Сахарный диабет Лекция ДО

8. Патологический аспект:

Гипофункция описана в 1954 году и связана с врожденным отсутствием α- клеток поджелудочной железы. При отсутствии синтеза и секреции глюкагона в крови отмечается-гипогликемия.

Гиперсекреция глюкагона, клетками поджелудочной железы, происходит при отсутствии контр - гормона инсулина, вследствие поражения β-клеток поджелудочной железы.

Пути метаболизма глюкозы при сахарном диабете

1.Гликолиз

2.Полиольный путь окисления глюкозы

3.Гексозаминовый путь окисления глюкозы

4.Неферментативный путь окисления глюкозы

Гликолиз-окисление 1 молекулы глюкозы в ходе 10 реакций в 2 молекулы ПВК.

Полиольный путь-это путь превращения глюкозы в сорбитол, с последующим образованием фруктозы. Образовавшаяся фруктоза превращается в фр-1-фосфат, который образует ПВК, либо фруктоза образует

фр-6-фосфат, судьба которого двояка. Фруктоза-6-фосфат

Гексозаминовый путь - генерирует уридин-дифсофат-N-ацетилглюкозамин (УДФ-N-ацетилглюкозамин). Этот субстрат используется на синтез гликозаминогликанов и протеогликанов, т.е. элементов соединительной ткани и гликолипидов. В норме гексозаминовый путь окисления глюкозы малоактивен. Однако, при сахарном диабете, этот метаболический путь значительно активен. В результате, образуется значительное количество УДФ-N-ацетилглюкозамина. Он принимает участие в окислительном гликозилировании белков по остаткам аминокислот серина и треонина. При этом белки не изменяют свою конформацию и утрачивают свою функцию.

Неферментативный путь (AGE-путь) – это путь гликозилирования белков, пептидов и -NH2 содержащих соединений без участия ферментов. Это приводит к нарушению функции белков, ферментов, снижению активности NO○-синтазы, и уменьшению генерации NO○-радикалов. Уменьшение концентрации NO○–радикалов приводит к нарушению процесса вазодилатации и, в результате, к нарушению микроциркуляции. При неферментативном взаимодействии глюкозы с NH2-соединениями белков, липидов, аминов образуется продукт Амадори в реакции Майяра.

Схема: «Неферментативное гликозилирование белка-образование продукта Амадори в реакции Майяра».

Реакция взаимодействия углеводов с NH2 –группами органических соединений называется реакцией Майяра. Реакция образования альдозы (глюкозы) в составе белка-обратимая, но после превращения альдозы в кетозу (фруктозу) в составе белка-практически необратимая. Это соединение кетоза-белок очень устойчиво и появление кетозы в составе белковых, липидных и других молекул резко изменяет их функции и способствует формированию патологического процесса.

Сахарный диабет

Сахарный диабет – заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина.

Различают две основные формы сахарного диабета:

1)диабет I типа – инсулинзависимый (ИЗ СД)

2)диабет II типа – инсулиннезависимый (ИН СД).

I. Инсулинзависимый сахарный диабет – заболевание, вызванное разрушением β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

Деструкция β-клеток:

-результат аутоиммунных реакций. В аутоиммунной реакции принимают участие лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки продуцируют цитокины (сигнальные молекулы), которые либо непосредственно повреждают β-клеток, либо опосредуют клеточные реакции против β-клеток.

-результат перенесенной вирусной инфекции, вызывающей деструкцию β- клеток. К β-цитотропным вирусам относят вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, аденовирус, вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки. Некоторые β-цитотропные вирусы вызывают лизис β-клеток.

-результат поражения β-клеток некоторыми токсическими веществами, к которым относят нитро и аминосоединения.

-результат генетического дефекта связанного с нарушением синтеза препроинсулина. Например, в участках связывания инсулина с рецептором изменена последовательность аминокислот.

II. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) – общее название нескольких заболеваний, развивающихся в результате относительного дефицита инсулина.

Причины возникновения ИНСД:

-нарушение секреции инсулина;

-нарушение превращения проинсулина в инсулин;

-повышение скорости катаболизма инсулина;

-повреждение механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки мишени (например, дефект рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала);

-образование антител к рецепторам инсулина;

- нарушения регуляции секреции инсулина, связанные с мутацией генов, контролирующих секрецию инсулина, нарушение энергетического обмена β- клеток, и обмена глюкозы в клетках мишенях инсулина.

Скрытая (латентная) форма С.Д.

При этой форме С.Д. отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для С.Д., а концентрация глюкозы натощак соответствует норме. Однако, при употреблении пищи, или использовании метода сахарной нагрузки уровень глюкозы в крови поднимается выше верхней границы нормы, и может сохраниться на высоком уровне в течении нескольких часов (2-3 часа).

