Immunologicheskie_aspekty_reprodukcii_ Belan_E_B2021

факторы, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты.

На процессы оплодотворения и имплантацию зародыша влияет ряд цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-γ и т.д.

ФАТ (фактор активации тромбоцитов) играет важную роль в репродукции млекопитающих, оказывая влияние практически на все стадии репродуктивного процесса – от процессов функционального созревания гамет, оплодотворения, имплантации эмбриона до рождения ребенка. ФАТ выявляется в преимплантационном периоде, стимулирует подвижность сперматозоидов, акросонную реакцию, процесс оплодотворения и имплантацию эмбриона. ФАТ начинает синтезироваться после первого деления самой оплодотворенной яйцеклеткой.

Образование иммунных комплексов ФАТ и антифосфатидилхолиновых антител может нарушать процесс оплодотворения ооцитов сперматозоидами.

ФНО-α (фактор некроза опухоли-α). В небеременной матке низкие концентрации эстрогена стимулируют экспрессию ФНО-α (фаза пролиферации). ФНО-α, выделяемый из эндометрия, в ответ на действие эстрогена и прогестерона в высокой концентрации, может вызывать цитолиз и менструацию. ФНО-α не обнаружен в эмбрионах перед имплантацией, однако ФНО-α, выделяемый из овоцитов, может быть важен в начальных стадиях роста эмбриона, его выживании и образовании лимфоидных органов.

На некоторых клетках яичников были обнаружены рецепторы ФНО-α. ФНО-α у овоцитов модулирует развитие

– 20 –

фолликулов, но ингибирует образование стероидных гормонов в гранулезе и клетках теки. Клетки, наиболее близко лежащие к овоцитам, имеют низкую активность по сравнению с гранулезой и клетками теки.

ФНО-α, выделяемый из различных источников в яичнике, может стимулировать развитие желтого тела, однако в комбинации с ИФН-γ он токсичен для клеток желтого тела. ФНО-α, синтезированный в инфильтрированных макрофагах, стимулирует местное высвобождение простагландина (Рg) F2-α, что приводит к регрессии желтого тела.

Система ИЛ-1 (ИЛ-1-α, ИЛ-1-β, ИЛ-IR, ИЛ-1rа). ИЛ-1 синтезируется в яичниках (особенно после овуляции), эндометрии и в эмбрионе человека. ИЛ-1-β в больших количествах экспрессируется не только в эндометрии, но и у фетоматеринской границы. ИЛ-1rа (рецепторный антагонист ИЛ-1: ИЛ-lRa) присутствует на протяжении всего менструального цикла со значительно более высоким уровнем во время фолликулярной фазы. ИЛ-1 модулирует функцию яичников через аутокринные или паракринные пути совместно со стероидными гормонами яичников.

ИЛ-1 может выступать в роли ингибитора синтеза гона- дотропин-рилизинг фактора и секреции лютеинизирующего гормона, но не фолликулостимулирующего гормона.

Местно ИЛ-1 стимулирует пролиферацию клеток гранулезы, но блокирует их дифференцировку и секрецию прогестерона (Р4). В яичниках ИЛ-1 и ФНО-α ингибируют гонадо- тропин-стимулированный стероидогенез недифференцированных овариальных клеток.

– 21 –

ИЛ-1-β в сочетании с гонадотропином стимулируют овуляцию. ИЛ-1-β является основным индуктором экспрессии мРНК Г-КСФ и его рецептора на протяжении всего менструального цикла эндометрием человека. ИЛ-1 является, по-видимому, локальным регулятором имплантации бластоцисты. Экзогенный человеческий ИЛ-1-rа блокирует адгезию и имплантацию эмбриона путем связывания с рецепторами для ИЛ-1 (ИЛ-IRI), экспрессируемыми на эндометриальном эпителии.

