевого скелета и гортани.
Иное лечение
1.Проведение трансплантация тимуса при наличии выраженного Т-клеточного дефекта у пациентов с полным синдромом Ди Джорджи.
2.Установление гастростомы пациентам до 6 месячного возраста при проблемах с кормлением и глотанием.
Вакцинация
1.Проводится всем пациентам (взрослым и детям), за исключением пациентов с полным синдромом Ди Джорджи.
2.Для оценки эффективности вакцинации необходим контроль специфических антител к вакцинным штаммам микроорганизмов.
3.На фоне заместительной терапии ВВИГ вакцинация не целесообразна.
– 23 –
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ
С ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
СИНТЕЗА АНТИТЕЛ
Дефициты антителообразования составляют 50–75 % всех ПИДС (Т-ИДС –
10%) (табл. 6).
ГГГ– снижение уровня IgG в крови ниже 2 стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л (грамм/литр) у взрослых, концентрация сывороточного IgA не более 0,07 г/л.
АГГ – снижение уровня IgG в крови ниже 1,0 г/л в сочетании с уровнем IgM в крови ниже 0,2 г/л и уровнем IgA в крови ниже 0,1 г/л при уровне периферических CD19+ В-клеток ниже, чем 2 %.
Таблица 6
Наиболее изученные клинические проявления ПИДС с преимущественной недостаточностью синтеза антител
|
С синдромом агаммаглобулинемии |
Дефициты отдельных классов иммуноглобулинов |
|
|
|
|
|
• |
Болезнь Брутона (1 : 50 000) |
• |
Селективный дефицит IgA (1 : 500–700) |
• |
ОВИН |
• |
Гипер-IgM-синдром |
|
|
• |
Дефицит отдельных классов IgG |
|
|
• |
и др. |
|
|
|
|
В основе развития ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител лежит нарушение дифференцировки В-лимфоцитов на разных этапах:
1) антиген-независимом (в костном мозге); 2) антиген-зависимом (в В-зонах периферических лимфоидных органов).
Мутации в генах, вовлеченных в развитие и дифференцировку В-клеток на ранних этапах, приводят к формированию форм ПИД с ранним дебютом. Для них характерны выраженное снижение всех классов Ig вплоть до АГГ с существенным снижением или практически полным отсутствием В-клеток.
Клиническая картина
ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляет собой разнородную группу нозологий. Объединяющей характерной особенностью являются:
1) тяжелые рецидивирующие инфекции органов дыхания приводят к раз-
витию структурных изменений легочной ткани: бронхоэктазы, пневмосклероз, пневмофиброз;
– 24 –
2)инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Инфекционная энтеропатия может быть вызвана синдромом избыточного бактериального роста или специфическим возбудителем. В клинической картине они могут сочетаться с кожными инфекциями, инфекционными артритами
идругими инфекционными проявлениями;
3)торпидность к стандартным схемам антибиотикотерапии.
Принципы диагностики ПИДС с преимущественной недостаточностью синтеза антител
•Проводить дифференциальную диагностику с другими формами ПИД
сцелью выбора адекватной терапии.
•Исключить вторичной характер ГГГ.
•Исключить наличие других заболеваний и/или условий, способных привести к неконтролируемому инфекционному процессу.
Лабораторные диагностические исследования
Лабораторные диагностические исследования для верификации диагноза
1.Общий белок в крови и определение соотношения белковых фракций.
2.Иммуноглобулинов A, M, G в крови.
3.Определение CD19+ лимфоцитов для уточнения формы ПИД.
4.При подозрении на ОВИН:
-исследование уровня изогемагглютининов в крови;
-исследование уровня CD19+CD27+IgD– лимфоцитов (переключенных В-клеток).
5. Определение IgG в крови до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ.
6. CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+ лимфоцитов для исключения комбинированных форм ПИД.
Молекулярно-генетическая диагностика
1. Выявление мутации в гене Btk в крови для подтверждения диагноза X-сцепленной АГГ.