Изменение метаболизма при СД.

При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин/глюкагон снижено. Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови – гипергликемия. Повышение концентрации глюкозы в плазме обусловлено снижением скорости использования глюкозы тканями вследствие недостатка инсулина или снижения действия инсулина на тканимишени.

При дефиците инсулина уменьшается количество белков-переносчиков глюкозы (GLUT-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировая ткань, мышцы).

Врезультате клетки не получают достаточного количества глюкозы и испытывают колоссальный энергетический голод. Информация о недостатке глюкозы поступает в ЦНС.

Вответ стимулируется выброс гормонов, повышающих концентрацию глюкозы в крови. Это гормоны глюкагон и кортизол.

Глюкокортикоиды (кортизол) останавливает биосинтез белков и активирует глюконеогенез, в результате увеличивается концентрация глюкозы в крови.

Глюкагон действует на печень и адипоциты. В печени он усиливает липолиз. В кровь поступает повышенное количество ВЖК и глицерина.

Т.о. в крови увеличивается концентрация глюкозы, но клетки не способны её использовать.

И тогда её концентрация может достигать критических значений, при которых почки начинают выводить из организма остаток глюкозы.

Появление глюкозы в моче называется глюкозурией.

Наличие высокой концентрации глюкозы в почечных канальцах, приводит к тому, что она полностью не реабсорбируется. Поскольку глюкоза очень

хорошо связывает воду, то вместе с ней выводится большое количество воды. Но, с потерей воды теряются и соли, особенно K+. Так как идет большая потеря воды с мочой, то появляется жажда.

За счет активации липолиза в кровь поступает большое количество жирных кислот и глицерина, которые используются И-зависимыми клетками для компенсации энергозатрат и в этих клетках идет мощный процесс β- окисления. В результате в клетках образуется значительное количество Ацетил-SKoA.

В условиях внутриклеточного дефицита глюкозы, ЦТК работает плохо, т.к. мало ОАА (образуется из глюкозы). Следовательно, в клетках начинает накапливаться Ацетил-SKoA, который в больших количествах токсичен для клетки.

И клетка избавляется от него только путем биосинтеза. В условиях дефицита энергии клетка выбирает путь, при котором тратиться минимальное количество энергии и максимальное количество Ацетил-SKoA. Это путь синтеза холестерина. В результате в клетке накапливается избыток ХС.

В итоге при С.Д. увеличивается количество ХС, т.к.:

1. Нарушается биосинтез белков, для ЛПВП, следовательно уменьшается концентрация ЛПВП.

2. При гипергликемии идет процесс модификации ЛПНП, т.е. гликозилирование ЛПНП, а они в итоге оказываются в сосудах. Идет развитие атеросклероза.

В условиях высокой концентрации Ацетил-SKoA в гепатоцитах, он начинает использоваться на синтез кетоновых тел в печени. В крови увеличивается концентрация кетоновых тел, идет сдвиг pH и появляется ацидоз.

Развитию ацидоза также способствует высокая концентрация жирных кислот в крови.

В результате ацидоза нарущается деятельность ферментных систем организма.

Гликозилирование белков приводит к плохому заживлению ран и длительно протекающему инфекционному процессу, а увеличение глюкокортикоидов и снижение инсулина приводит к подавлению синтеза белка и усилению его распада для АК. Это повышает концентрацию аминокислот в крови.

Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотные остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что еще больше усиливает гипергликемию.

Образовавшийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови, и соответственно – в моче.

Схема: Особенность обмена Б.Ж.У. при СД.

[глюкоза]

глюкоза кет. тела

ацетилSKoA

ОАА ЦТК

ВЖК + глицерин

АК

АК

АК

распад

ВЖК + глицерин

белки

липолиз

ТАГ

мышца

жировая ткань

Диагностика сахарного диабета (СД)

Биохимические признаки сахарного диабета выявляются на основе:

1.Определения уровня глюкозы в плазме крови натощак и в моче.

Норма концентрации глюкозы = 3,5-6,0 г/л. Если уровень глюкозы выше верхней границы нормы - диагностируют СД. В моче в норме глюкозы нет, она появляется при СД.

2.Тест толерантности к глюкозе (метод сахарной нагрузки).

Определяют концентрацию глюкозы в крови натощак. Затем принимают раствор глюкозы (75 гр глюкозы на 1 стакан воды) и каждый час в течение 3-х часов.

Повышение уровня глюкозы выше верхней границы нормы (выше 10ммоль/л) через 2 часа после сахарной нагрузки свидетельствует о сахарном диабете.

Схема: графическое изображение изменения концентрации к глюкозе при методе сахарной нагрузки в норме и патологии.

1-я кривая сахарной нагрузки – норма

2-я кривая сахарной нагрузки – патология