ИЛ-10 является одним из главных цитокинов, ответственных за индукцию иммунной толерантности, и, предположительно, необходим для успешного фолликулогенеза. Уровень ИЛ-10 в фолликулярной жидкости имеет отрицательную корреляцию с концентрацией пролактина. Высокий уровень ИЛ-10 в секретах фаллопиевых труб играет роль иммуносупрессора, регулируя иммунный ответ матери на оплодотворенную яйцеклетку.

ИЛ-11 присутствует в отделяемом гранулезных клеток и человеческой фолликулярной жидкости, но его количество не коррелирует ни с концентрацией стероидных гормонов яичника, ни с созреванием фолликулов. Генетически обусловленное отсутствие рецепторов для ИЛ-11 ведет к неспособности стромы матки формировать децидуальную оболочку.

ИФН-γ. Все эмбрионы продуцируют ИФН-γ, начиная с первого дня беременности. Однако пик приходится на период между 3-м и 4-м днями – перед имплантацией. Избыток продукции данного цитокина стимулирует цитотоксичность,

– 22 –

поэтому у плода иммунный ответ смещается в сторону Th1 пути.

Интегрины. Адгезия эмбриона к эндометрию наиболее часто происходит в верхней области матки. При этом процессе появляются такие маркеры, как LIF (лейкемия ингибирующий фактор), интегрины и ядерные факторы транскрипции (НОХА10, НОХА11). Предположительно, LIF участвует в дифференцировке трофобласта и регулирует активность генов эмбриона. Интегрины – это адгезионные молекулы, которые присутствуют на всех клетках. Во время имплантации трофобласты и эпителиальные клетки эндометрия экспрессируют интегрины α, β, способствующие соединению бластоцисты с эндометрием.

После того как бластоцист прикрепится к поверхности эндометрия, трофобласты дифференцируются на внутренний слой цитотрофобластов и наружный слой синцитиотрофобластов; синцитиотрофобласты ответственны за секрецию хорионического гонадотропина и находятся в контакте с эндометрием и кровеносными сосудами.

Антитела к сперматозоидам. Считается, что в организ-

ме женщин присутствует низкий фоновый титр антител к сперматозоидам. После полового акта большое количество сперматозоидов, оставаясь в половом тракте, фагоцитируется макрофагами, которые презентируют спермальные антигены лимфоцитам и индуцируют иммунный ответ. В норме «отсутствие» антител против сперматозоидов у мужчин и женщин обусловлено активными механизмами подавления иммунного ответа. Появление антител в церви-

– 23 –

кальной слизи отражает активацию системного иммунного ответа на разные антигены спермы, при этом происходит синтез и выход антител (в основном IgG) in situ.

Рестимуляция шейки с повторной презентацией антигена дает более выраженный локальный и системный ответ, при этом иммунологическая память на системном уровне значительно выше.

Стимуляция клеток шейки матки антигенами приводит к развитию локального секреторного IgА ответа, зачастую без одновременного системного ответа, поэтому титр антител в слизистой шейки матки выше, чем в крови. Заболевания половой сферы (стимуляция иммунных факторов) способствуют выработке антиспермальных антител.

Антитела к сперматозоидам могут блокировать подвижность частиц мембраны; способствуют элиминации ослабленных мужских половых клеток, снижая возможность их участия в оплодотворении; способны нарушать процессы прилипания и слияния с яйцеклеткой.

Причины неотторжения сперматозоидов

Сперматозоид – аллогенная для организма женщины клетка, поэтому миллионы поступающих во влагалище сперматозоидов могли бы сразу же «иммунизировать» женщину с развитием как гуморальных реакций (продукция антиспермальных антител), так и клеточных (накопление клона специфических Т-киллеров). Кроме того, сперматозоид мог бы быть распознан как чужеродный антигенный материал и в организме мужчины, так как к нему

– 24 –

не сформировалась толерантность в связи с созреванием

вяичках, огражденных от иммунной системы гематотестикулярным барьером. В норме эти явления не развиваются из-за выраженного иммуносупрессивного свойства семенной плазмы, которым она обладает благодаря присутствию

вней в высокой концентрации простагландинов (PgЕ2), полиаминов (спермин и спермидин), ингибитора пролиферации лимфоцитов и т.д. Важно, что иммуносупрессирующим эффектом обладают сами эякулированные сперматозоиды, сорбирующие на себя ингибитор пролиферации лимфоцитов, а, возможно, и другие ингибиторы из семенной плазмы.

