Сахарный диабет Лекция ДО

Инсулин

1.Природа гормона: белково-пептидная.

2.Место синтеза: β -клетки поджелудочной железы.

Инсулин состоит из 2-х полипептидных цепей (α-цепь состоит из 21 а.к. и β - цепь содержит 30 а.к.). Обе цепи связаны друг с другом дисульфидными мостиками.

α-цепь

S S

β -цепь

S S

S

S

Синтез: инсулин образуется из предшественника проинсулина, который не обладает гормональной активностью. Предшественником проинсулина является препроинсулин.

Процесс синтеза:

1)На рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР) синтезируется препроинсулин. Префрагмент направляет молекулу препроинсулина в цистерны ШЭР и там осуществляется частичный протеолиз с образованием проинсулина: β-цепь-С пептид-α-цепь.

МРНК

Пре-фрагмент

2)Между α и β цепями образуются дисульфидные связи. Молекула проинсулина транспортируется в аппарат Гольджи, где начинается протеолиз проинсулина: отщепляется С-пептид и образуется инсулин.

Префрагмент

S S

Профрагмент (С-пептид)

S S

S S

С-пептид

3)Затем, двухцепочечный инсулин соединяется с Zn2+ и накапливается в секреторных гранулах вместе с амилином и С-пептидом.

Амилин-это пептид, состоящий из 37 а.к. Он вырабатывается β -клетками поджелудочной железы, упаковывается и секретируется в небольшом количестве в кровь, вместе с инсулином и С-пептидом.

!Содержание инсулина и С-пептида в секреторных гранулах эквимолярно (т.е. в равном количестве)

Значение амилина: является фактором, при помощи которого осуществляется понижение чувствительности В-клеток к глюкозе.

4.Механизм действия

Инсулин действует на клетку по всем 3-м механизмам:

Мембранный механизм

Мембранно-внутриклеточный механизм

Внутриклеточный механизм

Субстратами инсулинового рецептора являются различные внутриклеточные белки к числу которых относится IRS-1, RAS-белок, белок-Shс и другие, а также фермент фосфолипаза-С, которая активируется при связывании с инсулиновыми рецепторами. Это является одной из причин повышения внутриклеточного уровня кальция под влиянием инсулина. В зависимости от белка, который подвергается фосфорилированию инсулиновым рецептором, формируются два различных сигнальных пути.

1путь. Связан с активацией белка-RAS, который сопряжен с регуляцией экспрессии генов и, как следствие, с контролем роста и пролиферации клеток. RAS-белок связан с ГДФ. В результате фосфорилирования, в RAS-белке ГДФ переходит в ГТФ и RAS-белок становится активным. Активный RAS-белок активирует протеинкиназу, которая фосфорилирует митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). В результате, активируются факторы транскрипции и происходит синтез т-РНК, затем усиливается трансляция и происходит синтез внутриклеточных белков. !С этим

связанно появление медленных и очень медленных эффектов инсулина!

2путь. Связан с активацией фермента фосфоинозитол-3-киназы, сопряженной с проницаемостью клеточных мембран для глюкозы и активацией процесса поступления глюкозы в клетку и ее катаболизм.

Этот путь обеспечивает быстрые и очень быстрые эффекты инсулина. Этот сигнальный путь начинается с фосфорилирования белка IRS-1 инсулиновым рецептором. Фосфорилированный IRS-1 активирует фермент фосфоинозитол-3-киназу, путем присоединения к ней. Активированный фермент катализирует реакцию синтеза фосфоинозитол-три-фосфата из мембранного фосфолипида фосфоинозитол-4,5-бифосфата.

Фосфоинозитол-4,5-бифосфат Фосфоинозитол-3-киназа Фосфоинозитол-3,4,5-трифосфат

АТФ АДФ

Фосфоинозитол-три-фосфат присоединяется к мембранно-связанной протеинкиназе, делая ее активной и та, фосфорилирует внутриклеточные белки, которые находятся в цитоплазме, переводя их в активную форму: GluT-4-переносчик глюкозы, фосфодиэстераза, протеинфосфотазу. В инсулинзависимых тканях фосфорилированные GluT-4 встраиваются в клеточную мембрану и ускоряют поступление

глюкозы в клетку, обуславливая очень быстрый эффект инсулина. Активная фосфодиэстераза разрушает ц АМФ, препятствуя фосфорилированию белков и ферментов. Активная протеинфосфатаза дефосфорилирует белки, т.е. активирует ключевые ферменты синтеза гликогена и гликолиза, обуславливая быстрые эффекты инсулина.

транскрипции

Трансляция

Быстрые эффекты инсулина

Синтез белков

Медленные эффекты инсулина

Инсулин активирует Na+/K+-АТФазу и ингибирует Ca2+ - АТФазу. Это способствует характерному изменению уровня электролитов в организме.

