Immunologicheskie_aspekty_reprodukcii_ Belan_E_B2021
.pdfАнтигены эмбриона
Фетальные антигены:
α-фетопротеин;
КЭА (карциоэмбриональный антиген);
CD10 (общий антиген острой лимфобластической лейкемии – CALLA);
фетальный гемоглобин;
фетальная форма рецептора для ацетилхолина;
AB0, Rh, HLA отцовского и материнского происхождения.
Чужеродные для организма матери антигены отца (в первую очередь системы HLA) начинают экспрессироваться с 6-й недели развития и выявляются на клетках – производных внутренней клеточной массы бластоцисты (эмбриональных тканях), а также на клетках мезенхимы и амниона (обнаруживаются мPHK HLA I класса).
Уровень экспрессии молекул HLA зависит от расстояния, на которое клетки удалены от плаценты. Амнион, прилегающий к плаценте, экспрессирует более высокие уровни молекул HLA, чем клетки, удаленные от плаценты.
Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфоцитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери; количество наследуемых отцовских HLA-антигенов на лимфоцитах плода на 30–90 % меньше, чем на лимфоцитах отца.
У лимфоцитов матери развивается выраженная реакция на неродственные лимфоциты; ответ на стимуляцию лимфоцитами собственного плода снижен. Инкубация отцовских лимфоцитов с сывороткой матери или новорожденного
– 30 –
(но не постороннего донора) приводит к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. Эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в кровеносное русло матери.
Сдругой стороны, при попадании лимфоцитов матери
вкровоток плода также развивается реакция со стороны эмбриона. Так, в пупочном канатике находятся лимфоциты
плода, разрушающие лимфоциты матери. Антитела к антигенам отца (HLA-DR плода и т.д.) выявляются у 20 % первородящих и 50 % многорожавших (по данным иммуноферментного анализа – у 70–80 %) женщин.
Предполагают, что данные антитела связываются с антигенами трофобласта и участвуют в формировании частичной толерантности.
Плацента является иммуносорбентом антифетальных антител к HLA (иммуносорбционные свойства плаценты). Сорбционная способность плаценты, вероятно, ограничена, в связи с чем иногда анти-НLА-антитела обнаруживаются и в крови. Предполагается, что материнское иммунное распознавание антигенных детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери и плода приводит к индукции синтеза интерлейкинов или факторов роста с последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это, в свою очередь, улучшает общее функционирование плаценты и создает условия для более благоприятного развития плода. Почему материнское аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода, до конца не ясно.
– 31 –
Причины неотторжения антигенов эмбриона и плода
Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona pellucida), которая, как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последующие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до имплантации последней на 5–6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную матку.
Нормальная беременность является своеобразным иммунологическим «парадоксом». Несмотря на иммунологическую несовместимость матери и плода, женскому организму в течение длительного времени удается поддерживать толерантность к плоду (рис. 3). Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента.
Плацента имеет двоякое происхождение, материнское и эмбриональное, что, в свою очередь, предполагает возможность иммунной реакции со стороны матери на плаценту.
Отсутствие в норме аллотрансплантационных иммунных реакций со стороны матери на плаценту объясняется отсутствием на трофобласте, покрывающем эмбриональную часть плаценты, классических антигенов HLA 1-го и 2-го классов, покрытием трофобласта фибриноидным слоем, состоящим из кислого мукопротеина с высоким содержанием сиаловых кислот, которые являются иммунологически инертными, и местной супрессией иммунных реакций факторами, вырабатываемыми плацентой. Кроме того, появляющиеся у матери во время беременности анти-HLA-антитела не способны оказывать на плаценту цитотоксического
– 32 –
действия в силу того, что на поверхности трофобласта присутствует фактор, инактивирующий С3-конвертазу, без которой активация комплемента, а следовательно, и реализация цитотоксического действия антител не возможны.
Рис. 3. Иммунология плода (Серых М. М., 20112)
2 Серых М. М. Иммунология репродукции : монография. – Самара : РИЦ СГСХА, 2011. – 184 с.
– 33 –
Структура плаценты не только не допускает развития иммунных реакций против самой плаценты, но и предотвращает их развитие в отношении плода. В последнем случае роль сводится к следующему:
1)к блокированию массированного проникновения антигенов плода в организм матери и антигенов матери в организм плода. Установлено, что малые количества лимфоцитов матери и плода так же, как и некоторые белки крови
итканевые растворимые антигены, проникают через плаценту и приводят к изосенсибилизации матери и плода. Это, в свою очередь, способствует формированию толерантности в системе «мать – плод».
2)к предотвращению контактов иммунокомпетентных клеток матери с тканями плода. Плацента разграничивает материнскую кровь с тканями плода.
3)к предотвращению проникновения больших количеств иммунных антител в организм плода; поступающие малые количества антител в организм плода, по-видимому, играют регуляторную роль. Известно, что антитела в физиологических количествах способны как стимулировать клетки, так и подавлять их функции через взаимодействия с их рецепторами.
Например, известно, что антитела, взаимодействующие с рецепторами тиреостимулирующего гормона, способны активировать тиреоидные клетки и вызывать повышенную продукцию тиреоидных гормонов.
4)к сорбции анти-HLA-цитотоксических антител, выработанных к HLA-отцовскому гаплотипу. Как известно,
–34 –
такие антитела появляются у 20 % женщин при первой беременности и у 80 % женщин при второй беременности.