Имеет значение наличие на поверхности сперматозоида SCA-антигена (скафферина), который его покрывает и по структуре подобен антигену вагинальной и цервикальной слизи женщины. SCA сорбируется сперматозоидами из семенных пузырьков, обволакивает и защищает их от факторов местного иммунитета в женских половых путях, что обеспечивает беспрепятственную миграцию сперматозоидов в них и оплодотворение яйцеклетки.

Индуцировать антиспермальный аутоиммунитет и, в результате, бесплодие могут антигены сперматозоидов и семенной плазмы. Их обнаружено более 30 (только семенной плазме присущи 10), они изменяются под влиянием микробных антигенов при воспалительных заболеваниях органов репродукции мужчины.

Специфическими для сперматозоида являются антигены акросомы – акрозин и антигены шейки – гликопротеины и цитохромы. Эти антигены могут «запускать» местный

– 25 –

ТФР-β (трансформирующий фактор роста-β). Семенная плазма содержит большое количество свободного ТФР-β. Установлено, что ТФР-β-1 семенной плазмы инициирует эндометриальную инфильтрацию лейкоцитами, активируя процессы экспрессии эпителием матки ГМ-КСФ.

ИЛ-1-α продуцируется семенниками и активированными клетками Сертоли. Стимулирует пролиферацию клеток, синтез ДНК в сперматоцитах. Предполагается, что ИЛ-1 может играть важную роль в регуляции сперматогенеза.

Уровень ИЛ-2, являющегося универсальным стимулятором иммунитета, в сперме снижен.

ИЛ-6 присутствует в семенниках. Продукция ИЛ-6 может регулироваться тестикулярным ИЛ-1. Является ингибитором роста герминативных клеток и дифференцировки на специфических стадиях цикла сперматогенеза. Увеличивает общий уровень трансферрина, индуцированного фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Медиатор клеток Сертоли и Лейдига.

РgЕ2 присутствует в большом количестве в секретах мужских половых путей. РgЕ2 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитов.

Протектин. Образование протектина находится под контролем гипофиза. Сперматозоиды способны стимулировать супрессорную активность клеток, подавлять продукцию антител плазматическими клетками.

Ингибиторы системы комплемента и комплементиндуцированной цитотоксичности. В экстракте спермы об-

наружены комплемент-регулирующие белки типа С1-In

– 27 –

снижение митогенной активности В-лимфоцитов, угнетение первичного и вторичного гуморального иммунного ответа;

стимуляция выработки ИЛ-10 лимфоцитами периферической крови, что вызывает заметное увеличение соотношения ИЛ-10/ИЛ-12 in vitro и повышение активности

Treg in vivo.

Таким образом, семенная плазма является сложной многокомпонентной биологической жидкостью, содержащей ферменты, углеводы, Zn-содержащие вещества, иммунодепрессивные факторы, которые предотвращают отторжение сперматозоидов в женских половых путях.

СИСТЕМА «МАТЬ – ПЛОД»

Развитие аллогенного плода в утробе матери обеспечивается слаженной деятельностью гормонов репродуктивного назначения и одновременно иммуномодулирующего действия, а также супрессивных факторов, обеспечивающих сугубо локальный иммунологический комфорт плоду.

Наряду с этим эмбрион воздвигает вокруг себя иммунофильтрационные и детоксикационные приспособления, которые не имеют искусственных аналогов. Транспорт зиготы в матке происходит в иммуносупрессивной среде, вклад в которую вносят сперматозоиды, бластоцистная жидкость, фактор ранней беременности.

– 29 –