2. Выявление мутаций в генах, ответственных за развитие других форм агамааглобулинемии.
3. Уточнения формы ПИД.
Лабораторные диагностические исследования у пациентов с установленным диагнозом ПИД с нарушением синтеза антител
1. Для диагностики вирусных и других инфекций использовать метод полимеразной цепной реакции.
–25 –
2.ОАК+СОЭ.
3.ОАМ.
4.Биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛДГ, билирубин общий, глюкоза).
5.При заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным исследование претрансфузионного уровня IgG.
Инструментальные диагностические исследования
1.КТ органов грудной полости (при ОВИН).
2.УЗИ доступных осмотру лимфатических узлов, органов брюшной по-
лости.
3.Биопсия легких (при ОВИН).
4.Биопсии толстой и/или тонкой кишки (при поражением ЖКТ).
Консультации врачей-специалистов:
- иммунолога; - гастроэнтеролога;
- пульмонолога; - оториноларинголога; - стоматолога; - гематолога; - онколога; - ревматолога; - фтизиатра.
Принципы лечения ПИДС с преимущественной недостаточностью синтеза антител
Основными направлениями в лечении больных ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител являются:
-заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального (ВВИГ и ПКИГ);
-профилактика и/или терапия инфекционных проявлений;
-терапия проявлений иммунной дисрегуляци.
1. Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным
Заместительная терапия синдромов АГГ проводится препаратами иммуноглобулина (ВВИГ и ПКИГ).
Преимущества терапии Ig:
- сохраняют достоинства нативной плазмы;
– 26 –
-не содержат балластных белков, поэтому возможно использование высоких доз препарата;
-технология изготовления исключает вирусную трансмиссию.
Эффект терапии ВВИГ и ПВИГ:
-замещение первичного дефекта;
-замещение привнесенного дефекта;
-заместительная терапия на этапах ТГКС;
-противовоспалительное действие;
-иммуносупрессия/иммуномодуляция.
Предполагаемые механизмы действия ВВИГ
1.Опсонизация и фагоцитоз.
2.Активация системы комплемента с формированием мембраноата-
кующего комплекса вызывает цитолиз бактериальной стенки (комплементзависимая цитотоксичность).
3.Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (деструкция ин-
фицированных вирусами и внутриклеточными паразитами клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK).
4.Иммуномодулирующая активность.
5.Активация функции собственно антител:
•прямая антимикробная активность;
•нейтрализация (уменьшение репликации) вирусов с помощью нескольких механизмов:
- блокировка присоединения вируса к клетке организма; - нарушение декапсикации вириона в клетке.
Нейтрализующие антитела обычно распознают протеины или гликопротеины на поверхности вириона.
6. Нейтрализация токсинов и энзимов, продуцируемых бактериями
(прямая конкуренция между антителами и молекулой-мишенью, субстратом токсина или индукция конформаций несовместимых с нормальными функциями токсинов и ферментов).
Препараты для ВВИГ
Препараты ВВИГ существенно различаются по следующим параметрам:
-производство;
-инактивация вирусов;
-лекарственная форма;
-фармакологические параметры;
– 27 –
-биологические параметры. Различия ВВИГ могут влиять на:
-переносимость;
-характер и частоту нежелательных реакций;
-эффективность;
-удобство применения;
-стоимость лечения.
Эти различия могут оказывать существенное влияние на результаты лечения конкретного пациента. Многие различия между препаратами могут быть обусловлены самим процессом производства.