5) к местной супрессии иммунного ответа факторами, вырабатываемыми плацентой. Это осуществляется путем синтеза in situ гормонов с иммунодепрессивными свойствами, среди которых ведущую роль играют: хорионический гонадотропин, трофобластический β-1-гликопротеин, плацентарный лактоген, прогестерониндуцирующий фактор, PgЕ2. Эти факторы подавляют активность цитотоксических клеток (NК-клеток, Т-лимфоцитов) и вызывают супрессию макрофагов.
Активные процессы в фетоплацентарном комплексе, направленные на локальную иммуносупрессию, протекают в течение всей беременности.
Вторым естественным механизмом, сдерживающим развитие иммунных реакций со стороны матери в отношении плода, является снижение общей иммунореактивности. В конце беременности происходит перестройка функциональной активности иммунорегуляторных клеток, повышается число и функциональная активность клеток с супрессорными свойствами, снижается активность Т-хелперов, может наблюдаться снижение содержания в крови Т-лим- фоцитов, снижение их бласттрансформирующей активности, в сыворотке крови появляются факторы с супрессирующими свойствами, происходит снижение активности факторов местного иммунитета. Изменение в системе иммунитета происходит под влиянием нейроэндокринных перестроек
ворганизме, которые наступают при беременности. Следует
–35 –
всегда учитывать, что некоторое снижение общей иммунореактивности организма при нормальной беременности никогда не перерастает в развитие иммунодефицитных состояний и инфекционных осложнений, хотя в этот период женщины особо чувствительны к инфекциям.
Факторы, способствующие иммуносупрессии при беременности:
1.Белок ранней фазы беременности, «включающий» функцию Т-лимфоцитов-супрессоров.
2.Антиген ТLX (представлен на трофобласте и лимфоцитах плода), сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии.
3.Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы НLА класса I, препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.
4.Наличие на трофобласте антигенов НLА локуса G, способствующее:
а) созреванию Т-супрессоров;
б) подавлению функции NК-клеток.
5.Регуляторная роль NК-клеток, способствующая реализации процессов плацентации.
6.Супрессия функции макрофагов.
7.Барьерная функция плаценты.
8.Роль плаценты как сорбента анти-НLА-антител.
9.Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая
ксозданию локальной иммуносупрессии за счет:
а) хорионического гонадотропина; б) плацентарного лактогена;
– 36 –
в) трофобластического β-1-гликопротеина; г) прогестерониндуцированного фактора, который:
–подавляет функцию NК-клеток;
–подавляет продукцию ФНО-α
–усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;
–повышает продукцию глюкокортикоидов, ТФР-β, PgЕ2.
10.Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом.
11.Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной продукции:
а) ИЛ-4;
б) ИЛ-10;
в) нецитотоксического IgG1.
12.Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшением продукции:
а) ИЛ-2;
6)ИФН-γ;
в) ФНО-α;
г) цитотоксических IgG2а.
Таким образом, можно выделить следующие основные механизмы, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты полуаллогенного плода от иммунной системы матери:
1)отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов системы HLA класса I и II;
2)сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток Th2 и Treg;
–37 –
3) иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеобразный иммуносупрессивный фон в организме матери.
Срыв толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду возникает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний, активирующих реакции местного и системного иммунитета с участием Т-хелперов 1-го типа. Чаще всего эти процессы протекают параллельно.
HLA-различия между матерью и плодом
Нормальное течение беременности возможно только в условиях достаточных HLA-различий между матерью и плодом. Антигенные различия являются основой для формирования гуморальных и клеточных супрессорных факторов, а также выработки антител против TLX-антигена (тро- фобласт-лимфоциткроссреагирующего антигена), представленного на трофобласте и лимфоцитах плода. Антигены TLX являются родственными HLA антигенам. Полагают, что чем выраженнее гистонесовместимость по HLA между супругами (а значит, и плодом), тем эффективнее происходит изосенсибилизация женщины к TLX-антигену, тем в большем титре накапливаются у женщины анти-TLX-антитела. Анти-TLX-антитела не обладают цитотоксическими свойствами, их связывание с плацентой оказывает на трофобласт стимулирующее влияние, сопровождающееся выбросом in situ целой серии цитокинов и ростовых факторов,
– 38 –
которые обеспечивают нормальное развитие плаценты и выполнение ее трофической функции. Кроме того, эти антитела обладают блокирующими свойствами, они экранируют плаценту от атаки материнских цитотоксических клеток. Замечено, что у многорожавших женщин их титр достаточно высокий, а у женщин с привычным невынашиванием их концентрация в сыворотке чрезвычайно низкая. Следует помнить, что низкая концентрация анти-TLX-антител и угроза невынашивания беременности могут быть связаны с наличием у женщины иммунодефицита, когда наблюдается по каким-либо причинам неспособность продуцировать в нормальном количестве полноценные антитела.
Необходимо учитывать, что выработка больших количеств антиплацентарных антител и анти-HLA-антител с цитотоксическими свойствами в условиях патологии плаценты, потери ею барьерной и иммунорегуляторной функций способны приводить к попаданию антител в кровоток плода, атаке ими тканей плода и, как следствие, к прерыванию беременности и рождению ребенка с пороками развития. Для выявления в сыворотке крови беременных анти-HLA- цитотоксических антител обычно используется компле- мент-зависимый микролимфоцитотоксический тест.
– 39 –