Рецептор инсулина выполняет три основные функции:

1) Распознает инсулин и связывается с ним.

2) Осуществляет передачу гормонального сигнала, направленного на активацию внутриклеточных обменных процессов.

3) Г-рецепторный комплекс погружается внутрь клетки и подвергается лизосомальному протеолизу инсулина, а освободившийся рецептор, вновь возвращается в плазматическую мембрану.

4. Регуляция секреции.

а) Метаболическая регуляция

Повышение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Секреция инсулина происходит в 2 фазы.

В первую фазу (I) секретируется ранее синтезированный инсулин. Во вторую фазу (II) секретируется инсулин, который синтезировался в ответ на стимул.

I фаза

II фаза

время

Поэтому в клинической практике используются препараты «короткого» инсулина и «пролонгированного» инсулина.

б) Гормональная регуляция

Синтез инсулина стимулирует: соматотропин, гормоны ЖКТ, эстрогены. Синтез инсулина ингибируют: адреналин и соматостатин.

!Адреналин, как контр - гормон инсулина, запускает механизм фосфорилирования β-субъединицы рецептора к инсулину по аминокислотам серину и треонину. Это приводит к изменению конформации β-субъединицы и, рецептор переходит в неактивную форму.

Адреналин Соматотропин Соматостатин

Гормоны ЖКТ эстрогены

Синтез и секреция инсулина

5. Ткани мишени

Все ткани организма, за исключением нервной, имеют рецепторы к инсулину, однако большинство рецепторов находятся на мышечной и соединительной ткани (особенно много на жировой ткани).

6. Физиологический ответ

Инсулин – единственный гормон, снижающий уровень глюкозы крови.

Известно несколько транспортеров глюкозы в клетку: Na+ - глюкозный транспортер и шесть изоформ собственных транспортеров глюкозы (ГЛЮТ).

Глю Т-1 располагается на эндотелиальнных клетках, клетках ГЭБ, адипоцитах, клетках кровоток-ретинального барьера.

Глю Т-2 синтезируется только в печени, тонкой кишке и β-клетках поджелудочной железы. В печени глю Т-2 функционирует вместе с ферментом глюкокиназой.

Глю Т-3 синтезируется в нейронах, клетках плаценты, сердца, в мышцах плода и тонком кишечнике.

Глю Т-4 характерен для тканей, где транспорт глюкозы быстро и значительно увеличивается после воздействия инсулина. Это скелетные белые и красные мышцы, мышцы сердца, белая и бурая жировая ткань.

Глю Т-5 находится в тонкой кишке, скелетных мышцах, сердце и жировой ткани. Они имеют низкую эффективность к глюкозе и, в основном, являются транспортером фруктозы.

Глю Т-6 это псевдоген Глю-Т3-РНК.

Глю Т-7 локализуется в гепатоцитах.

Na+-глюкозный транспортер, как симпортер находится на клетках тонкой кишки и проксимального отдела нефрона. Этот белок осуществляет транспорт глюкозы из просвета кишки или нефрона против градиента ее концентрации, предварительно связавшись с ионами Na+.

7. Влияние на обмен веществ (белков, жиров и углеводов)

Все биологические эффекты инсулина можно разделить на 2 группы:

1-Быстрые эффекты-проявляются сразу после взаимодействия инсулина с рецептором.

2-Медленные эффекты-проявляются после погружения внутрь клетки гормон-рецепторного комплекса.

Биологические эффекты:

Очень быстрые-реализуются сразу после нескольких секунд, после действия инсулина на клетку. Они связаны с изменением мембранного транспорта глюкозы и аминокислот.

Быстрые-осуществляются через несколько минут. Они связаны с изменением активности фермента, путем дефосфорилирования. Усиливается биосинтез гликогена, ВЖК, ТАГ, гликолиз(особенно в жировой ткани), ПФ-путь, но ингибируется липолиз в жировой ткани, тормозится глюконеогенез и распад гликогена.

Медленные -реализуются в течение нескольких часов. Происходит изменение синтеза белка в сторону активации. Идет синтез белков и ферментов, ответственных за процессы анаболизма.

Очень медленные-идут несколько суток (мышцы, соединительная ткань, жировая ткань). Они сопровождаются синтезом нуклеиновых кислот, ростом и пролиферацией клеток.

Инсулин стимулирует транспорт глюкозы и аминокислот в клетку. В результате, индуцируется гликолиз(особенно в жировой ткани), ПФ-путь, синтез гликогена и тормозится распад гликогена и процесс глюконеогенеза. Поступившая в клетку глюкоза используется на синтез Ацетил-SKoA из которого образуются ВЖК, ТАГ, ХС. При этом, тормозится липолиз ТАГ, β- окисление. Аминокислоты активно используются на синтез белка.

Схема: «Влияние инсулина на обмен белков, углеводов, жиров в различных тканях».

Жировая ткань

Синтез ХС