2. Профилактика и/или терапия инфекционных проявлений
Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител антибиотикотерапия может быть назначена в виде 3 режимов (табл. 7):
-курсом для лечения обострения;
-интермиттирующая профилактическая антибиотикотерапия (короткими или длительными курсами);
-персистирующая профилактическая антибиотикотерапия (пожизненный прием антибактериальных препаратов).
|
|
|
Таблица 7 |
|
Профилактическая антибиотикотерапия |
||||
|
|
|
|
|
Антибактериальный препарат |
|
Дети |
Взрослые |
|
системного действия |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Амоксициллин + Клавула- |
10–20 мг/кг массы тела |
500–1000 мг 1 или 2 раза |
|
|
новая кислота |
1 |
или 2 раза в день |
в день |
|
|
|
|
|
|
Ко-тримоксазол [Сульфа- |
5 |
мг/кг массы тела в день или |
5 мг/кг в день или 3 раза |
|
метоксазол + Тримето- |
2 |
раза в день ежедневно, или |
в неделю (по клиниче- |
|
прим] |
3 |
дня в неделю |
ским показаниям) |
|
|
|
|
|
|
Азитромицин |
10 мг/кг массы тела 1 раз в не- |
500 мг 1 раз в неделю или |
|
|
|
делю или 5 мг/кг массы тела |
250 мг через день 3 раза |
|
|
|
через день |
в неделю |
|
|
|
3 |
дня в неделю |
|
|
|
|
|
|
|
Кларитромицин |
7,5 мг/кг массы тела |
500 мг в день или 2 раза |
|
|
|
в день или 2 раза в день |
в день |
|
|
|
|
|
|
|
Доксициклин |
Детям старше 8 лет 25–50 мг |
100 мг 1 или 2 раза в день |
|
|
|
1 |
или 2 раза в день |
|
|
|
|
|
|
|
Тобрамицин |
Детям старше 6 лет и взрослым: 300 мг 2 раза в день, курс |
|
||
|
28 дней, 28 дней перерыв и т. д. |
|
|
|
|
|
|
|
|
– 28 –
3. Терапия проявлений иммунной дисрегуляции
Методы лечения иммунной дисрегуляции имеют ограниченную доказательную базу по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами для тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы не разработаны в настоящее время. При выборе тактики ведения и терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание болезни с другими патологиями, что может диктовать необходимость изменений в алгоритме выбора оптимальной тактики лечения.
– 29 –
БОЛЕЗНЬ БРУТОНА
Около 90 % всех случаев наследственной АГГ представлены болезнью Брутона (Х-сцепленной АГГ), остальные 10 % представлены не сцепленными
сполом АГГ.
Воснове Х-сцепленной АГГ лежит нарушение синтеза тирозинкиназы Вtk (названной по автору Брутоновской), принимающей участие в созревании В-лимфоцитов в костном мозге. Следствием этого является практически полное отсутствие В-лимфоцитов в периферической крови и периферических лимфоидных органах и тяжёлые нарушения антителопродукции всех изотипов Ig. Ген Btk находится на Х-хромосоме (Xq21.3), поэтому данной болезнью страдают только лица мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями.
Клиническая картина. К характерным особенностям этой формы ПИД, кроме предрасположенности к инфекциям, относятся:
• Симптомы заболевания, как правило, возникают в период от 6 месяцев до 1 года жизни ребёнка, когда происходит истощение полученных трансплацентарно от матери антител, а синтез собственных не осуществляется в адекватном количестве. Однако в более редких случаях заболевание может манифестировать и после 1 года жизни.
• В некоторых случаях может наблюдаться отставание в физическом развитии.
• Недоразвитие периферических лимфоидных органов (гипоплазия миндалин, лимфоузлов).
• Хроническое течение синуситов с частыми обострениями.
• Бронхоэктазы, как следствие неоднократно перенесенных пневмоний.
• Нейросенсорная тугоухость, как следствие перенесенных гнойных средних отитов.
• Деформация суставов, как следствие перенесенных инфекционных и неинфекционных артритов.
• Нейтропения в дебюте заболевания.
• В меньшей степени, чем для других форм ПИД, для болезни Брутона характерны сопутствующие неинфекционные осложнения, такие как аутоиммунные проявления, воспалительное заболевание кишечника. Тем не менее, по сравнению со здоровой популяцией, риск указанных осложнений значительно выше. Например, может наблюдаться развитие таких осложнений как ювенильный ревматоидный артрит, колоректальный рак, кроноподобное воспалительное заболевание кишечника, сахарный диабет I типа.
–30 –